8|00U|H|6A Y 8|0L0S|A H0LE6ULAR

0lvl3l0N lv 8|0TE6N0L0S|A
Vode|ado ro|ecu|ar y
d|sero de lrracos
Vode|ado ro|ecu|ar y
d|sero de lrracos
Feder|co Sago
0epartamento de Farmaco|og|a
8. Recoroc|r|erlo de c|dos ruc|e|cos por prole|ras
y pequeros ||gardos.
9. Vode|ado de ||gardos. lrleracc|ores ||gardo-prole|ra. Vlodos de
acop|ar|erlo (doc||rg): rarua| y auloral|zado. Ejerp|os.
10. T|pos de lrracos y receplores larraco|g|cos.
11. lrleracc|ores y ersaro|ado (doc||rg) prole|ra-prole|ra.
Pau| E|r||c|
'Address in Pathology on Chemotherapeutics:
ScientiIic Principles, Methods, and Results
Lancet II, 445 (1913)
Corpora non agunt nisi fixata
"amboccptor"
(1901)
=
I. Receptor de primer orden II. Receptor de segundo orden
III. Receptor de tercer orden
molecula nutritiva adsorbida
grupo
toxoIorico
grupo
haptoIorico
grupo
toxoIorico
grupo
complementoIilo
Principios del siglo XX: estudio de las acciones de agonistas y
antagonistas colinrgicos y adrenrgicos sobre diversos rganos
diana.
J. N. Langley: glndula salival del gato y pilocarpina, etc
H. H. Dale: alcaloides del cornezuelo del centeno, etc
1920-1970: Desarrollo de las teoras clsicas de la accin de
receptores basadas en la aplicacin de la ley de accin de masas
a datos obtenidos sobre preparaciones fisiolgicas intactas.
A. J. Clark, Arins, Stephenson, Black, Furchgott, etc
1960-1970: Fusin entre la bioqumica y la farmacologa de
receptores.
E. Sutherland: AMP cclico como segundo mensajero
Rodbell y Gilman: regulacin de la actividad de la adenilil ciclasa por nucletidos
de guanina.
Tcnicas que han contribuido a convertir el concepto nebuloso inicial de
RECEPTOR farmacolgico en entidades moleculares discretas que pueden ser
ensayadas y manipuladas para conseguir un beneficio teraputico (orden cronolgico):
Fijacin de radioligandos
Etiquetado de fotoafinidad
Solubilizacin y purificacin (cromatografa de afinidad)
Reconstitucin de sistemas receptoriales funcionales completos
a partir de los componentes individuales purificados
Clonado y secuenciacin de los receptores
Mutagnesis dirigida y receptores quimricos
Criomicroscopa electrnica y difraccin de rayos X (rodopsina)
(a) Receptores de membrana acoplados a protenas G (adrenalina, glucagn, serotonina...)
(b) Receptores que son canales
inicos operados por ligando
(e.g. acetilcolina...)
(c) Receptores de membrana asociados con
quinasas de tirosina (eritropoyetina, interferones...)
(d) Receptores de membrana con
actividad enzimtica intrnseca
Actividad
tirosina
quinasa
(factores de
crecimiento...)
Actividad guanilato ciclasa
(factor natriurtico auricular...)
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA
TIPO DE DIANA DESCRIPCIN MECANISMO EFECTOR EJEMPLOS
2. Receptores de membrana
Receptores de insulina, factores de
crecimiento, pptidos natriurticos,
prolactina, citocinas, etc
Dimerizacin y activacin de la
fosforilacin; autofosforilacin
sobre residuos de tirosina.
Efectos a largo plazo sobre
base nuclear.
Actividad tirosina-quinasa,
bien intrnseca o mediada
por reclutamiento y
activacin de quinasas
citoplasmticas
2.3. 1 TM
Receptor nicotnico de acetilcolina,
receptor A de GABA y 5HT-3 de
serotonina, receptores de glicina,
glutamato, ATP, etc
Receptor de rianodina (intracelular)
Apertura y cierre del canal Canal inico intrnseco al
receptor
2.2. 4TM x 5 oligmeros:
ionotrpicos
Adrenoceptores, receptores
muscarnicos de acetilcolina,
rodopsina, etc
Regulacin de la produccin de
segundos mensajeros difusibles
(adenililciclasa, fosfolipasa C...)
o modulacin de canales
inicos.
G
s
: AMPc;
G
i/o
: AMPc,
+
; Ca
2+
;
G
q/11
: IP
3
/DG
Receptores de muchos
neurotransmisores y
hormonas que funcionan
acoplados a protenas G
(unen nucletidos de
guanina)
2.1. 7 TM: metabotrpicos
Anhidrasa carbnica,
acetilcolinesterasa (ACE),
monoaminooxidasa (MAO),
ciclooxigenasa (COX), enzima
convertidora de angiotensina
(ECA), HMG-CoA reductasa,
fosfodiesterasas (PDE), kinasas...
Inhibicin enzimtica o falsos
sustratos
Protenas solubles o unidas
a membranas con actividad
cataltica
1. Enzimas
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA (cont.)
TIPO DE DIANA DESCRIPCIN MECANISMO EFECTOR EJEMPLOS
Muchos antitumorales y
antimicrobianos
Unin reversible o modificacin
covalente
Repositorio de informacin
gentica
7. ADN
Paclitaxel, vincristina, etc
Tubulina
Ciclosporina, tacrlimus,
rapamicina, etc Inmunofilinas
Interferencia con su funcin Diversas funciones celulares 6. Otras protenas
Receptores de hormonas
esteroideas, hormonas
tiroideas, vitamina D y cido
retinoico.
La unin del receptor a
elementos de respuesta a
hormonas (HRE) en el ADN
regula la transcripcin de
genes.
Protenas citoplasmticas
(factores de transcripcin
operados por ligando)
5. Receptores nucleares
Antidepresivos bloqueadores de
la recaptacin de serotonina,
cocana, anfetamina, reserpina,
etc
Bloqueo de la recaptacin o
facilitacin de la liberacin de
neurotransmisores
Localizacin en la membrana
plasmtica o en vesculas
intraneuronales
4. Transportadores (12 TM)
Anestsicos locales,
sulfonilureas antidiabticas,
antiarrtmicos, antagonistas del
calcio, etc
Bloqueo o activacin de canales Canales de iones sodio, potasio
y calcio
3. Canales inicos dependientes
de voltaje
Mecanismos de Accin de los Frmacos: DIANAS
1) Enzimas
Inhibidores reversibles no-covalentes
Inhibidores anlogos del estado de transicin (e.g. citidina desaminasa)
Inhibidores bi-producto
HOOC-CH
2
CH
2
-CH(CH
2
Phe)COOH, enalaprilato
Inhibidores reversibles covalentes (e.g. Serin-proteasas)
-CHO + HO-Ser -CH(OH)-O-Ser
Inhibidores irreversibles covalentes
-CH
2
Cl + HO-Ser -CH
2
-O-Ser
AAS + HO-Ser CH
3
CO-O-Ser + cido saliclico
Penicilinas (acilacin de transpeptidasa)
Omeprazol (formacin disulfuro con H
+
/K
+
-ATPasa)
Inhibidores suicidas
Eflornitina, -(CHF
2
)-ornitina, como inhibidor ornitina descarboxilasa
Inhibidores que no se unen al bolsillo de unin del sustrato, e.g. hirudina
56-65
ESTABILIZACIN DEL ESTADO DE TRANSICIN
ENTRE SUSTRATOS Y PRODUCTOS, CON
DISMINUCIN DE LA ENERGA LIBRE DE
ACTIVACIN
ENTORNO PRE-
ORGANIZADO
DEL SITIO
ACTIVO DE LA
ENZIMA
llv-1 prolease
oper corlorral|or c|osed corlorral|or
H
N
N
H
H
N
N
H
H
N
O O
O O
O
S
3
S
1
S
2'
S
2
S
1' S
3'
P
3
P
1
P
2'
P
2
P
1'
P
3'
H
N
P
1
P
1'
OH
HO
peptide
substrate
transition
state
H
2
O
HIV-1 protease
COOH
P
1
H
2
N
P
1'
peptide
products
N
H
H
N
O R
R'
N
H
O R
R'
N
H
N
H
R' R
N
H
N
R
OH
reduced amide hydroxyethylene hydroxyethylamine (R' acyclic) hydroxyethylamine (R' cyclic)
OH O OH
O
N
H
N
R
N
H
N
H
R
N
H
R
H
N
N N
H
OH
norstatine mono-ol diol azapeptide
O OH OH
O
O
R'
OH H
R'
N
H
R'
R
(a)
(b)
Exarp|es ol ror-|ydro|yzao|e |sosleres ol l|e pepl|de oord c|eaved oy llv-1 prolease
Reduced ar|de lydroxyel|y|ere lydroxyel|y|ar|re (cyc||c R) lydroxyel|y|ar|re (acyc||c R)
Norslal|re
H
N
N
H
R ' O
O R
Pepl|de oord
Voro-o| 0|o| Azapepl|de
hydro|yt|c mechan|sm
|n h|V-1 protease
llv-1 prolease |r corp|ex W|l| |r||o|lor 0F-31
Proteasas y otras Enzimas como Blancos Farmacolgicos
Enzima Funcin Patologa Estado de desarrollo
COX sntesis de PGs, TXs... Inflamacin comercializado
ECA sist. Renina-Angiot. hipertensin comercializado
HMG-CoA-red. biosntesis colesterol hipercolesterolemia comercializado
proteasa VIH replicacin SIDA comercializado
PDE5 hidrlisis AMPc y GMPc disfuncin erctil comercializado
MMPs matriz celular inflamacin, cncer preclnica - fase III
trombina coagulacin infarto, trombosis preclnica - fase III
triptasa fagocitosis inflamacin, asma preclnica - fase II
elastasa degradacin del enf. pulmonares, preclnica - fase I
tejido conectivo inflamacin, ...
renina eje Renina-Angiot.-Aldos. hipertensin preclnica
factor Xa coagulacin infarto, trombosis preclnica
catepsina B metabolismo celular cncer, inflamacin preclnica
catepsina K reabsorcin hueso osteoporosis preclnica
catepsina L reabsorcin hueso osteoporosis preclnica
catepsina S maduracin MHC-II inflamacin, asma preclnica
,-secretasa procesado -APP enfermedad Alzheimer preclnica
calpanas protenas turnover, ... infarto, Alzheimer preclnica
caspasas apoptosis amplio espectro preclnica
|nh|b|dores de |a Enz|ma 6onvert|dora de Ang|otens|na [|E6As}
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensingeno
Renina
Enzima convertidora de
angiotensina (ECA)
Proteasa
de Zn
2+
Aspartil-
proteasa
escasa actividad biolgica
vasoconstrictor
(aumenta la presin sangunea)
N
S H
HOOC
O
C H
3
Captopril
(IECA)
Enz|ma convert|dora de ang|otens|na (ECA) = pepl|d|| d|pepl|dasa A,
(EC 3.1.15.1): d|pepl|d|| caroox|pepl|dasa de rerorara l|po-l, eserc|a|
para |a regu|ac|r de |a pres|r arler|a| y |oreoslas|s de e|eclro||los a
lravs de| s|slera rer|ra-arg|olers|ra-a|doslerora.
N
H H
N
N
O
O OH
OH
O
H
Lisinopril
estatinas
HMG-CoA
reductasa
Mecanismos de Accin de los Frmacos: DIANAS
2) Receptores de hormonas y neurotransmisores
Agonistas: dopamina, adrenalina, morfina, insulina, estradiol...
Antagonistas competitivos: la mayora de los antag. de neurotransmisores
Antagonistas no-competitivos: la mayora de los antag. de receptores de pptidos
3) Canales inicos (difusin pasiva controlada por ligando o por
voltaje)
e.g. bloqueantes de calcio, sodio y potasio; activadores de canales de potasio
4) Transportadores (en contra de un gradiente de concentracin)
ATPasa Na
+
/K
+
-dep. (glucsidos cardiotnicos), ATPasa H
+
/K
+
-dep. (bomba de
protones; omeprazol)
Inhibicin de la captacin de neurotransmisores (bloqueantes de la captacin y la
recaptacin): cocana, imipramina, fluoxetina...
5) ADN como diana
Agentes alquilantes, intercalantes y reconocedores del surco menor;
terminadores del ADN: aciclovir (activacin por TK), AZT...
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C.
Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,
USA. ISBN: 0-12-780870-1
6|6L0 V|TAL 0E UN
NEUR0TRAN8H|80R
ELEHENT0 PRE8|NAPT|60
Transportador
ves|cu|ar
Transportador de |a
membrana p|asmt|ca
6|u|a g||a|
Enz|ma metabo||zante
Receptor posts|npt|co
NEUR0NA
P08T8|NAPT|6A
Autoceptor modu|ador
de |a ||berac|n
Autoceptor modu|ador
de |a s|ntes|s
y se transfiere
al 2 corazn
Liberacin de Vagusstoff por
el nervio vago que causa
enlentecimiento del 1
er
corazn
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C.
Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,
USA. ISBN: 0-12-780870-1
Experimento de Loewi que demuestra el
Principio de la Transmisin Qumica
Registro poligrfico
Estmulo elctrico
Estimulador
Registro poligrfico
Nervio
vago
Ringer
Flujo de solucin Ringer
Aminocidos
Aminas
Pptidos
Ejerp|os de Neurolrarsr|sores
8ustanc|a P
N
N
CH
3
Nicotina
O
C H
3
O H
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
Muscarina
N C H
3
H
O
O
OH
Atropina
CH
3
N
+
N
+
C H
3
C H
3
O
OH
O
H
O
C H
3
O
CH
3
O H
d-tubocurarina
C|u|a pres|rpl|ca
Trarsporlador
de co||ra
Receplores de AC|
ves|cu|a
C|u|a posls|rpl|ca
Acetilcolina
(ACh)
C H
3
O
N
+
CH
3
O CH
3
CH
3
C|u|a pres|rpl|ca
Trarsporlador
de co||ra
Receplores de AC|
ves|cu|a
C|u|a posls|rpl|ca
Acetilcolina
(ACh)
N
N
CH
3
CH
3
O N
C H
3
C H
3
O
H
Fisostigmina
X
RE6EPT0RE8 HETA80TR0P|608

0p|o|des
P2u r0|u R8
P2l r0|u R7
P2z r0|u R0
P2y r0|u R1
P2x 6|ase |||
T|po P 5-lT7 r0|u R3
V5 A3 5-lT0 3 01 r0|u R2
V1 A2o 5-lT5 2 03 6|ase ||
V3 A2a 5-lT1 l3 1 02 r0|u R5
V2 A1 5-lT2 l2 2 018 0A8A
8
R2 r0|u R1
V1 T|po A 5-lT1 l1 1 01A 0A8A
8
R1 6|ase | 8U8T|P0
Vuscar|r|cos Pur|ras 3erolor|ra l|slar|ra
Adrera||ra
/ Noradr.
0opar|ra 0A8A
8
0|ularalo CLA3E
eleclor
RE6EPT0RE8 |0N0TR0P|608
P
2x3
3
1-1
0|u R7 NR28 0|u R3
P
2x2

1-1
2
1-1
0|u R0 NR2A 0|u R2
P
2x5
KA2 NR20
P
2xI
P
2x

1-3
P
2x4
1 KA1 NR2C 0|u R1
5-lT3 P
2x1

2-9
1
1-7
0|u R5 NR1 0|u R1 8U8T|P0
3erolor|ra Pur|ras N|col|r|co 0||c|ra 0A8A
A
Ka|ralo NV0A AVPA
CLA3E
Tipos de conexin entre receptor y efector
(1) Canal inico operado por ligando
Escala temporal: milisegundos
Efector: canal
Acoplamiento: directo
Ejemplo: R-ACh nicotnico
(2) Receptor acoplado a protenas G
Escala temporal: segundos
Efector: enzima/canal
Acoplamiento: protena G
Ejemplos: R-ACh muscarnico,
adrenoceptores
(3) Receptor que se fosforila
Escala temporal: minutos
Efector: enzima (tirosina quinasa)
Acoplamiento: directo o indirecto
Ejemplo: R de insulina
(4) Receptor Nuclear
Escala temporal: horas
Efector: transcripcin genes
Acoplamiento: a travs del ADN
Ejemplos: R estrognico, R de
hormonas tiroideas
Extracelular
Citoplsmico
COOH-
-NH2
i1
i2
i3
e1
e2
e3
TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
D
R
Y
RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTENAS G (GPCR)
-S-S-
Agonistas y Antagonistas que actan sobre
Receptores Acoplados a Protenas G (GPCRs)
GPCR Agonista Antagonista
muscarnico acetilcolina atropina
pilocarpina tropicamida
-adrenoceptor noradrenalina prazosina (
1
)
adrenalina
clonidina (
2
) yohimbina (
2
)
-adrenoceptor noradrenalina propranolol
adrenalina atenolol (
1
)
isoprenalina butoxamina (
2
)
salbutamol (
2
)
H
1
histamina histamina mepiramina
H
2
histamina histamina ranitidina
impromidina cimetidina
-opioide morfina naloxona
5-HT
2
serotonina (5-HT) ketanserina
dopamina (D2) dopamina clorpromazina
Receptor
muscarnico
de ACh
drenoceptor
Adrenoceptor
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C.
Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,
USA. ISBN: 0-12-780870-1
TOPOLOGA DE MEMBRANA PREDICHA PARA LOS GPCRs
0|rero de rodops|ra
Vorrero de arresl|ra
3|l|os de loslor||ac|r
rodops|ra
prole|ra 0
E
f
e
c
t
o
r

GDP

1
Ag
Ag

GTP

E
fe
c
to
r G
D
P
Ag

E
f
e
c
t
o
r
2
GDP
+Mg
2+
GTP
P
i
3

E
fe
c
to
r

GTP
4
Esquema explicativo de la transduccion de seales mediada por las proteinas G: 1) La ocupacion de un receptor 7TM por un
agonista (Ag) conduce a la Iormacion de un complejo ternario con la proteina G () en cuya subunidad esta unida una
molecula de GDP; 2) el intercambio de GDP por GTP en presencia de iones magnesio conduce a la activacion de la proteina
G, a su separacion del receptor, y a la disociacion de GTP de ; 3) el agonista tambien se disocia del receptor en su Iorma
de baja aIinidad; y 4) GTP y activan a sus respectivos sistemas eIectores (aqui representado solo para la primera, que
puede ser por ejemplo la adenililciclasa). La actividad GTPasa intrinseca de la subunidad hidroliza el GTP para dar GDP y
IosIato inorganico, tras lo cual se vuelve a Iormar la proteina G heterotrimerica.
Ejemplos de sistemas de segundo mensajero
Sistema del AMP cclico como segundo mensajero
La enzima ADENILATO CICLASA (adenililciclasa) convierte ATP en AMPc
cuando se activa por una protena G del tipo G
s
. Esta enzima est inhibida por
las protenas G de la clase G
i
.
Ejemplos: adrenoceptor cAMP
adrenoceptor
2
cAMP
Sistema del fosfatidilinositol como segundo mensajero
La enzima FOSFOLIPASA C hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP
2
)
para dar dos segundos mensajeros el diacilglicerol (DAG) y el inositol trifosfato
(IP
3
). DAG estimula a la enzima protena kinasa C mientras que el IP
3
promueve
la liberacin de Ca
2+
a partir de depsitos de almacenamiento internos. La
fosfolipasa C se activa por una protena G del tipo G
q
.
Ejemplos: muscarnico M
3
IP
3
y DAG
adrenoceptor
1
IP
3
y DAG
Clases de protenas G definidas por su subunidad
Clase Subtipos P.M. (kDa)

s
4 45

i
3 40

q
5 40

o
2 39
Clase Funcin Toxina

s
Activacin adenililciclasa: cAMP CTX (Vibrio cholerae)

i
Inhibicin adenililciclasa: cAMP PTX (Bordetella pertussis)

q
Activacin fosfolipasa C: IP
3
y DAG

o
Activ. canales K
+
/ Inactiv. canales de Ca
2+
PTX (Bordetella pertussis)
Hidrlisis del GTP
http://tinygrap.uit.no/GRAP/
ENFERHE0A0E8 6AU8A0A8 P0R HUTA6|0NE8 "PER0|0A 0E FUN6|0N" EN
RE6EPT0RE8 A60PLA008 A PR0TE|NA8 S [}
Receptor Enfermedad T|po de herenc|a
0ps|ras de |os coros Ceguera para |os co|ores L|gada a X, aulosr|ca reces|va
Rodops|ra Rel|r|l|s p|grerlosa Aulosr|ca dor|rarle, reces|va
vasopres|ra v2 0|aoeles |rs|p|da relrogr|ca L|gada a| crorosora X
ACTl Res|slerc|a lar|||ar a ACTl Aulosr|ca reces|va
Ll Pseudo|erralrod|l|sro er e| varr Aulosr|ca reces|va
3ersor de ca|c|o l|perca|cer|a ||poca|c|ur|ca lar|||ar Aulosr|ca dor|rarle
Erdole||ra 8 Erlerredad de l|rsc|prurg Corp|ejo
F3l Traslorro ovr|co ||pergoradolrp|co Aulosr|ca reces|va
T3l l|pol|ro|d|sro corgr|lo Aulosr|ca reces|va
TRl l|pol|ro|d|sro cerlra| Aulosr|ca reces|va
0lRl 0el|c|erc|a de |orrora de crec|r|erlo Aulosr|ca reces|va
0rRl l|pogorad|sro cerlra| Aulosr|ca reces|va
Ve|arocorl|ra 1 0oes|dad exlrera Codor|rarle
PTl/PTlrP Cordrod|sp|as|a de 8|orslrard Aulosr|ca reces|va
Allen M. Spiegel and Lee S.Weinstein
Inherited diseases involving G proteins and G proteincoupled receptors.
Annu. Rev. Med. 2004, 55:2739
Receptor Enfermedad T|po de herenc|a
Rodops|ra Ceguera roclurra para |os co|ores Aulosr|ca dor|rarle
Ll Puoerlad precoz lar|||ar Aulosr|ca dor|rarle
Ll Turores espord|cos de c|. Leyd|g 3orl|ca
T3l l|perl|ro|d|sro lar|||ar ro-aulo|rrure Aulosr|ca dor|rarle
T3l Aderoras l|ro|deos ||perlurc|orarles espord|cos 3orl|ca
3ersor de ca|c|o l|poca|cer|a lar|||ar Aulosr|ca dor|rarle
PTl/PTlrP Cordrod|sp|as|a relal|sar|a de Jarser Aulosr|ca dor|rarle
ENFERHE0A0E8 6AU8A0A8 P0R HUTA6|0NE8 "SANAN6|A 0E FUN6|0N" EN
RE6EPT0RE8 A60PLA008 A PR0TE|NA8 S [}
Allen M. Spiegel and Lee S.Weinstein
Inherited diseases involving G proteins and G proteincoupled receptors.
Annu. Rev. Med. 2004, 55:2739
poro del canal
11 nm
Cara| |r|co perlarr|co
operado por ||gardo
(receplor co||rrg|co
r|col|r|co, 0A8A
A
Neuroscience Exploring the Brain 2
nd
Edition 2001 by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso.
Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore MD, USA. ISBN: 0683-30596-4
o 5-lT
3
)
0|agraras de c|rla de| receplor corp|elo, v|slo desde (a) |a |erd|dura s|rpl|ca y (o) para|e|o a| p|aro de |a rerorara.
RECEPTOR NICOTNICO DE ACETILCOLINA
EXTRACELuLAR
lNTRACELuLAR
Protena soluble de Lymnaea stagnalis
que une acetilcolina (AChBP)
A B
Modelo hipottico del receptor de GABA tipo A
A: sitio de unin del agonista (GABA)
M: sitio modulador para ligandos tipo benzodiazepina
GABA
GABA
BDZ
BDZ
flumazenilo
-carbolina
El canal funciona como un transductor de seales, convirtiendo el mensaje qumico (neurotransmisor) en seales elctricas
Modulacin de la respuesta del receptor de GABA
A
GABA
GABA
BDZ
BDZ
flumazenilo
-carbolina
O
N
O H
NH
2
Muscimol
N H
2
OH
O
O
O
O
N
O
O
CH
3
O
Bicuculina
(agonista)
(antagonista)
N
N
O
C H
3
Cl
Diazepn (Valium

)
N
N
O
N F
CH
3
O
CH
3
O
Flumazenilo (Anexate

)
N
H
N
O
CH
3
O
-carbolina-3-carboxilato de metilo
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C.
Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,
USA. ISBN: 0-12-780870-1
El receptor NMDA
de glutamato se puede
bloquear/modular
por una variedad
de agentes
N H
2
OH
O
O H
O
COMPARACIN ENTRE CANALES OPERADOS POR LIGANDO (A)
Y RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G (B)
Transmisor
Adenilil-ciclasa
Transmisor
Receptor
Canal
EXTRACELULAR
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
INTRACELULAR
protena G
Receptor
E|ererlos de |os s|sleras de reurolrarsr|s|r
suscepl|o|es de rar|pu|ac|r larraco|g|ca
Erz|ras s|rlel|zadoras de reurolrarsr|sor
Trarsporladores de |as ves|cu|as s|rpl|cas
Trarsporladores de recaplac|r
Erz|ras degradal|vas de reurolrarsr|sores
Cara|es |r|cos operados por vo|laje
Receplores acop|ados a prole|ras 0
Prole|ras 0
Cara|es |r|cos operados por prole|ras 0
Cascadas de segurdos rersajeros
Neuroscience Exploring the Brain 2
nd
Edition 2001
by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso.
Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore MD, USA. ISBN: 0683-30596-4
La accin de un neurotransmisor
se amplifica en la cascada de
sealizacin
E3TRuCTuRA 0EL
RECEPT0R 0E lN3uLlNA
Un|n
de |nsu||na
auloloslor||ac|r
membrana ce|u|ar

Modelo de activacin gnica mediada por IFN
a travs de la fosforilacin y dimerizacin de Stat1
JAK quinasa se activa cuando el receptor de IFN dimeriza al unir IFN. La JAK quinasa activada fosforila un residuo
especfico de tirosina en los monmeros inactivos de Stat1 en el citoplasma. La Stat1 fosforilada dimeriza, y el dmero
fosforilado se transloca entonces al ncleo donde se une a los elementos de respuesta correspondientes, promoviendo la
transcripcin de genes regulados por IFN [vase K. Shuai et al., Science 1992, 258, 1808].
MECANISMO DE ACCIN DE HORMONAS ESTEROIDEAS, TIROIDEAS, VITAMINA D
Y ACTIVADORES DE LA PROLIFERACIN DE PEROXISOMAS
hormona
citoplasma
ncleo
Unin al ADN activada por ligando
... y reclutamiento de otros
factores para activar la
transcripcin de genes
dedo de zinc
hlice de reconocimiento
ur|r a| A0N y espec|l|c|dad de geres de |os
receplores ruc|eares
AGGTCA A/T
Monomers
N
Inverted
N
Direct
N
Everted
ERR
ROR
RVR
NGFI-B
Steroid receptors T3R
RAR
VDR
PPAR
HNF-4
COUP
RevErbA
RXR
Homodimers Orphan Homodimers RXR Heterodimers
Monmeros Homodmeros
Heterodmeros
RXR
Homodmeros
hurfanos
ERR
ROR
RVR
NGFI-B
Receptores
esteroideos
T3R
RAR
VDR
PPAR
HNF-4
COUP
RevErbA
SXR: sustancias
xenobiticas

A/T AGGTCA Invertido Directo Evertido
AGGTCA NNNNN AGGTCA GGTTCA CCGAA AGTTCA Acido retinoico
AGGTCA NNNN AGGTCA AGGTGA CAGG AGGACA Hormonas tiroideas
AGGTCA NNN AGGTCA GGGTGA ACG GGGGCA Vitamina D
AGGTCA N AGGTCA AGGTCA C AGGTCA
Retinoide X / PPAR
(proliferacin peroxisomas)
GGTCA NNN TGA/TCC
GGTCA GCG TGACC
TGTCA CTA TGTCC
Estrgeno

TGCACA GCG AGTTCT

TGTACA GGA TGTTCT
Andrgeno
Progesterona
GGTACA NNN TGTTCT GTTACA AAC TGTTCT
Glucocorticoide
Mineralcorticoide
EJEMPLOS DE ELEMENTOS DE RESPUESTA A HORMONAS
RECEPTOR (HRE) SECUENCIA CONSENSO
DBD = DNA-binding domain
LBD = ligand-binding domain
8. & J. Kalzere||erooger
295: 2380 (2002)
Vodu|adores 3e|ecl|vos de |os Receplores Eslrogr|cos
http://www.receptors.org/NR/
5 tipos de canales inicos determinan el potencial transmembrana de una clula
M.J. Ackerman & D.E. Clapham. Ion channels Basic science and clinical disease.
New Engl. J. Med. 1997, 336, 1575-1586
CANALES INICOS Y EJEMPLOS DE FRMACOS QUE LOS AFECTAN
(Tomado de New England Journal of Medicine 336, 1575, 1997, y modificado por FGB).
Canales de calcio (operados por voltaje)
Antianginosos (amlodipina, diltiazem, felopidina, nifedipina, verapamilo)
Antihipertensivos (amlodipina, diltiazem, felopidina, isradipina, nifedipina, verapamilo)
Antiarrtmicos clase IV (diltiazem, verapamilo)
Canales de sodio (operados por voltaje)
Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitona, valproato)
Antiarrtmicos clase I
IA (disopiramida, procainamida, quinidina)
IB (lidocana, mexiletina, fenitona, tocainida)
IC (encainida, flecainida, propafenona)
Diurticos (amilorida)
Anestsicos locales (bupivacana, cocana, lidocana, mepivacana, tetracana)
Canales de potasio (operados por voltaje)
Antidiabticos orales (glipizida, gliburida, tolazamida)
Antihipertensivos (diazxido, minoxidilo)
Antiarrtmicos clase III (amiodarona, clofilium, dofetilida, N-acetilprocainamida, sotalol)
Frmacos que abren canales de potasio (adenosina, aprikalim, levcromakalim, nicorandilo, pinacidilo)
Canales de cloruro (operados por ligando: GABA)
Anticonvulsivantes (clonazepn, fenobarbital)
Ansiolticos e hipnticos (diazepn, lorazepn)
Miorrelajantes de accin central (diazepn, tetrazepn)
canal de potasio
Esquera de |os 0 dor|r|os lrarsrerorara que corsl|luyer ura
de |as suour|dades de ur cara| de sod|o, polas|o, o ca|c|o
Organizacin transmembrana de un canal de calcio
operado por voltaje
INTEGRACIN DE LAS RUTAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES