O processo de Autorizao de Introduo no Mercado de medicamentos

Ana Margarida Oliveira Direco de Avaliao de Medicamentos

ETAPAS DO CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

1 Fase: Investigao e desenvolvimento 2 Fase: Registo do Medicamento 3 Fase: Comercializao

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

Investiga 1. Investigao e Desenvolvimento

Desde a fase da descoberta at aprovao da AIM:
de 3000 molculas investigadas: apenas uma chega ao mercado so gastos cerca de 200 milhes de dlares decorrem, em mdia, 10-12 anos

A investigao compreende duas fases:

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

PR CL administra FASE PR-CLNICA - Estudos efectuados antes da administrao do medicamento aos humanos: Estudos farmacolgicos e de toxicidade em animais, ex: farmacol Sntese e identificao de molculas com potencial teraputico identifica mol
Estudos de toxicidade de dose nica e de dose reiterada Estudos de reproduo Estudos de genotoxicidade e carcinogenecidade

Estudos de desenvolvimento galnico para obter a forma gal farmacutica mais adequada

Cumprimento das GLP Good Laboratory Practice Grande rigor na conduo do ensaio, no registo condu ensaio, conserva amostras. dos dados e na conservao das amostras.

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

CL FASE CLNICA: Estudos de administrao do medicamento em humanos com o principal objectivo de avaliar a eficcia teraputica e a segurana:
Estudos de fase I, II, III e IV

Conceito importante:

A realizao dos ensaios clnicos deve salvaguardar sempre os direitos do indivduos envolvidos no estudo e proteger a sua sade. Para garantir esta proteco, esta rea encontra-se bastante regulamentada, nomeadamente pelas Boas Prticas Clnicas.

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

Estudos clnicos de Fase I:

Realizado em voluntrios saudveis em nmero reduzido (20-80)

Estuda o metabolismo do frmaco e a biodisponibilidade (farmacocintica/farmacodinmica) Fornece uma avaliao preliminar da segurana

Aproximadamente 1/3 dos compostos so eliminados na fase I devido fraca tolerncia e absoro

Estudos clnicos de Fase II:

Estuda a eficcia e a segurana a curto prazo

Realizado num grupo restrito de doentes (100 a 300)

Permite determinar a gama das doses teraputicas apropriada

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

Estudos clnicos de Fase III:

Realizado num grupo bastante maior de doentes (500-3000)

Realizado em grande escala para obter dados consistentes de eficcia e segurana para suportar as indicaes teraputicas pretendidas Comparao com teraputicas alternativas ou com placebo

Estudos clnicos de Fase IV:

Realizado no grupo de doentes da prtica clnica comum

Diferenciar o medicamento de outros da mesma classe Demonstrar benefcios farmacoeconmicos na prtica clnica comum

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

85 a 90% dos compostos investigados no chegam ao mercado Causas principais: 1 - Farmacocintica 2 - Falta de eficcia 3 - Novos dados de toxicidade 4 - Reaces adversas 5 - Outras causas

Nota: se excluir antibiticos, a falta de eficcia a causa mais frequente.

40%. 30%. 10%. 10%. 10%.

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

2. Registo do medicamento
necess Para um medicamento ser introduzido no mercado necessrio Autoriza Introdu possuir uma Autorizao de Introduo no Mercado (AIM) A AIM assegura trs requisitos fundamentais: 1. Qualidade Efic 3. Eficcia Seguran 2. Segurana

Documentao de suporte bem definida, de acordo com a legislao mais actualizada, que requer avaliao por peritos das Autoridades de Sade (INFARMED ou EMEA)
CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use

Comisso de Avaliao dos Medicamentos

Ap obten necess Aps a obteno da AIM necessrio, quando aplic aplicvel:

AIM
Pedido de preo DGE Aprovao do preo (at 3 meses)

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

Pedido de comparticipao ao INFARMED

Aprovao da comparticipao

COMERCIALIZA COMERCIALIZAO

CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

Comercializa 3. Comercializao
comercializa Durante a comercializao decorrem diversas actividades:
Actividades de marketing (publicidade aos medicamentos que tambm bastante regulamentada Decreto-Lei n176/2006, de 30 de Agosto)

Actualizao da documentao de registo, atravs dos pedidos de alteraes e de renovao da AIM

Continuao da Investigao e desenvolvimento para obteno de:

Contribui para manter o interesse teraputico no medicamento durante mais tempo

atrav (ex. atravs do prolongamento do tempo de patente)

Novas formas farmacuticas indica Novas indicaes teraputicas

Procedimentos para Autorizao de Introduo no Mercado

O medicamento possui uma relao risco-benefcio Para cumprir a sua funo, deve apresentar Qualidade, Segurana e Eficcia O sistema regulamentar do medicamento garante que tal se verifica

O requerente/ titular da AIM apresenta documentao destinada a assegurar:

Segurana Qualidade Eficcia

AIM Autorizao de Introduo no Mercado

Necessria para a comercializao de medicamentos no EEE (Espao Econmico Europeu) Concedida por um Estado Membro (EM), ou pas do EEE ou pela Comunidade O Titular da AIM tem de pertencer ao EEE
DMPS

Validade inicial de 5 anos

Maio de 2006

EEE
27 EMs + Noruega + Islndia + Liechtenstein

AIM Autorizao de Introduo no Mercado

A AIM inclui:
Um certificado com detalhes relativos composio, s condies de conservao, etc. Resumo de Caractersticas do Medicamento Folheto Informativo e Cartonagem Um dossier completo arquivado como referncia

AIM Autorizao de Introduo no Mercado

Certificado

Nome do medicamento Titular de A.I.M Substncia activa Excipientes Fabricantes

AIM Autorizao de Introduo no Mercado

Resumo das Caractersticas do Medicamento (RCM) Indicaes teraputicas Posologia Efeitos secundrios Precaues Interaces Conservao

Folheto Informativo

AIM Autorizao de Introduo no Informao Mercado

contida no RCM

Rotulagem
Nome Estatuto legal de dispensa Posologia Etc..

AIM Autorizao de Introduo no Resumo das Caractersticas Mercado

do Medicamento (RCM)
Profissionais de sade

Folheto Informativo Rotulagem

Doente

AIM Autorizao de Introduo no Folheto Informativo Mercado

Dirigido ao utilizador Redigido em termos claros e compreensveis Redigido na(s) lngua (s) oficial(is) do Estado-Membro Facilmente legvel Informao completa Deve possibilitar a utilizao correcta dos medicamentos

PROTECO DA SADE DOS UTILIZADORES

AIM Autorizao de Introduo no Rotulagem Mercado

Claramente legvel, facilmente compreensvel e indelvel Redigida na(s) lngua (s) oficial(is) do Estado-Membro Os Estados-Membros podem exigir a observncia de certas regras de rotulagem do medicamento que permitam a indicao:

Preo do medicamento Condies de reembolso Classificao quanto dispensa ao pblico Identificao e autenticidade do medicamento

RCM e FI www.infarmed.pt

AIM Procedimentos
Procedimento puramente Nacional (NAC)
Procedimentos Comunitrios para AIM Sistema Europeu de Avaliao e Autorizao de Medicamentos

Procedimentos Europeus
Reconhecimento Mtuo (PMR) Descentralizado (PDC) Centralizado (P Central)

Procedimento Nacional
Procedimento puramente Nacional (NAC)
Intervenientes: Requerente AIM + INFARMED

Autoridade

Competente

Nacional-

AIM somente para o EM em que solicitada ou AIM para iniciar PRM Durao total do procedimento: 210 AIM nacional concedida pelo INFARMED

Procedimento nacional versus Sistema Europeu

Unio Europeia

Mercado nico Uniformizao de requisitos

Equidade Rapidez

Legais Tcnico-cientficos Operacionais

Procedimento PRM/PDC
Reconhecimento Mtuo (PRM):
Pressupe AIM autorizada no Estado Membro de Referncia (EMR) Submetida a mesma documentao, RCM, FI e cartonagem Mesma base legal em todos os Estados Membros Envolvidos (EME) Durao total do procedimento: 210 (Fase nacional) + 90 + 90 + 30 AIM nacional concedida pelo INFARMED

Procedimento PRM/PDC
Descentralizado (PDC):
Requerimento apresentado simultaneamente ao EMR e EME Submetida a mesma documentao, RCM, FI e cartonagem Mesma base legal em todos os Estados Membros Envolvidos (EME) Durao total do procedimento: 210 + 30 AIM nacional concedida pelo INFARMED

Resultado - PRM e PDC

AIM Nacional RCM harmonizado FI harmonizado Cartonagem harmonizada RA disponvel pblico Template comum europeu (QRD)

Procedimento Centralizado
Centralizado(P Central):
Submisso Agncia Europeia do Medicamento (EMEA) Obrigatrio para medicamentos biotecnolgicos, rfos, S.a. novas e com indicao em: SIDA Neoplasias Doenas neurodegenerativas Diabetes Avaliao feita no seio do CHMP (Comit de Medicamentos de Uso Humano) O parecer do CHMP origina a recusa ou concesso da AIM que vlida em todos os EM (Deciso da Comisso Europeia) Durao total do procedimento: 210 + 67
AIM simultnea e vlida em todos EM

Procedimento Centralizado
Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Relator Co-Relator Emisso de Parecer (avaliao cientfica)

Agncia Europeia do Medicamento (EMEA)

Estados-Membros

Comisso Europeia

DECISO
Publicao do EPAR

Avaliao: Pedido de AIM Qualidade Segurana Eficcia Deciso

Dossier de AIM
Common Technical Document CTD
Aprovado pela ICH em Novembro de 2000 Formato comum para as trs regies ICH - EUA, Europa e Japo Obrigatrio a partir de Julho de 2003 Portugal - obrigatrio a partir de 1 de Novembro de 2003 Aplicvel a todos os tipos de procedimento (centralizado, reconhecimento mtuo, descentralizado ou nacional) Aplicvel a todos os tipos de pedidos (abreviados ou completos) Aplicvel a todos os tipos de produtos (vacinas, derivados do plasma, medicamentos base de plantas)
Directiva 2003/63/CE da Comisso de 25 de Junho de 2003 que altera o Anexo I da Directiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 6 de Novembro de 2001 que estabelece um cdigo comunitrio relativo aos medicamentos para uso humano Decreto-Lei 97/2004 de 23 de Abril transposio para a ordem jurdica interna a Directiva 2003/63/CE de 25 de Junho e altera o Decreto-Lei 72/91 de 8 de Fevereiro

Dossier de AIM Common Technical Document CTD

Mdulo 1 Informaes Administrativas Mdulo 2 Resumos Mdulo 3 Informaes qumicas, farmacuticas e biolgicas Mdulo 4 Relatrios no clnicos Mdulo 5 Relatrios de estudos clnicos
Lnguas admitidas no dossier: PT/EN

Pedido de AIM Classificao

Pedido Completo
Artigo 8(3) da Directiva 2001/83/EC

Artigo 15 do Decreto-Lei n 176/2006 de 30 de Agosto

Pedido Genrico/Hbrido
Possibilidade de Eurogenrico Artigo 10 da Directiva 2001/83/EC

Artigo 19 do Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto

Uso Teraputico bem Determinado (Bibliogrfico)

Artigo 10a da Directiva 2001/83/EC

Artigo 20 do D.L n 176/2006 de 30 de Agosto

Novas Associaes Fixas

Artigo 10b da Directiva 2001/83/EC

Artigo 21 do D.L n 176/2006 de 30 de Agosto

Consentimento Informado
Artigo 10c da Directiva 2001/83/EC

Artigo 22 do D.L n 176/2006 de 30 de Agosto

Pedido de AIM Completo

Projecto de RCM, FI e Rotulagem Dados relativos Qualidade Documentao No Clnica Documentao Clnica Substncia activa nova ou conhecida Mdulos 1, 2, 3, 4 e 5

O medicamento essencialmente similar a outro autorizado num dos EM da EU h pelo menos 6/8 anos (reviso da legislao farmacutica) Mesma composio qualitativa e quantitativa em substncias activas que o medicamento de referncia Mesma forma farmacutica que o medicamento de referncia, excepto quando se trate de diferentes formas farmacuticas orais de libertao imediata (Standard Terms) Demonstrao de bioequivalncia com o medicamento de referncia No necessria a submisso de dados no clnicos e clnicos (pedido abreviado) Mdulos 1, 2 e 3 + ensaio bd/be

Pedido de AIM Genrico

Pedido de AIM Bibliogrfico

Os componentes do medicamento destinam-se a um uso teraputico bem determinado, apresentam uma eficcia reconhecida e um nvel de segurana aceitvel, os quais podem ser provados por documentao cientfica actualizada No necessria a submisso de dados no clnicos e clnicos prprios. No entanto, deve ser submetida, em substituio, bibliografia cientfica detalhada Perodo mnimo de 10 anos aps primeira utilizao sistemtica e documentada dessa substncia como medicamento na Comunidade Mdulos 1, 2, 3, 4 (bibliografia) e 5 (bibliografia) Bibliografia de domnio pblico

Pedido de AIM Associaes Fixas

Medicamento contendo substncias activas conhecidas mas ainda no associadas para fins teraputicos

Submisso de dados no clnicos e clnicos relativos associao de substncias activas

Mdulos 1, 2, 3, 4 e 5

Pedido de AIM Consentimento Informado

O medicamento essencialmente similar a outro autorizado em Portugal e o Titular da AIM do medicamento original consentiu que se recorra, com vista apreciao do pedido, documentao farmacolgica, toxicolgica e clnica constante do processo original No necessria a submisso de dados no clnicos e clnicos prprios desde que o requerente tenha obtido o consentimento do Titular da autorizao original para se referir aos correspondentes dados no clnicos e clnicos Mdulos 1, 2 e 3 + consentimento informado dos Mdulos 4 e5

Extenses de linha
Decreto-Lei n 176/2006 de 30 de Agosto (Anexo IV) Alterao de valor equivalente a uma nova AIM, que pressupe a apresentao de um novo pedido de AIM Mesmo nome do medicamento existente Podem ser feitas referncias cruzadas aos dados no clnicos e clnicos (pedidos completos, bibliogrficos e associaes fixas) Alteraes da(s) substncia(s) activa(s) Alteraes da dosagem, da forma farmacutica e da via de administrao Guideline on the categorisation of extensions applications (EA) versus variations applications (V), NTA, October 2003

Alteraes aos termos de AIM

O titular altera a AIM de forma a manter o medicamento actualizado de acordo com o progresso cientfico Correspondem adaptao dos termos da AIM: aos conhecimentos actuais aos requisitos de produo Restries/ Informaes de segurana evoluo do mercado (p.ex. dimenses de lote) s polticas de sade (p. ex. estatuto, comparticipaes)

Renovao de AIM
Permite: - Avaliao sistemtica de todos os medicamentos - Actualizao tcnico-cientfica - Avaliao do Benefcio-Risco Verso consolidada do processo - Q, E, S Submisso pelo menos 6 meses antes de caducar

A AIM vlida por 5 anos findo os quais realizada uma renovao Validade ilimitada , excepto por motivos de farmacovigilncia

CONCLUSES
A incluso na EU permite cada vez mais uma abordagem harmonizada para o uso racional e efectivo do medicamento PT elemento activo do Sistema Europeu de Avaliao do Medicamento

rea regulamentar importante e est presente em todas as etapas do ciclo de vida do medicamento

Bibliografia
www.infarmed.pt
Legislao farmacutica compilada Circulares e notas informativas Instrues aos requerentes

http://pharmacos.eudra.org/F2/home.html
Notice to Applicants human Guidelines human Legislao Comunitria

http://www.emea.eu.int/
QRD templates Guidelines human

http://www.pheur.org
Standard Terms CEP

http://hma.eu http://www.ich.org margarida.oliveira@infarmed.pt