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Desarrollo galnico de nuevos medicamentos

Mara Teresa Martnez Guzmn y Alejandro Hernndez Aguayo
Estudiantes de la Licenciatura Ciencias Farmacuticas de la Universidad de las Amricas Puebla. Mxico. E-mail: maria.martinezgn@udlap.mx y hguayo69@hotmail.com

La globalizacin ha hecho que la competencia en la industria farmacutica sea cada vez ms fuerte, es por eso que se invierte demasiado para encontrar nuevas formulaciones de frmacos. Las ganancias significativas de mercado se pueden obtener por desarrollo de nuevos frmacos o reformulacin de aquellos ya existentes lo cual se puede realizar de la siguiente manera: [1] Perfiles teraputicos o de seguridad. Perfiles farmacocinticos. Combinacin de productos ya sea innovando formulaciones o creando nuevas formulaciones para proteger el mercado. a) Nuevas formulaciones para nuevos principios activos Un principio activo o frmaco puede ser definido como la sustancia responsable de la aparicin de un efecto farmacolgico que permite cumplir, despus de administrar un medicamento en una situacin patolgica, con la finalidad deseada. Los excipientes son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. En algunos casos el excipiente tiene que ver ms con el mantenimiento de la integridad del principio activo, no slo durante las operaciones de obtencin de una forma de dosificacin, sino tambin durante el periodo de almacenamiento de medicamento hasta su administracin a un organismo. Una formulacin puede definirse como la descripcin cualitativa y cuantitativa de todos los componentes de una forma farmacutica. Todos los principios activos tienen propiedades fisicoqumicas y biolgicas que pueden afectar la ejecucin, proceso de manufactura, es por eso que antes deben de identificarse y discutirse para que los datos que se obtengan posteriormente como solubilidad, contenido de agua, tamao de partcula, permeabilidad, actividad biolgica, propiedades organolpticas, estructura qumica, pureza, higroscopicidad, entre otras, sean compatibles con los excipientes elegidos no influyan en el desempeo del producto farmacutico. Los productos farmacuticos que contienen principios nuevos, adems de cuantificar la biodisponibilidad de la formulacin propuesta para poder ser comercializada, es necesario realizar un estudio farmacocintico para establecer la proporcionalidad de las dosis del principio activo despus de la administracin en dosis nica o mltiple. Un principio activo que despus de su administracin oral sea absorbido de manera pobre se tendr que reformular para que pueda ser administrado en solucin por va intravenosa. [2]

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 Un ejemplo es el imatinib el cual funciona con un principio activo nuevo con actividad antineoplsica, el cual se utiliza para tratar la leucemia mieloide crnica (LMC), y tumores del estroma gastrointestinal maligno.[3] Otro ejemplo es el de nuevos sistemas de administracin de frmacos por va tpica ocular el cual es la forma ms novedosa de administrar los frmacos en la cual el frmaco se deposita o introduce sobre la superficie de la crnea; una vez administrado el frmaco debe atravesar el epitelio, estroma y endotelio para llegar a humor acuoso para que a partir de ese punto se distribuya hacia distintas zonas. Se estima que menos de un 5% de la dosis de frmaco es capaz de atravesar la crnea. La va tpica puede englobar cuatro categoras: [4] Sistemas bioadhesivos: son formulaciones que contienen polmeros que gozan de unas propiedades determinadas que les permiten interaccionar con los restos silicos de la mucina de la pelcula precorneal y por tanto aumentar el tiempo de contacto de la formulacin con la superficie de la crnea. Sistemas de gelificacin in situ: son soluciones acuosas de polmeros que se administran en forma de gota y gelifican bien mediante un aumento del pH o de la temperatura en el momento de la instilacin. Por ejemplo el acetoftalato de celulosa. Los insertos, los cuales pueden ser no biodegradables y biodegradables. Dependiendo de esta caracterstica el sistema deber ser retirado tiempo despus o si va a desaparecer una vez que haya ejercido el efecto. Sin embargo, a pesar de sus ventajas, tuvo que ser retirado del mercado como consecuencia de los problemas generados para su retirada de la superficie ocular. Tambin las lentes blandas de contacto, que pueden impregnarse de soluciones oftlmicas, ya que estn formadas por polmeros capaces de retener una cierta cantidad de agua o bien se puede instilar la formulacin sobre la lente de contacto que ya est puesta. Aunque se aprecia un aumento de la biodisponibilidad, este sistema slo resulta til para molculas pequeas y adems presenta el inconveniente de dar lugar a efectos secundarios como consecuencia de los conservantes contenidos en las formulaciones. La iontoforesis: tcnica que permite un aumento de la penetracin de principios activos a travs de la crnea mediante la aplicacin de una corriente elctrica. Actualmente se encuentra en investigacin.

b) Reformulaciones de principios activos ya probados Actualmente, muchas formulaciones que se encuentran en el mercado nacional e internacional no son de principios activos nuevos, ya que muchas veces stas tienen que ser reformuladas. [5] Algunos motivos por los cuales es necesaria una reformulacin son los siguientes: Econmicos. Esto se realiza con el fin de disminuir el costo de produccin para poder tener una reduccin en el precio del medicamento. Para disminuir tiempos de produccin

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 Calidad del producto. Se busca mejorar su calidad debido al descubrimiento de nuevos excipientes y materiales que pueden ser utilizados durante el proceso de la formulacin. Por la tecnologa empleada en la fabricacin. El producto llega a presentar problemas de inestabilidad debido a los componentes de la forma farmacutica. Para llevar a cabo la reformulacin es necesario llevar a cabo una serie de etapas que se basan en corregir los errores que llega a presentar la formulacin que est en el mercado, como el diseo de una frmula estable, redisear el proceso de fabricacin, e inclusive presentar un nuevo mtodo analtico, es decir, que este no se encuentre establecido en la farmacopea; tambin se debe de tomar en cuenta los procesos de validacin del principio activo. PRINCIPIO ACTIVO Es necesario llevar a cabo un nuevo anlisis del principio activo, es decir, estudiar sus propiedades farmacolgicas as como sus caractersticas fsicas y qumicas para determinar si es el principio activo el que presenta problemas y replantear una nueva frmula de ste. REDISEO DE UN PROCESO DE FABRICACIN Como se sabe, un proceso de fabricacin tiene que ser preciso y exacto, adems de cumplir otros parmetros para poder ser utilizado en la elaboracin de una forma farmacutica. Para llevar a cabo este rediseo es indispensable la valoracin de cada punto del proceso, incluyendo a los operadores que realicen este proceso, as como los materiales y dispositivos utilizados en este caso. DISEO Y VALIDACIN DE LOS MTODOS ANALTICOS El propsito de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) es contribuir a mejorar la salud pblica precisando las especificaciones, tolerancias y procedimientos que aseguren la calidad de los medicamentos utilizados en Mxico (Secretara de Salud, 2007) [6] La farmacopea establece una serie de normas reconocidas que pueden ser utilizadas en diversos lugares y para diversos procedimientos, como es el caso del estudio de las propiedades fisicoqumicas de un principio activo, as como tambin cuenta con los mtodos analticos permitidos en el estudio de una molcula. Estos mtodos deben de ser validados, es decir, demostrar que este mtodo cumple con las caractersticas necesarias para poder ser aplicado y as lograr cumplir su propsito. En otras palabras, la farmacopea presenta los ensayos de identidad que se deben realizar al frmaco antes de poder ser producido en una forma farmacutica. Es de suma importancia conocer el mtodo analtico en la reformulacin, ya que se pueden corregir errores que se tuvieron en la primera formulacin y as mejorar la calidad del producto obtenido. Con el descubrimiento de nuevos mtodos y tcnicas para la produccin de formas farmacuticas da con da las reformulaciones se van haciendo ms comunes, un ejemplo claro de esto de acuerdo a un estudio realizado en los Estados Unidos son la creacin de nuevas vacunas, dentro de las cuales se incluyen vacunas contra

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 enfermedades para las cuales previamente no se dispona de unas nuevas formulaciones para vacunas ya existentes. [7] c) Desarrollo del producto, desarrollo de mtodos analticos, validacin de mtodos, pruebas de estabilidad. VALIDACION [5] La validacin a lo largo del tiempo ha sido un concepto amplio y comnmente definido, el cual se sobreentiende cuando se est desarrollando cualquier procedimiento farmacutico sin importar si es de anlisis o de produccin. Nash planteaba como parmetros bsicos a asegurar la calibracin de los equipos y el mantenimiento del proceso y de los equipos, la cualificacin de equipos y productos as como tambin una atencin especial a que los cambios debern ser auditados y monitorizados los pasos claves en el proceso. El concepto de validacin, en concordancia con la fabricacin de medicamentos, surgi hace 20 aos. Fue cuando la FDA (Food and Drug Administration) revis las normas relativas al control de la fabricacin de los productos farmacuticos. Estas normas son conocidas como las GMP2 (Good Manufacturing Practices) o cGMP3 (current Good Manufacturing Practices). Tiempo despus Loftus, como inspector de la FDA, destac tres aspectos principales: Necesidad de documentar el proceso de validacin, es decir disponer de todo por escrito. Necesidad de que provea un alto grado de seguridad de proceso, es decir la certeza de que el sistema trabajar correctamente. Necesidad de que el proceso producir repetidamente productos aptos, es decir que cumplan las especificaciones. DESARROLLO DEL PRODUCTO [6] La inspeccin completa de la produccin es indispensable para garantizar la calidad de los medicamentos. El proceso de fabricacin comienza con el recuento microbiano y los resultados se comparan con las normas establecidas y se anotaran en forma debida. Los locales destinados a la fabricacin estarn diseados de forma que quede excluida toda posibilidad de mezcla o de confusin entre los productos que ya se encuentran esterilizados de los que aun no se esterilizan, para ello, lo mejor es utilizar aparatos de esterilizacin cuya entrada y salida se encuentren en locales distintos y no comunicados. Todos los recipientes y envases empleados para la fabricacin y el almacenamiento de las distintas fases de la produccin, claves de los materiales, nmero de lote, entre otras se indicarn mediante etiquetas colocadas muy a la vista para evitar contaminaciones y confusiones. As mismo, los materiales de rotulacin y empaquetado, incluido el prospecto de instrucciones que acompaa el medicamento, se conservarn y manipularn de modo que no puedan mezclarse los materiales de rotulacin y empaquetado y los prospectos de los distintos productos. Toda industria farmacutica debe poseer un departamento de inspeccin de la supervisado por un especialista e independiente de los dems departamentos, departamento se verifican todas las materias primas, aspectos cualitativos operaciones de fabricacin e inspeccin de la calidad y estabilidad medicamentos. calidad en este de las de los

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 El fabricante llevar un registro de distribucin de cada lote de dicho pas, cumpliendo con la Normativa MERCOSUR, tanto general como especfica. Desarrollar un nuevo medicamento es un proceso cada vez ms caro y riesgoso. El costo promedio de traer un medicamento al mercado es en la actualidad de aproximadamente $800 millones, y de cada 5.000 compuestos que son evaluados en el laboratorio se estima que solamente uno terminar siendo un frmaco comercializable. METODO ANALITICO Un mtodo analtico se define como la descripcin de la secuencia de actividades, recursos materiales y parmetros que se deben cumplir, para llevar a cabo el anlisis de un componente especfico de la muestra. Los mtodos deben ser validados par demostrar que son adecuados para la determinacin del componente a evaluar. ESTABILIDAD [7] Se basa en la norma NOM-073. Una Norma Oficial de Mexicana (NOM) es una regulacin tcnica de observancia obligatoria la cual menciona que es obligatoria en todo el pas, ms no es una gua. El estudio de estabilidad de un medicamento debe incluir las pruebas necesarias en cada una de las formas farmacuticas. Si el medicamento no requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deber sustentar tcnicamente su eliminacin. d) Tiempo de duracin de esta fase de desarrollo En la Figura 1, se muestran las fases que un medicamento debe pasar antes de poder salir al mercado, empezando por la creacin del principio activo y terminando con las fases de los estudios clnicos del medicamento, este proceso llega a durar 15 aos. Mientras que el proceso de fabricacin de una forma farmacutica depender de la cantidad del lote a producir y de la maquinaria que se utiliza, sta puede ser entre una o dos semanas de tiempo de fabricacin de un lote completo.

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FIGURA 1 Conceptos bsicos de psicofarmacologa. Disponible en: http://psicofarmacologia.info/curso/bases/Fig7.html

En la Figura 2, se muestra una tabla comparativa entre un medicamento original y un similar, se puede observar que el tiempo de produccin de un similar es bastante corto en comparacin al original, esto debido a los requisitos que un medicamento tiene que cumplir antes de poder ser vendido a las personas dentro de una sociedad.

FIGURA 2

Normatividad de medicamentos en Mxico. Disponible en: http://www.amiif.org.mx/pub/pub5.swf.

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Desarrollo rpido de medicamentos Bayer tambin destaca por la rapidez del desarrollo de medicamentos de acuerdo a datos del Centro para Estudios sobre Desarrollo de Medicamentos, de EE.UU., es una de las compaas importantes que han desarrollado con ms rapidez productos nuevos e innovadores en los ltimos cinco aos. [11]. e) Patentes [12] La European Patent Office (EPO), Annual Report 2003 define a la patente como un ttulo legal que concede a su propietario el exclusivo derecho para hacer uso de una invencin por una limitada rea y tiempo disuadiendo a otros de, entre otras cosas, fabricar, usar o vender sin autorizacin. En Mxico se llev a cabo una reforma muy importante en 1987 para acordar que la vigencia de patentes de proceso y productos farmacuticos, a partir de 1997 tendra duracin de 20 aos, lo cual no sucedi ya que la medida comenz a aplicarse en 1991. Los documentos de patente contienen descripciones de conceptos cientficos y tcnicos, as como detalles prcticos de los procesos y aparatos. Aproximadamente, 70% de la informacin que contienen las bases de datos de los documentos de patentes, nunca se publica en ningn otro medio y cuentan con una gran cantidad de informacin tecnolgica, producto de desarrollos cientficos. Estas bibliotecas son una fuente necesaria para conocer los desarrollos tecnolgicos ms recientes de productos, procesos o nuevos usos de algn producto. Se puede acceder al contenido de los documentos de patentes -ya sean solicitudes o patentes otorgadasmediante las bases de datos electrnicas disponibles en Internet. Algunas de estas son de acceso gratuito y otras son comerciales. Contienen la informacin de los documentos de patentes de Europa, Estados Unidos de Norteamrica. Japn y Mxico solamente publican los resmenes de las solicitudes correspondientes. Para acceder a alguna de estas bibliotecas de forma virtual se encuentran en la siguiente liga: http://innovacion.cicese.mx/pipe/patentes.php?page=13 [13] DERECHOS Los derechos de una patente tienen las siguientes caractersticas: Exclusividad: Le confiere al titular de una patente el derecho exclusivo de explotar la invencin, decidir quin puede o no puede utilizar la invencin patentada, dar permisos o licencias a terceros, de acuerdo con los trminos que establezcan las partes. Temporalidad: En Mxico, la vigencia de una patente es de 20 aos improrrogables, contados a partir de la fecha de presentacin de la solicitud ante la oficina autorizada de cada una de las entidades federativas del pas. Territorialidad: La proteccin que brinda una patente slo es vlida en el pas que la otorga. Por tanto, una patente mexicana slo es vlida en las entidades federativas de la repblica mexicana. Para obtener patentes en el extranjero, se

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 debe presentar la solicitud correspondiente en cada uno de los pases en los que se necesite proteger una invencin y las solicitudes correspondientes quedan sujetas a las leyes y reglamentos respectivos. Existen acuerdos internacionales como el sistema PCT (Patent Cooperation Treaty) que facilita la presentacin de una solicitud de patente en varios pases del extranjero. REQUISITOS [14] Novedad: La invencin no forma parte del estado de la tcnica anterior a la fecha de presentacin de la solicitud de patente ante el IMPI (Instituto Mexicano de Propiedad Industrial). Actividad inventiva: La invencin no debe ser un resultado obvio del estado de la tcnica existente ante la evaluacin de un experto en la materia. Aplicacin industrial: Se refiere a que la invencin se pueda producir o utilizar en cualquier rama de la actividad econmica. El estado de la tcnica es el conjunto de conocimientos que se han hecho pblicos, habindolos descrito de forma oral o escrita y que se han difundido a travs de cualquier medio en cualquier pas. La autora: esta pertenece a la persona o personas que desarrollan una invencin, lo cual constituye derecho inalienable. De acuerdo con el Art. 13 de la Ley de la Propiedad Industrial, el o los inventores tienen el derecho de ser mencionados en el Ttulo de Otorgamiento de una patente o a oponerse a esta mencin. La titularidad: el titular de una invencin es la persona fsica o moral que sea propietaria de la invencin. Cuando un inventor est sujeto a una relacin de trabajo, se debe observar y acatar lo que establece el Art. 163 de la Ley Federal del Trabajo (Artculo 163 de la Ley Federal de Trabajo. El inventor tendr derecho a que su nombre figure como autor de la invencin) QU SE PUEDE PATENTAR? [15] Son patentables las invenciones siguientes: Las variedades vegetales. Las invenciones relacionadas con microorganismos, como las que se realicen usndolos; las que se apliquen a ellos o las que resulten en los mismos. Los procesos biotecnolgicos de obtencin de farmoqumicos, medicamentos, bebidas y alimentos para consumo animal o humano, fertilizantes, plaguicidas, herbicidas, fungicidas o productos con actividad biolgica. La titularidad de las invenciones de los trabajadores le corresponden a las empresas que los contrataron para realizar trabajos relacionados con las invenciones. Si la invencin no est relacionada con los trabajos para los que fue contratado el empleado, la patente le correspondera al trabajador, quien podra otorgar a la empresa que lo contrat el derecho del tanto o de preferencia en igualdad de circunstancias, para la adquisicin de su invento.

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 Las invenciones de los trabajadores pertenecen por ley pertenecen a las empresas que los contrataron, por lo que en el contrato laboral, agregan una clusula en la que se establece que los derechos intelectuales que se deriven de lo que el trabajador realice en la empresa sean concedidos a la misma. QU NO SE PUEDE PATENTAR? [15] Los principios tericos o cientficos. Los descubrimientos que consistan en dar a conocer o revelar algo que ya exista en la naturaleza, aun cuando con anterioridad fuese desconocido para el hombre. Los esquemas, planes, reglas y mtodos para realizar actos mentales, juegos o negocios y los mtodos matemticos. Los programas de computacin. Las formas de presentacin de informacin. Las creaciones estticas y las obras artsticas o literarias. Los mtodos de tratamiento quirrgico, teraputico o de diagnsticos aplicables al cuerpo humano y los relativos a animales. La yuxtaposicin de invenciones conocidas o mezclas de productos conocidos, su variacin de forma, dimensiones o materiales. No son patentables, por excepcin, los procesos esencialmente biolgicos para la obtencin o reproduccin de plantas, animales, o sus variedades, incluyendo los procesos genticos o relativos a material capaz de conducir su propia duplicacin, por s mismo o por cualquier otra manera indirecta, cuando consistan simplemente en seleccionar o aislar material biolgico disponible y dejarlo que acte en condiciones naturales. Las especies vegetales, y las especies y razas animales. El material biolgico tal como se encuentra en la naturaleza. El material gentico. Las invenciones referentes a la materia viva que compone el cuerpo humano. CUNTO CUESTAN LAS PATENTES? [16] Los costos de las patentes se dividen en cuatro tipos. En primer lugar, los costos relacionados con las tasas de solicitud y otras tasas de tramitacin pagadas a las oficinas nacionales o regionales de patentes. En segundo lugar, los costos relacionados con los abogados y/o agentes de patente que prestan asistencia en la redaccin de la solicitud de patente. En tercer lugar, los costos de traduccin. Dichos costos resultan pertinentes nicamente cuando se solicita la proteccin de la propiedad intelectual en pases cuyo idioma oficial es distinto del idioma en el que se ha preparado la solicitud, y pueden resultar elevados, especialmente en el caso de las solicitudes de patentes de gran contenido tcnico. En cuarto lugar, el costo de mantenimiento de las solicitudes y patentes por medio de pagos efectuados a la oficina de patentes. Como ejemplo se puede mencionar, segn una estimacin de la Comisin Europea, obtener la proteccin de una patente europea para ocho pases cuesta unos 50.000 euros. La Comisin ha incluido los costes estimados de traduccin (12.600 euros), honorarios del agente (17.000 euros) y las tasas de renovacin (16.970 euros), adems de los tipos bsicos de tasas que se tienen que abonar a la OEP. En la siguiente liga se presentan

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 direcciones electrnicas de patentes con sus respectivas http://navarrainnova.com/pdf/cuanto_cuesta_una_patente.pdf [17] tasas.

Los medicamentos patentados no compiten con productos similares, patentados o sin patentes, debido a que estos exhiben un modelo de demanda rgida o perfectamente inelstica, es decir, la demanda no muestra absolutamente ninguna respuesta ante las variaciones del precio. Por lo que un medicamento patentado aumenta de precio, lo que ocasiona problemas graves a los individuos dentro de una sociedad. Caso Novartis contra India. Debido a una norma en la India que le impide la creacin de patentes. [18]

inFRMAte, ao 3, nmero 16, Noviembre-Diciembre 2007 Bibliografa. [1] Cursos de asesores qumicos especializados. Desarrollo de Nuevos Productos y Formulaciones Farmacuticas [Consultado 16 OCT 2007] Disponible en: http://www.aqe.com.mx/cursos/curso_npff.asp [2] Ruiz C (2006) Comprimidos de Vitaminas del ComplejoB: Formulacin Farmacutica y Desarrollo del Mtodo Analtico para la Determinacin de los Principios Activos. Tesis profesional. Santa Catarina Mrtir, Puebla. [3] Cuesta MT, Martnez M. Nuevos principios activos. Vol. 26. ao 2002. Pg. 107110. [Consultado 17 octubre 2007] Disponible en: http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/docs/200204_2.pdf [4] Vanrell Herrero [Consultado el 19 agosto 2007] Disponible en: http://www.oftalmo.com/seo/archivos/maquetas/7/41020184-586B-1DA9-925C000012C06127/articulo.html . [5] De Gante L. (2006) Reformulacin farmacutica de la pomada SUTIN. Tesis profesional. Santa Catarina Mrtir, Puebla. [6] Secretara de Salud. Comisin permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. [Consultado 16 oct 2007] Disponible en: http://www.farmacopea.org.mx/ [7] Gonzlez M. Frmacos recombinantes, un paradigma de eficacia, seguridad e innovacin. [Consultado 16 Oct 2007] Disponible en: http://www.gacetamedica.com/gacetamedica/Documentacionpdf/cafes/051205.pdf [8] Sistema de Informacin sobre Comercio Exterior. Mercado Comn del Sur (MERCOSUR). Resoluciones del grupo mercado comn. [Consultado el 17 octubre 2007] Disponible en: http://www.sice.oas.org/trade/mrcsrs/resolutions/AN492.asp [9] Universitat de Barcelona. Facultat de Farmacia. Tesis doctoral de: Encarnacin Garca Montoya. Optimizacin, validacin y modelizacin de un proceso de fabricacin de comprimidos. Desarrollo de una aplicacin interactiva multimedia. [10] Informacutico. NOM-73 Norma de estabilidad de medicamentos. Vol. 10. 2003. Pg. 20. [11] Bayer [www.bayer.com.mx] [Consultado 16 oct 2007] Perspectiva Bayer de innovacin Disponible en: http://www.bayer.com.mx/bayer/cropscience/bcsmexico.nsf/id/Lainveslacla_BayESP [12] Guzmn A, Pluvia M. Patentes en la industria farmacutica de Mxico: los efectos en la investigacin, el desarrollo y en la innovacin [Consultado 16 oct 2007] Disponible en: http://revistas.bancomext.gob.mx/rce/magazines/73/6/Alenka_Guzman.pdf

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