HORMONII LIPIDICI

Cuprind hormonii steranici si substante de tip hormonal cum sunt prostaglandinele si leucotrienele. HORMONII STEROIZI Colesterolul este precursorul a trei clase de hormoni steroizi: - glucocorticoizii (cortisolul si corticosteronul), - mineralocorticoizii (aldosteronul) - si hormonii sexuali: - androgenii - estrogenii si - gestagenii. Sinteza acestor hormoni are loc in: - cortexul suprarenal (cortisolul si aldosteronul), - ovare si corpul galben din ovar - si testicule (testosteronul). Hormonii steroizi se caracterizeaza prin existenta in molecula lor a nucleului ciclopentanoperhidro-fenantrenic (nucleul steranic). Dupa glanda secretanta deosebim doua categorii de hormoni steroizi: - hormoni corticosuprarenalieni (gluco-, mineralocorticoizi si androgeni); - hormoni sexuali (masculini si feminini), secretia interna a gonadelor.

HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI Secretia hormonala a cortexului suprarenal este indispensabila vietii. Cortexul suprarenalei (CRS) reprezinta 2/3 din greutatea glandei. Este foarte bogat in lipide, mai ales in colesterol, care reprezinta 5% din greutatea glandei. In cadrul CRS se disting, histologic si functional, trei zone: - extern este situata zona glomerulara (diferentiata, produce mai ales hormoni steroidici mineraloreglatori), - intern, zona reticulata, sediul sintezei hormonilor androgeni si - intermediar zona fasciculata, producand hormoni glucocorticoizi; ultimele doua zone sunt mai putin distincte. Hormonii mineraloreglatori si glucoreglatori au la baza o structura constituita dintr-un nucleu steranic (19 C) si un lant (2C), cuprinzand in total 21 atomi de carbon si care poarta numele de delta 4-pregnen-21-ol-3,20 diona.

Hormonii androgeni produsi de CSR se caracterizeaza structural prin faptul ca nu cuprind, atasat de nucleul steranic, un lant lateral. HORMONII GLUCOCORTICOIZI Se caracterizeaza prin prezenta unei grupari alcool sau a unei cetone in pozitia 11 a nucleului de baza; se cunosc patru compusi care constituie grupa corticosteronului. - Corticosteronul (delta 4 pregnen-11,21-diol-3.20-diona)

- Cortizolul (sau 17-hidroxicorticosteronul sau hidrocortizolul) (delta 4-pregnen11,17,21-triol-3.20-diona)

Cortizonul (delta 4 pregnen-17, 21-diol-3,11,20-triona)

11 dihidrocorticosteronul (delta 4-pregnen-21-ol-3,11,20-triona)

La om, cortizonul si corticosteronul se secreta in cantitate de aproximativ 3 mg/24h, iar concentratia plasmatica este de aproximativ 1g%. Cortizolul este produs in cantitate de 15-25 mg/24h, concentratia plasmatica fiind de 5-25 g%. Cortizolul circula in plasma sub forma legata (de o alfa globulina plasmatica, numita si transcortina sau CBG, globulina de legare a corticoizilor, de origine hepatica); cortizolul legat reprezinta rezerva plasmatica ce serveste acoperirii nevoilor; cortizolul liber constituie 8-10% din total, este utilizabil in mod nemijlocit in tesuturi si este componenta care reprezinta stimulul reglarii, prin mechanism feed-back, cu participarea ACTH-ului, al productiei de hormoni.

HORMONII MINERALOCORTICOIZI Au drept caracteristica structurala de diferentiere fata de glucocorticoizi absenta gruparii alcool sau cetona in pozitia 11; exceptie de la aceasta particularizare este intalnita in cazul aldosteronului, cel mai important reprezentant al grupului. Se descriu 3 substante mineralocorticoide: - 11-dezoxicorticosteron (4-pregnen-21-ol-3,20-diona) (DOC)

11-dezoxicortizol (4-pregnen-17,21-ol-3,20-diona)

- Aldosteronul (4-pregnen-18,-al-11,22diol-3,20-diona)

Forma aldehidica

Forma semiacetal

Aldosteronul este cel mai important mineraloreglator. In sangele periferic este prezent in concentratie de aproximativ 0,008 g/1000ml, sub forma libera insa (partial sub forma absorbita pe albumina). HORMONII ANDROGENI Au in constitutia lor numai 19 C, pentru ca nu au catena laterala atasata la C17 al nucleului steranic, purtand aici functie cetona. Mai importanti sunt: dehidroepiandrosteronul, principalul reprezentant, cu actiune hormonala mai slaba, particulara, precum si androstendiona, derivand de la nucleul de baza, androstan.

Androstan

Dehidroepiandrosteron

4- androstendion

Secretia zonei reticulate (hormoni androgeni) este, in conditii normale, putin importanta, dar poate deveni foarte importanta, in stari patologice. Este de remarcat functia ceto prezenta la C17; substantele acestea se transforma prin metabolizare, in derivati 17cetosteroidici, care se elimina urinar, putandu-se determina, in scop diagnostic. Biosinteza hormonilor corticoizi Precursorul hormonilor corticosuprarenali este colesterolul, prezent in cortexul suprarenal in concentratie mare (5%), fiind preluat din plasma, respectiv fiind sintetizat in celula cortexului. Colesterolul pierde, pe cale oxidativa, un fragment (C22-C27) din lantul lateral. Precursorul mai indepartat este acetil-CoA, fapt evidentiat cu ajutorul substratului marcat, acesta fiind utilizat, in sinteza locala de colesterol. Transformarea COLESTEROLPREGNENOLON

Colesterol (5-3-hidroxicolesten)

Aldehida izocaproica

Pregnenolon (5-pregnen-3-ol-20-on)

O etapa intermediara obligatorie pentru biosinteza oricarei molecule ce poseda activitate de hormon steroid este progesteronul (4-pregnen-3,20-diona), care deriva din cholesterol, trecand prin molecula intermediara de pregnenolon (5-pregnen-3-ol-20on), aparut datorita actiunii de scurtare a lantului lateral. Transformarea PREGNENOLONPROGESTERON.

Pregnenolon Progesteron (5-pregnen-3-ol-20-on) (4-pregnen-3,20- diona) Transformarea colesterol-pregnenolon este precedata de mobilizarea colesterolului liber, din rezerva de colesterol esterificat ce se gaseste in veziculele de depozitare, din celulele corticale aflate in stare de repaus. Sub actiunea ACTH se produce hidroliza legaturii esterice colesterol-acid gras: colesterolul liber migreaza spre mitocondrii, locul clivarii lantului lateral, prin hidroxilari successive C22-C20, urmate de o dehidrogenare, cu eliberarea pregnenolonei si a fragmentului C22-C27. Pregnenolona poate functiona drept molecula precursor si in formarea hormonilor androgeni si estrogeni. Progesteronul este, in afara functiei sale de precursor in biosinteza hormonilor corticoizi gluco-si mineraloreglatori si a steroizilor sexuali (androgeni), el insusi o molecula cu rol hormonal (gestagen). Modificarile ce sunt operate asupra progesteronului, in procesul biosintezei corticoizilor sunt predominant hidroxilari, fie ale nucleului steranic, fie in lantul lateral 11, 17, 18 si 21. Exista in tesutul corticosuprarenal patru hidroxilaze distincte, capabile sa catalizeze asemenea reactii; 17-hidroxilaza si 21-hidroxilaza sunt prezente in reticulul endoplasmatic, iar 11-hidroxilaza si 18-hidroxilaza in mitocondrii. Regalrea acestor transformari se petrece cu participarea a numerosi factori ca: oxigen, NADPH+H, acid ascorbic, precum si factori de reglare (ACTH si AII). ACTH este stimulatorul caracteristic al sintezei hormonale in CSR, favorizand transformarea cholesterol-pregnenolol, precum si insasi sinteza colesterolului. AII (angiotensina II) este stimulatorul specific al zonei glomerulare (locul de formare al hormonilor mineralocorticoizi), de aceea, sub actiunea AII creste sinteza de aldosteron (si consecutive concentratia plasmatica a acestuia). Transportul. Cortizolul circula in plasma mai ales sub forma legata (90-92%) de transcortina. Catabolismul corticoizilor. Ficatul este organul principal de degradare a moleculelor hormonale. Procesul de catabolizare comporta pentru gluco si mineralosteroizi, hidrogenari. Nucleul steranic ramane insa intact. Eliminarea substantelor degradate are loc sub forma unor produsi de glucurono-, respective sulfoconjugare (20% pe cale intestinala, prin fecale, dar 70% renal si 10% cutanat, datorita absorbtiei intestinale). Androgenii se elimina urinar ca 17-cetosteroizi.

HORMONII SEXUALI

Gonadele ovarul si testiculul sunt generatoare atat de celule sexuale (de reproducere), cat si de hormoni sexuali. Clasificare: Tinand seama de criteriile locului de productie, al actiunii fiziologice si predominanta de sex sau de perioada fiziologica, se diferentiaza trei categorii de hormoni sexuali; - hormoni androgeni - hormoni estrogeni - hormoni gestageni si HORMONII ANDROGENI Sunt produsi in proportia cea mai mare de catre celulele interstitiale ale testicolului (celulele Leydig); hormonii androgeni mai sunt produsi de catre celulele prezente in ovare, precum si de cortexul suprarenal, dar in cantitati mult mai mici. Structura chimica. Hormonii androgeni sunt steroizi cu 19 atomi de C avand la baza scheletul androstanic. Principalul androgen este testosteronul , produsul specific al gonadei masculine. Androstendionul este atat intermediar in sinteza testosteronului, precum si produs hormonal al gonadei masculine, de activitate mai slaba, fiind generat in cantitate mica (aproximativ 1/10 fata de testosteron). Androsteronul este un androgen secundar (derivate al testosteronului), cu activitate diminuata.Se elimina prin urina ca atare sau mai ales sub forma dehidrogenata (la C5 si C6), sub numele de dehidroaldosteron; acesta din urma poseda numai jumatate din activitatea hormonala a androsteronului. Eliminarea urinara are loc sub forma unor derivati glucurono-, respective sulfoconjugati.

Biosinteza. Principalul precursor al androgenilor este progesteronul care provine in mod similar ca in celulele cortexului suprarenal, din colesterol, prin acelasi intermediar, pregnenolonul. In biosinteza testosteronului exista doua cai. Calea principala cuprinde o etapa realizata, ca in cortexul suprarenal, in mitocondrii prelucrandu-se colesterolul liber, ajuns aici prin scurtarea lantului lateral, la pregnenolon.acesta migreaza in reticulul endoplasmatic, unde

se transforma in progesteron (printr-un proces de oxidare-prin dehidrogenare-la functia OH de la C3 si prin migrarea dublei legaturi la C4-C5), apoi in 17-hidroxiprogesteron (prin actiunea unei 17-hidroxilaze). 17-hidroxiprogesteronul se transforma caracteristic prin pierderea lantului lateral, in 4 androstendion si apoi specific, in testosteron; 4androstendiona si testosteronul pot functiona si ca precursori ai estrogenilor. Calea secundara deriva de la pregnenolon. Transport. Testosteronul este transportat in plasma datorita unei globuline produsa in ficat. Testosteronul se transforma in proportie de aproximativ 8% in dihidrotestosteron (DHT), datorita unei 5 alfa reductaze. Transformarea are loc atat in celulele Leydig (12%), cat si, mai ales in unele celule tinta (prostata, vezicule seminale, genitale externe, tegumentul scrotului, etc). Catabolizare. Testosteronul se catabolizeaza in ficat trecand in produsi care au un oarecare efect, hormonal:androstendion, androsteron, dehidroandrosteron, etiocolanolon. Aceste substante circula in sange si apar in urina ca glucurono si sulfoconjugati. Dozarea 17 cetosteroizilor urinari neutri furnizeaza la femei informatii cu valoare diagnostica privind functia androgenoformatoare a cortexului suprarenal.

HORMONII ESTROGENI Principalele substante hormonale din acest grup sunt: - estradiolul, cu activitate maxima - estrona si - estriolul. Biosinteza. Sinteza urmeaza o cale comuna cu cea existenta pentru androgeni, pana la constituirea delta 4 androstendiolului, principalii precursori intermediari ai estrogenilor. Rolul specific in biosinteza estrogenilor revine complexului enzimatic numit aromataza. Datorita acestuia pot fi operate trei hidroxilari, precum si oxidari. O componenta speciala a complexului enzimatic este un citocrom P450; participa la proces oxigenul molecular precum si NADPH. Biosinteza estrogenilor isi are sediul principal in ovar (in celulele granuloase ale foliculului). In afara de acestea procesul se mai poate realiza si in alte tesuturi specifice (tesut adipos, ficat, tegument). Catabolism-eliminare. Estrogenii se inactiveaza hepatic, prin realizarea unei substituiri la C16 sau la C2 cu pastrarea a numai 1/10 din activitatea hormonala. Acest produs este conjugat cu acid glucuronic (sau sulfuric) si eliminat renal si in masura mai mica, biliar.

HORMONII GESTAGENI Hormonul gestagen principal este progesterona. Locul principal de sinteza este corpul galben din ovar, dar pe langa acesta, sinteza se mai realizeaza si in placenta, precum si in CSR si testicul, in ultimele doua cazuri ca intermediar al secretiei hormonilor specifici. De aceea, cu rol in sinteza hormonala actioneaza numai ovarul si placenta. Productia de progesteron hormonal in ovar se realizeaza in corpul galben, format din folicul, in urma ovulatiei, sub influenta hormonului luteinizant (LH). Corpul galben produce hormonul progesterone in cantitati relative mici, cu cresteri lent-progresive dupa ovulatie. La 8-9 zile dupa aceasta, corpul galben hemoragic poate involua, cu regresiunea brusca a productiei de hormoni; in acest caz, actul menstrual va avea loc. In cazul in care fecundatia a avut loc, se produce nidarea si la 8-10 zile dupa aceasta, primele plici ale corionului secreta HCG, acesta mentinand in functiune corpul galben (de gestatie) si in primele trei luni ale sarcinii, corpul galben de gestatie este principalul furnizor de hormon progestativ. Din luna a doua, desi corpul galben de gestatie ramane in functiune, majoritatea progesteronei hormonale din organism este produsa de catre placenta; la termen, productia de progesteron este de aproximativ 300 mg/zi, din care numai 20-25 mg revin corpului galben. Structura. Cei mai importanti gestageni sunt progesteronul si 17 hidroxiprogesteronul. Caracteristica de structura a gestagenilor este data de faptul ca in acest caz structura este cea a unui steroid cu 21 atomi de carbon. Biosinteza. Colesterolul este transformat in delta 5 pregnenolon, care, prin oxidarea functiei sale OH de la C3, (datorita unei dehidrogenaze) si migrarea dublei legaturi de la C5-6 la C4-5 (sub actiunea unei izomeraze) trece in progesteron. Aceasta prin hidroxilare poate trece in hidroxiprogesteron. Catabolism. Se realizeaza in cea mai mare parte in ficat: prin hidrogenarea realizata la C4 si C5 trece in pregnandiona; aceasta se poate reduce in continuare la pregnandiol, la nivelul functiei cetona de la C20 si respective la C3; sub forma de 20 glucuronid se elimina urinar. Intr-o masura mai mica decat progesteronul, hidroxiprogesteronul se transforma si el in pregnandiol; in buna parte insa se transforma in cursul catabolismului sau in delta 4 androstendion, apoi in testosteron si de aici in estradiol care se elimina.

HORMONII PLACENTEI In cursul gestatiei placenta indeplineste si unele importante functii hormonale. Astfel, placenta produce urmatoarele substante hormonale: HORMONI PROGESTATIVI: dupa primele 6-8 saptamani de sarcina, locul principal de productie a acestor hormoni este placenta , cantitatea produsa aici fiind aproximativ de 35 de ori mai mare decat cea produsa de corpul galben; precursor al progestativilor formati in placenta este colesterolul matern. HORMONII ESTROGENI:placenta contribuie la realizarea unei parti din estrogenii circulanti- estradiol, estrona dar si estriol. Productia de estriol, un estrogen slab (in afara gestatiei cu semnificatie de catabolit) are o valoare semnificativa in placenta in cursul gestatiei, determinarea cantitativa a estriolului in urina gravidei fiind un test al integritatii functionale a acesteia. Precursor al sintezei placentare de estriol este DHEA-ul generat in cortexul suprarenal fetal , substanta steranica transportata circulator in ficatul fetal unde se hidroxileaza , transformandu-se in 16-alfa-hidroxi-DHEA; aceasta, in placenta se prelucreaza devenind 16-hidroxiestradiol, apoi 16 hidroxitestosteron si in final, estriol (sau 16 hidroxiestradiol). In ficatul matern este conjugat cu acid glucuronic si ulterior, eliminat urinar. CORIOGONADOTROPINA UMANA (HCG) Substanta glicoproteica similara hormonilor gonadotropinici hipofizari, se produce , incepand din ziua a 8-a de sarcina si are rol de factor diriguitor al corpului galben de sarcina. Evidentierea sa in urina femeii este un mijloc in diagnosticul precoce al sarcinii. HORMONUL LACTOGEN PLACENTAR (sau HORMONUL SOMATOMAMOTROPINIC) Este inrudit structural si functional, hormonilor proteici si hipofizei (hormonul de crestere si prolactina) si are un rol oarecare in pregatirea lactatiei.