Manual para Pacientes Con Hemocromatosis

Asociacin Espaola de Hemocromatosis
Manual para pacientes con hemocromatosis
Dr. Albert Alts Hernndez Dra. Susana Vives Polo
Manual para pacientes con hemocromatosis

Dr. Albert Alts Hernndez Dra. Susana Vives Polo
Asociacin Espaola de Hemocromatosis
Con la colaboracin de: Dra. SUSANA VIVES POLO Licenciada en Medicina y Ciruga. Especialista en Hematologa Dr. ALBERT ALTS HERNNDEZ Licenciado en Medicina y Ciruga. Especialista en Hematologa Presidente de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis
Primera edicin: Septiembre 2008 Asociacin Espaola de Hemocromatosis Produccin e impresin: aureagrfic, s.l. Dep. legal.: B-38065-2008
Ninguna parte de esta publicacin, incluido el diseo de la cubierta, puede ser reproducida, almacenada o transmitida de ningn modo ni por ningn medio, ya sea elctrico, qumico, mecnico, ptico, de grabacin o xerocopia, sin permiso previo de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis.
Agradecimientos
Este libro no hubiera podido ser confeccionado sin la participacin de todos los socios de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis. Asimismo, Novartis ha aportado fondos para su financiacin, y la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia nos ha avalado el inters cientfico del texto. Por ltimo, hemos tenido el apoyo de las becas del Fondo de Investigaciones Sanitarias PI (04/1120) y de la Agncia d'Avaluaci de Tecnologia i Recerca Mdica (005/29/2004) para confeccionarlo.
Indice
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 Introduccin: hemocromatosis hereditaria y secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 Metabolismo del hierro. Absorcin, transporte, reciclado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3 Hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.1 Definicin de hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3.3 Origen de la mutacin C282Y del gen HFE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . 25 3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar . . . . . . . . . . 25 3.8 Diagnstico de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.8.1 Signos y sntomas de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . 27 3.8.1.1 Enfermedad heptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.8.1.2 Alteraciones endocrinolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.8.1.3 Enfermedad cardaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.8.1.5 Afectacin de la piel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria . . 31 3.8.2.1 Determinacin de hierro srico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3.8.2.2 Determinacin de transferrina y del ndice de saturacin de transferrina en suero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3.8.2.3 Determinacin de ferritina srica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 3.8.2.4 Determinacin del genotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 3.8.2.5 Biopsia heptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 3.8.2.6 Resonancia magntica nuclear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 3.8.2.7 Flebotoma cuantitativa (sangras) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 3.8.3 Diagnstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . 38 3.8.3.1 Enfermedades hematolgicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 3.8.3.2 Enfermedades hepticas crnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS
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3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 3.9.1 Flebotomas teraputicas en la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 3.9.1.1 Fase de reduccin del hierro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 3.9.1.2 Fase de mantenimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 3.9.1.3 Monitorizacin clnica del paciente durante las flebotomas teraputicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 3.9.2 Quelacin del hierro como tratamiento de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 3.9.3 Trasplante heptico en la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . 45 3.9.4 Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria . . 45 3.9.5 Pronstico de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 3.10 Otros aspectos a considerar en el paciente con hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3.10.1 Impacto del diagnstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3.10.2 Avances en la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4.1 Qu es la hemocromatosis secundaria? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4.2 Qu causa la hemocromatosis secundaria? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4.3 Fisiopatologa de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 4.4 Diagnstico de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 4.4.1 Signos y sntomas de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . 54 4.4.2 Evaluacin analtica de la hemocromatosis secudaria . . . . . . . . . . . 54 4.4.3 Diagnstico diferencial de la hemocromatosis secundaria . . . . . . 55 4.5 Tratamiento de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Historia y objetivos de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis . . . . . . . . . 59 Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Anexo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Prlogo
Este es el primer libro que se ha escrito sobre hemocromatosis dirigido al pblico hispanohablante. Se ha intentado que tenga un nivel cientfico elevado pero a la vez, que sea comprensible para los pacientes. De hecho, el libro nace en la Asociacin Espaola de Hemocromatosis que tiene por principal objetivo la informacin a los pacientes con estas enfermedades. As pues, se ha intentado que el libro responda a las necesidades de stos. Hace 10 aos, con la colaboracin activa y desinteresada de compaeros y pacientes, contribu a la creacin de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis. Hoy me llena de orgullo y satisfaccin que haya sido esa Asociacin la que ha patrocinado este libro. Por otra parte, es evidente que los costes de publicacin del mismo no habran podido ser cubiertos si no fuera por la ayuda que Novartis Oncology nos ha ofrecido. Por ltimo, disponer del aval para este libro de una organizacin de prestigio contrastado como la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia (AEHH) constituye una demostracin de calidad para este libro y un aporte de seguridad para los pacientes que lo lean. Por todo ello, los autores no podemos ms que dar las gracias a todos por haber contribuido en la edicin de este libro que esperamos sirva a muchos pacientes y a sus familiares. Nada nace sin errores, y este libro no va a ser una excepcin. Esperamos que los lectores nos ayuden a subsanar los mismos con notas que pueden enviar al correo electrnico de nuestra Asociacin, aeh@hes.scs.es Muchas gracias a todos
Dr. A LBERT A LTS H ERNNDEZ Presidente de la AEH
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Introduccin: hemocromatosis hereditaria y secundaria
Las hemocromatosis son enfermedades por sobrecarga de hierro en el organismo. El hierro a pesar de ser un elemento imprescindible para la vida, en exceso resulta txico y produce enfermedad. La sobrecarga de hierro en el organismo puede ser debida al incremento inapropiado de la absorcin intestinal del hierro (el hierro procedente de la comida que adquirimos por el intestino) o al aumento de los aportes de hierro por vas no fisiolgicas, como el uso de hierro medicinal por va parenteral (endovenosa) o el procedente de las transfusiones de sangre. El hierro se almacena en las clulas en forma de un pigmento que se llama hemosiderina, precisamente la sustancia que podemos observar cuando teimos una muestra de tejido. Resulta lgico que nos refiramos al trmino hemosiderosis cuando queremos describir la presencia de hierro en abundancia en los tejidos que se puede teir
El Atomium, edificio emblemtico de Bruselas, en Blgica, representa un cristal de hierro aumentado millones de veces.
con tinciones especficas. Adems de observar el acumulo de hierro mediante mtodos puramente morfolgicos, tambin podemos cuantificarlo con precisin mediante mtodos bioqumicos para obtener una estimacin precisa del hierro corporal. Frente al trmino ms bien histolgico de hemosiderosis, usualmente utilizamos un trmino ms clnico, hemocromatosis, para describir la sobrecarga progresiva y potencialmente grave de hierro que tiene como consecuencia el dao de los rganos. Las complicaciones ms frecuentes de este cuadro clnico son la cirrosis heptica (fase terminal de las enfermedades hepticas), diabetes mellitus (falta de insulina por el mal funcionamiento del pncreas), artritis (inflamacin de las articulaciones), miocardiopata (enfermedad del corazn) e hipogonadismo (disminucin de las funciones sexuales). Se distinguen dos tipos de sobrecarga de hierro: Hemocromatosis hereditaria, gentica o primaria: habitualmente, este trastorno est motivado por la herencia de un gen (denominado HFE) alterado (mutante), que est situado en una zona del material gentico denominada brazo corto del cromosoma 6. Como ya explicaremos en este manual, tambin se han descrito formas raras de hemocromatosis hereditaria no relacionadas con el gen HFE causadas por mutaciones en otros genes relacionados con el metabolismo del hierro. Mediante estudios de laboratorio (bioqumicos) la enfermedad puede reconocerse y diagnosticarse en sus etapas iniciales, cuando son mnimas la sobrecarga de hierro y la lesin de rganos. En una segunda fase, tecnologas genticas pueden proporcionarnos el diagnstico de certeza. Hemocromatosis secundaria: Como veremos, la causa ms frecuente de ste tipo de patologa es la acumulacin de hierro procedente de transfusiones sanguneas reiteradas en pacientes con anemia crnica grave (por ejemplo aquejados de talasemia mayor o sndrome mielodisplsico). Menos frecuentemente, algunos pacientes que no se trasfunden pueden sufrir hemocromatosis secundaria debida a un incremento de la absorcin del hierro de la dieta. Esta hiperabsorcin de hierro se produce
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INTRODUCCIN: HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Y SECUNDARIA
como consecuencia del estmulo a la absorcin intestinal que se genera en situaciones de eritropoyesis ineficaz (formacin anmala y rotura de precursores de glbulos rojos por la mdula sea) que se da en algunas anemias crnicas como la talasemia intermedia o la anemia sideroblstica. Sea cual sea la causa y tipo de hemocromatosis, las consecuencias del acmulo orgnico de hierro pueden ser parecidas, y por tanto, las manifestaciones clnicas tambin lo sern (afeccin del hgado, pncreas, corazn y glndulas endocrinas).
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Metabolismo del hierro. Absorcin, transporte, reciclado
El hierro (Fe) es un elemento natural de nuestro entorno que es esencial para la formacin de hemates y muchos compuestos en el organismo. Una dieta equilibrada contiene de 10 a 20 milgramos (mg) de hierro, de los cuales el cuerpo absorbe (introduce en el organismo a travs del intestino) aproximadamente de 1 a 2 mg al da (aproximadamente el 10%), mientras que el resto pasa a travs del tubo digestivo y se elimina con las heces. La misma cantidad de hierro diariamente absorbida en el intestino se elimina cada da a travs de la descamacin de la piel muerta, pelo y uas, por lo que normalmente existe un equilibrado balance (homeostasis) entre el hierro absorbido y el eliminado. La mayor parte del hierro corporal es exquisitamente reciclado en un proceso en el que prcticamente nada se gana ni se pierde. La regulacin de esta homeostasis viene dada en su totalidad por la regulacin de la absorcin intestinal del hierro. El cuerpo humano no dispone de mecanismos fisiolgicos para excretar (eliminar) el exceso de hierro (por ejemplo el hierro adquirido a travs de mltiples transfusiones). El organismo puede nicamente regular, y slo hasta cierto punto, la cantidad de hierro que se absorbe, pero de ninguna forma puede eliminar un exceso de este metal. Cualquier proceso que altere la absorcin normal de hierro puede conducir a una patologa. La falta de suficiente hierro en el cuerpo (dficit de hierro) puede producir anemia, que hace que las personas se sientan dbiles y cansadas. Por el contrario, si el cuerpo absorbe y almacena demasiado hierro, se producir una enfermedad por sobrecarga de hierro en la cual el hierro acumulado puede producir dao en rganos vitales como el hgado, corazn y pncreas que son esenciales para la salud y el bienestar. Puede parecer extrao que el hierro, un elemento usualmente asociado a la salud, pueda producir dao en los tejidos y rganos vitales. La razn de este hecho es que cuando existe
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un importante acumulacin de hierro se sobrepasan los mecanismos fisiolgicos de control. En esa situacin no existen suficientes protenas para almacenar el exceso de hierro y ste inicia un proceso de reacciones qumicas descontroladas. Estas reacciones tienden a generar radicales libres, sustancias qumicas de alto poder reactivo que con gran facilidad lesionan los tejidos. Entender el metabolismo del hierro es importante para poder entender la enfermedad generada por la acumulacin del metal y las situaciones atribuidas a la sobrecarga frrica. El hierro de la dieta se absorbe a travs del tubo digestivo y entra en el sistema circulatorio que lo repartir a los tejidos que lo necesiten. Uno de los tejidos que precisa ms hierro es la mdula sea, lugar donde se forma la sangre. All, el hierro se combina con una protena de los glbulos rojos para formar hemoglobina (el componente de los glbulos rojos que transporta el oxgeno). Aproximadamente el 75% del hierro corporal se une a la hemoglobina de los glbulos rojos. Ser este pigmento el que se una al oxgeno en los pulmones y despus de viajar por los vasos sanguneos har posible que las clulas de los diversos tejidos sean capaces de realizar sus funciones metablicas. Sin el hierro nuestros glbulos rojos no seran capaces de unirse ni de transportar oxgeno y, por lo tanto, no seramos capaces de sobrevivir. El otro 10-20% del hierro corporal forma parte de otras substancias importantes para la vida (protenas, enzimas) o se almacena y se utiliza slo si es preciso. Hay dos protenas importantes, llamadas ferritina y transferrina, que juegan un papel importante en la capacidad del cuerpo para utilizar el hierro. La transferrina es la protena transportadora del hierro por excelencia. Se sintetiza (se fabrica) en el hgado, se une muy fuertemente al hierro que hay en la sangre (no el que est unido a la hemoglobina que a se ya no hay quien le separe) y lo transporta por el torrente sanguneo a todos los tejidos que lo precisan, y tal como se ha dicho anteriormente muy especialmente a la mdula sea donde se producen los glbulos rojos. La cantidad de hierro que se une a la transferrrina se puede medir y expresar como el ndice de saturacin de transferrina en suero.
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METABOLISMO DEL HIERRO. ABSORCIN, TRANSPORTE, RECICLADO
Duodeno 1-2 mg/da
Mioglobina 300 mg
Transferrina del plasma 3 mg
Mdula sea 300 mg Eritrocitos 1800 mg
Hgado 1000 mg
Descamacin duodenal Menstruacin Otras prdidas 1-2 mg/da
Macrfagos 600 mg
Ciclo corporal del hierro. Cada da se absorben a nivel duodenal 1-2 mg de hierro, que sern los que aproximadamente se perdern diariamente. El resto del hierro corporal se halla en compartimentos funcionales (hemoglobina, mioglobina, mdula sea), formando parte de enzimas, en proceso de reciclaje en macrfagos o en depsito fundamentalmente heptico Adaptado de la Biblioteca John Hopkins, USA.
La ferritina es una protena que se une al hierro y que sirve para almacenar de forma segura ste metal en el interior de la clula. Grandes cantidades de ferritina acumulada formarn la hemosiderina. La ferritina se encuentra sobre todo concentrada en el hgado, msculo esqueltico, bazo, mdula sea y en una pequesima parte en la sangre. A parte de la ferritina que se acumula en los tejidos, tenemos una pequea cantidad de ferritina libre en el suero (un componente de la sangre), que podemos medir mediante el parmetro ferritina srica. El nivel de ferritina srica es directamente proporcional a la cantidad de hierro almacenada en el hgado (como veremos, en realidad es muy proporcional cuando la cantidad de hierro es baja y mucho menos pro-
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porcional cuando la cantidad de hierro es excesiva). El cuerpo incrementa la produccin de ferritina cuando hay exceso de hierro absorbido para facilitar su almacenamiento. As pues, medimos el nivel de transferrina para saber la capacidad existente de transporte de hierro, mientras que nos fijamos en la ferritina para conocer el tamao de los depsitos de hierro del organismo. Curiosamente, un tercer parmetro denominado sideremia (o hierro srico) muy solicitado por los mdicos tan slo nos informa de la cantidad de hierro que hay en ese momento en la sangre, pero de ninguna forma nos informa de las reservas corporales de hierro.
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Hemocromatosis hereditaria
3.1 Definicin de hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis hereditaria es una alteracin gentica que comporta sobrecarga corporal de hierro debida a incremento en la absorcin intestinal de este metal y dao en los tejidos. El trmino hemocromatosis fue acuado en el siglo XIX por el anatomopatlogo alemn von Recklinghausen. En pacientes con hemocromatosis here-
Fotografa de von Recklinghausen, creador del trmino Hemocromatosis.
ditaria, el intestino absorbe demasiado hierro procedente de la comida. El exceso de hierro se distribuye a travs del cuerpo y se acumula a lo largo de la vida en diversos rganos produciendo, si no se trata, alteracin en la funcin de los mismos. Parmetros bioqumicos clsicos de hemocromatosis son la elevacin de los niveles de saturacin de transferrina y de los niveles de ferritina srica. El diagnstico y tratamiento precoces de la enfermedad pueden eliminar la sobrecarga de hierro, prevenir el dao de los rganos y permi-
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tir que los pacientes tengan una vida normal y productiva. Incluso si los daos orgnicos ya se han producido, el inicio del tratamiento suele ralentizar mucho la progresin de sus complicaciones. Sin embargo, si el paciente contina sin tratamiento, se produce un progresivo acumulo de hierro en el hgado, pncreas, corazn, articulaciones y glndula pituitaria que potencialmente causan graves enfermedades.
3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria

Casi siempre, la hemocromatosis hereditaria es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva. El trmino autosmica recesiva hace
El cromosoma 6, el mismo que aparece en el ttulo de un libro de Robin Cook, alberga el gen HFE en su brazo corto.
referencia a un modo de transmisin de los caracteres heredados en el cual hay dos copias de un gen alterado (mutado), residentes en dos cromosomas homlogos (cromosomas que portan los mismos genes, uno del padre y el otro de la madre). Por tanto, para sufrir una enfermedad que es autosmica recesiva es necesario heredar un gen mutado (enfermo) procedente del padre y otro tambin mutado de la madre. Un porcentaje elevado de las personas que portan esta muta-
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HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
cin recesiva por partida doble (en homozigosis) sufrirn la enfermedad. Durante mucho tiempo los mdicos saban que la alteracin gentica causal de la hemocromatosis hereditaria se hallaba en una zona concreta del genoma, exactamente en el brazo corto del cromosoma humano nmero 6, en las cercanas de una zona llamada complejo mayor de histocompatibilidad. En 1996, se avanz en la comprensin del patrn gentico de la hemocromatosis hereditaria, cuando por fin y tras un gran esfuerzo internacional se descubri el gen HFE (efectivamente localizado en el brazo corto del cromosoma 6) que se asocia con la enfermedad. Dos mutaciones (alteraciones genticas o variantes) del gen HFE, conocidas como C282Y y H63D, se asociaron al aumento de la absorcin y del depsito del hierro que es tan caracterstico en la hemocromatosis hereditaria. En el captulo dedicado al diagnstico de la enfermedad explicaremos cmo deben interpretarse estas mutaciones.
Artculo original de Feder i col. en el que se identifican las mutaciones genticas usualmente asociadas a la hemocromatosis hereditaria.
En los pases anglosajones, el presentar la mutacin C282Y en forma homozigota (es decir, que la alteracin gentica se recibe por partida doble, por parte de padre y de madre) explica la presencia de hemocromatosis hereditaria en el 80% de los casos. Dicho de otra forma, el 80% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y. En Europa este porcentaje es en general menor y oscila mucho ms. Entre el 50 y el 90 % de las personas con esta enfer-
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medad son homozigotas C282Y dependiendo de la localizacin geogrfica exacta. Concretamente en Espaa se ha calculado que este porcentaje es del 70%, pero tambin vara entre Comunidades Autnomas. Es comprensible que las personas que son homozigotas para el genotipo C282Y (C282Y/C282Y) tienen un alto riesgo de desarrollar hemocromatosis hereditaria. No est claro qu porcentaje de individuos homozigotos desarrollar realmente hemocromatosis hereditaria (en un principio se estim que el 80%, pero sin embargo, investigaciones recientes muestran que el porcentaje es quizs mucho menor, sobre el 20%). Parece ser que la homozigosidad para la mutacin C282Y es necesaria para el desarrollo de la hemocromatosis hereditaria pero no suficiente en muchos casos. No se conoce, en este momento, qu otros factores determinan qu pacientes homocigotos C282Y desarrollarn hemocromatosis hereditaria clnica (es decir, con afectacin de rganos). Es posible que algunos factores sean de carcter gentico, es decir, otras alteraciones genticas sumadas a las alteraciones del gen HFE. No obstante existen algunos factores clnicos que s influyen en la presentacin de la enfermedad que son: Edad: la hemocromatosis hereditaria con afectacin clnica suele darse a partir de los 50-60 aos de edad. Gnero: los varones son diagnosticados tpicamente de hemocromatosis hereditaria a una edad ms temprana que las mujeres, puesto que la menstruacin provoca una prdida natural de sangre que reduce los depsitos de hierro. De hecho un estudio reciente establece que casi la totalidad de los afectados con complicaciones clnicas son hombres. Hbitos alimentarios: como el consumo de alcohol, el uso de vitamina C o los suplementos de hierro. Ciertas mutaciones genticas aadidas a las alteraciones del gen HFE (causa muy infrecuente, ver ms adelante). Presencia de otras enfermedades (situaciones de comorbididad). Hbitos de vida, por ejemplo ser donante de sangre (previene la aparicin de la enfermedad). Aproximadamente el 2% de los pacientes afectos de hemocromatosis hereditaria son homozigotos para la mutacin H63D
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(H63D/H63D) y un 5% son heterozigotos dobles o compuestos (presencia de dos mutaciones diferentes o variantes de un gen en el mismo cromosoma) y expresan el genotipo C282Y/H63D. Actualmente se considera que el genotipo homozigoto C282Y es el que ms predispone a sufrir hemocromatosis. Los heterozigotos dobles slo tienen un ligero incremento de riesgo de sufrir la enfermedad frente a la poblacin general. Por otra parte se ha descartado que el resto de genotipos (incluido los homozigotos H63D) presenten ningn tipo de predisposicin a sufrir hemocromatosis, algo que se ha puesto en duda durante aos.
3.3 Origen de la mutacin C282Y del gen HFE

La mutacin C282Y del gen HFE, mutacin clave en la hemocromatosis hereditaria, parece que se origin en pocas no demasiado lejanas (aproximadamente hace unos 2.000-3.000 aos). Posiblemente la
O GR
EN
LA
ND
IA
F IN LAN D IA
SU EC IA
ISLAS FEROE
NO RU EG A
INSLANDIA
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REPBLICA DE IRLANDA
DINAMARCA DINAMARCA REINO UNIDO PAISES BAJOS FRANCIA POLONIA
EUROPA SUDOESTE RUSSIA
REPBLICA CHECA A RI T R IA NG AUS HU BULGARIA
IT
AL TUG
AL
IA
TURQUIA
POR
ESPAA GRECIA CHIPRE
mas del 10% 5-10%
1-5% 0-1%
La mutacin C282Y del gen HFE muestra una distribucin desigual en distintos pases, con un gradiente de Norte a Sur y mayor frecuencia en poblaciones originalmente clticas. El mapa reproduce las frecuencias de la mutacin C282Y en diversos pases europeos.
mutacin apareci espontneamente en un individuo de origen cltico del norte de Europa, y se extendi con relativa celeridad de norte a sur. Algunos investigadores han sugerido que quiz la mutacin apareci en poblaciones vikingas del norte de Europa y que la rpida expansin
ALEM
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de esta mutacin puede explicarse por las invasiones que este pueblo realiz en zonas muy alejadas de su pas. Otros autores niegan este punto y basan la expansin de la enfermedad en los movimientos migratorios realizados por las poblaciones clticas del norte y centro de Europa. El hecho que la mutacin se haya extendido por una zona geogrfica tan grande y en un tiempo relativamente corto sugiere que puede conferir algn tipo de ventaja evolutiva a sus portadores. Estamos todava lejos de esclarecer cual pudo ser esa ventaja.
3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria

A pesar de que la mayora de las personas no ha odo hablar nunca de la hemocromatosis hereditaria, sin duda muchas de ellas estn a riesgo de sufrir esta enfermedad dado que se trata de una de la condiciones genticas patolgicas ms frecuentes. Por otra parte se ha demostrado que se trata de una patologa de diagnstico difcil. Los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. han estimado que el trmino medio para el diagnstico de la enfermedad es de 7 aos y los pacientes han requerido en general consultar con tres doctores antes de ser diagnosticados correctamente de hemocromatosis hereditaria. A pesar de que tanto los varones como las mujeres pueden adquirir la mutacin gentica que causa la hemocromatosis hereditaria, los sntomas de la enfermedad suelen ser mucho ms frecuentes en varones que en mujeres. La edad de diagnstico en los varones suele ser entre los 50 y los 60 aos. Las mujeres son diagnosticadas con ms frecuencia en la postmenopausia, ya que con la menstruacin los niveles corporales de hierro disminuyen. Se estima que aproximadamente el 0,5 % de la poblacin caucasiana de EE.UU. (1 cada 200 habitantes), especialmente aquellos descendientes del norte y oeste de Europa, presenta dos copias mutadas del gen HFE y tiene riesgo de desarrollar la enfermedad. En Espaa la proporcin de personas homozigotas para la mutacin C282Y del gen HFE es de una por cada 1.000 habitantes, y la proporcin de heterocigotos dobles C282Y/H63D es de 1%. Se trata de una patologa muy poco frecuente en otras razas a parte de la
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caucsica, y raramente se encuentra en poblaciones indgenas de frica, Asia o Islas del Pacfico.
3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria

Se han identificado cuatro tipos bien establecidos de hemocromatosis hereditaria: Tipo I: ste es el tipo clsico de hemocromatosis hereditaria y es el tema fundamental de esta gua. Tipo II: Tambin llamada hemocromatosis juvenil. La hemocromatosis juvenil es una enfermedad tan grave como rara. No se dispone de estadsticas fiables de la prevalencia de esta enfermedad, dada la extrema rareza de la misma. Afecta a personas a partir de la adolescencia y siempre jvenes (menos de 30 aos de edad). Es una forma de hemocromatosis caracterizada por un depsito de hierro mucho ms importante y sobre todo por una acumulacin de hierro mucho mas rpida que en la hemocromatosis tradicional. A diferencia de la hemocromatosis tradicional hombres y mujeres resultan igualmente afectados en esta enfermedad. La incidencia de afectacin cardaca y hipogonadismo hipogonadotrfico es mayor en estos pacientes, mientras que presentan menor frecuencia de afectacin heptica y diabetes. Usualmente, la atrofia testicular y la desaparicin de la menstruacin son los sntomas iniciales y la principal causa de muerte es el fallo cardaco secundario a cardiomiopatia. Desgraciadamente, cuando la miocardiopatia se manifiesta el deterioro del paciente suele ser muy rpido y suelen existir alteraciones irreversibles. Es frecuente la aparicin de arritmias graves. Hace pocos aos se descubri la causa de esta enfermedad. Alteraciones genticas de dos genes (HAMP y hemojuvelina) explican la patogenia de esta enfermedad. El dficit en la sntesis de estos genes implica una casi nula o nula sntesis del pptido hepcidina, y ello conlleva un incremento muy notable en la absorcin del hierro. El tratamiento de estos pacientes es similar al de los pacientes con hemocromatosis hereditaria, pero ms difcil dado que la presencia
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rbol familiar de una familia espaola afecta de hemocromatosis tipo IV debida a una mutacin situada en el gen de la ferroportina. Los individuos en rojo subren sobrecarga intensa de hierro, mientras que los familiares en blanco no la sufren. La presencia en enfermedad en generaciones contiguas demuestra que la enfermedad se transmite de forma autonmica dominante
de miocardiopatia y arritmias complica mucho los procedimientos de flebotoma. En ocasiones debe recurrirse a las eritroafresis. En ocasiones debe realizarse un trasplante de corazn para mantener al paciente con vida. Tipo III: sta es una alteracin autosmica recesiva causada por la mutacin en el gen del receptor 2 de la transferrina que se localiza en el cromosoma 7. Se han descrito muy pocos casos, fundamentalmente en Italia y sur de Francia. Tipo IV: Se trata del nico tipo de hemocromatosis con transmisin gentica autosmica dominante que se evidencia fcilmente con el estudio del rbol familiar. Se debe a la presencia de mutaciones en un gen situado en el cromosoma 2 que codifica para una protena denominada ferroportina (una protena que transporta el hierro desde la luz del intestino al torrente circulatorio y desde el interior de unas clulas de depsito denominadas macrfagos a la mdula sea). Parece tratarse de una enfermedad ms benigna que el tipo clsico, con un acmulo de hierro muy importante pero que suele localizarse ms en los macrfagos que en las clulas nobles del tejido heptico. Muchos de estos pacientes presentan un nivel de ferritina srica muy elevado, pero sin sufrir no obstante elevaciones importantes del nivel de saturacin de la transferrina.
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3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria

Las guas para la deteccin en la poblacin de hemocromatosis hereditaria han sido publicadas por varias organizaciones mdicas incluyendo: American College of Physicians. American College of Gastroenterology. American Association for the Study of Liver Diseases. U.S. Preventive Services Task Force. U.S. Centers for Disease Control an Prevention. A pesar de la disponibilidad de numerosas guas, hay todava una ausencia general de consenso sobre la conveniencia de realizar un cribado de la enfermedad en la poblacin general. Esto es as por las siguientes razones: No es posible conocer con precisin cules de las personas con mutaciones asociadas a hemocromatosis desarrollarn realmente la enfermedad Los estudios sugieren que el nmero de personas que efectivamente desarrollarn hemocromatosis hereditaria con alteracin orgnica podra ser menor de lo que se piensa, lo cual reducira el valor del cribado a gran escala. Los individuos que han sido identificados con la mutacin en el gen HFE mediante una prueba de deteccin y que estn asintomticos podran ser estigmatizados en sus puestos de trabajo, o en aspectos relativos a sus seguros de salud con primas altas o bien podran sufrir estrs psicolgico por percibir sobre su persona el hecho de estar enfermos o de tener un elevado riesgo de enfermedad.
3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar

Los mdicos que proponen realizar las pruebas de deteccin de la hemocromatosis hereditaria en la poblacin general lo hacen porque el diagnstico precoz de la enfermedad implica un gran beneficio en la salud de las personas diagnosticadas, con una prevencin efectiva
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de las complicaciones de la enfermedad. No obstante, la mayora de expertos opinan que dichas pruebas deben realizarse en pacientes seleccionados, incluyendo: Familiares de primer grado de los pacientes que se han diagnosticado de hemocromatosis hereditaria incluyendo hijos mayores de 18 aos, hermanos y padres. Varios expertos sugieren retrasar las pruebas diagnsticas en los hijos de los individuos que son homozigotos para C282Y hasta la adolescencia porque las manifestaciones de la sobrecarga de hierro en los nios son extremadamente raras excepto en el caso de la hemocromatosis juvenil. En general, el estudio a realizar en los parientes de primer grado es directamente el estudio gentico. No obstante si el estudio gentico es negativo puede ser necesario analizar en los familiares los parmetros bioqumicos de sobrecarga de hierro (saturacin de transferrina y ferritina srica). Una forma de evitar el anlisis gentico en los hijos cuando stos son pequeos es realizar el anlisis en el cnyuge de la persona afecta y valorar con esta informacin si es realmente imprescindible realizar el estudio gentico en los hijos. Si el cnyuge no presenta ninguna de las mutaciones del gen HFE posiblemente no ser necesario estudiar a los hijos porque stos slo podrn ser portadores pero no enfermos de esta patologa. Pacientes con presencia de sntomas asociados con hemocromatosis hereditaria, como hepatomegalia (aumento de tamao de hgado), elevacin de las enzimas hepticas, miocardiopata (cambios estructurales o funcionales del corazn) y artritis. Presencia de sntomas no especficos como astenia (cansancio), dolor abdominal, prdida de peso o pigmentacin cutnea que no se atribuyen a ninguna otra patologa mdica. Individuos con marcadores sricos con valores anormales (como elevacin significativa y mantenida del ndice de saturacin de la transferrina o de la ferritina srica) descubiertos en anlisis de rutina o por pruebas diagnsticas referentes a otras situaciones mdicas. El ndice de saturacin de transferrina srica se considera la prueba clnica ms til en el diagnstico de la sobrecarga del hierro. No obstante, para que este test tenga valor debe demostrarse francamente elevado en
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dos determinaciones individuales separadas por tres meses. Si los niveles de saturacin de transferrina y los niveles de ferritina srica estn alterados, debe considerarse la realizacin de test gentico y, si fuera necesario, debe realizarse una biopsia heptica como diagnstico confirmatorio de hemocromatosis hereditaria. Los pacientes que poseen mutaciones del gen HFE pero que tienen niveles normales de ferritina y de saturacin de transferrina, deberan seguir un control evolutivo para determinar la posible progresin de la enfermedad. No hay guas estrictas que nos digan cuan frecuentes deben ser las determinaciones sricas en la sobrecarga del hierro.
3.8 Diagnstico de la hemocromatosis hereditaria

En la actualidad, la mayora de los pacientes con hemocromatosis hereditaria permanecen asintomticos en el momento del diagnstico. Normalmente son los niveles altos de saturacin de transferrina o ferritina srica los que disparan la alarma y llevan al diagnstico. En muchas ocasiones dicho hallazgo proviene de anlisis solicitados por otra razn. Sin embargo, en pocos pero significativos casos, el diagnstico se produce en fases avanzadas, en las que el tratamiento slo obtiene respuestas parciales.
3.8.1 Signos y sntomas de la hemocromatosis hereditaria

La primera manifestacin de la hemocromatosis hereditaria suele aparecer como una elevacin de la saturacin de transferrina en suero o incremento notable de ferritina, mucho antes de la aparicin de signos y sntomas. Los varones presentan tpicamente sntomas iniciales de hemocromatosis hereditaria (p.e. fatiga o pigmentacin cutnea) en las edades comprendidas entre los 50 y los 60 aos. Sin embargo, un anlisis pertinente de parmetros del hierro habra detectado la enfermedad a los 30 aos. Las mujeres no suelen presentar sntomas de hemocromatosis hereditaria hasta pasada la menopausia, si es que los presentan (es infrecuente la aparicin de enfermedad clnica en mujeres). Las diferencias en
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la presentacin de signos y sntomas de la enfermedad entre hombres y mujeres estn relacionadas con la prdida de sangre menstrual, que produce una disminucin natural de los depsitos de hierro. Otros factores que pueden influir en el perodo de tiempo de aparicin de la clnica podran ser el consumo de alcohol en los pacientes con hemocromatosis y la presencia de otras situaciones mdicas como las infecciones. Los sntomas iniciales de aparicin de enfermedad son muy sutiles y poco especficos. Estos signos y sntomas incluyen: Fatiga generalizada. Dolor articular. Dolor abdominal. Prdida de peso. Disminucin del apetito sexual. Mientras la hemocromatosis hereditaria progresa, otros sntomas adicionales pueden incluir fatiga grave, dolor abdominal crnico y depresin. Si no se diagnostica ni se trata de forma precoz, la hemocromatosis hereditaria puede provocar complicaciones con relacin a la afeccin de rganos vitales (enfermedad avanzada): Enfermedad heptica. Enfermedad cardaca. Alteraciones endocrinolgicas. Enfermedades articulares. Alteraciones cutneas.
3.8.1.1 Enfermedad heptica

El hgado suele ser el primer rgano vital afectado en la hemocromatosis hereditaria. En algunas series recientes parece que se trata quiz de la nica alteracin primariamente ligada a la sobrecarga frrica, y posiblemente la primera en aparecer. Pueden darse diferentes alteraciones: Hepatomegalia (aumento del tamao del hgado). Alteracin bioqumica de las pruebas hepticas. Cirrosis heptica: sta es la complicacin ms temida de las comnmente observada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. Se trata de una desestructuracin progresiva de la
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arquitectura del tejido heptico que conduce progresivamente a una disfuncin del rgano, con mltiples consecuencias clnicas (dficit de coagulacin, alteraciones cerebrales, acumulo de agua en el abdomen, coloracin amarilla de la piel e incluso evolucin potencialmente mortal). Hepatocarcinoma (cncer primario de hgado): Se ha calculado que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que desarrollan cirrosis heptica tienen un riesgo anual del 5% de desarrollar un hepatocarcinoma.
3.8.1.2 Alteraciones endocrinolgicas

Diabetes mellitus: Esta es una de las alteracines ms comnes en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. La diabetes puede ser causada tanto por la disminucin en la produccin de insulina debida a la acumulacin de hierro en las clulas pancreticas que regulan la produccin de insulina (clulas beta) como por la alteracin en la sensibilidad de la insulina por exceso de hierro. Esta complicacin aparece aproximadamente en el 25% de los pacientes con la enfermedad y se desarrolla ms si el paciente presenta historia familiar de diabetes. Algunos estudios recientes indican que quiz la diabetes en los pacientes con hemocromatosis est ms ligada a la presentacin de hepatopata que a la propia sobrecarga de hierro. Hipogonadismo: El hipogonadismo es una situacin en la que se ve reducida o ausente la secrecin de hormonas sexuales por las gnadas (glndulas sexuales) y es la segunda alteracin endocrinolgica ms frecuente en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. En varones, el hipogonadismo afecta a los testculos produciendo sntomas como cada del pelo corporal, disminucin de la masa muscular, disfuncin sexual, y aumento del tamao de las mamas. En las mujeres, el hipogonadismo afecta a los ovarios causando disminucin anormal de los niveles de la hormona sexual llamada estrgeno que produce sntomas como alteraciones en la menstruacin, menopausia precoz, disminucin del apetito sexual, sofocos y osteoporosis. Diversas alteraciones pueden causar hipogonadismo en los pa-
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cientes con hemocromatosis hereditaria, pero lo ms frecuente es que sta est causada por el acumulo de hierro en la glndula pituitaria. El tratamiento del hipogonadismo consiste en terapia hormonal sustitutiva con testoterona (en los varones) o estrgeno con o sin progesterona (en las mujeres).
3.8.1.3 Enfermedad cardaca

El corazn puede afectarse en los pacientes con hemocromatosis hereditaria, aunque este tipo de alteracin es ms frecuente y tiene mayor gravedad en los pacientes con hemocromatosis secundaria. Las complicaciones de la hemocromatosis hereditaria pueden incluir: Arritmias: latidos irregulares del corazn Hipertrofia cardaca: aumento del tamao del msculo del corazn Insuficiencia cardaca congestiva: Fallo del corazn para bombear suficiente sangre al resto del cuerpo. Las alteraciones cardacas ocurren aproximadamente en el 15% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria siendo las arritmias la manifestacin ms comn. Las miocardiopatas (condiciones que afectan a la estructura y a la funcin del corazn) y las arritmias, puede causar muerte sbita en individuos con hemocromatosis hereditaria. Las alteraciones cardacas no necesariamente son permanentes y se suelen tratar de forma independiente del resto de sntomas de la hemocromatosis hereditaria.
3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones

La artropata (enfermedad de las artriculaciones) ocurre en ms del 50% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria y aparece frecuentemente en los hombros, muecas, caderas y rodillas, pero sobre todo es tpica la afectacin de las articulaciones de los dedos de las manos. Con frecuencia no se conoce el mecanismo por el cual se desarrolla una artropata en los pacientes con hemocromatosis, puesto que algunos pacientes desarrollan esta complicacin sin tener una
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sobrecarga frrica importante. Menos del 10% de los pacientes con hemocromatosis y artropata mejoran sus sntomas de artritis al realizarse tratamiento de disminucin frrica. La afectacin ms frecuente se da en las articulaciones metacarpofalngicas de los dedos ndice y corazn. Radiolgicamente es frecuente observar la presencia de condrocalcinosis o calcificacin de los tejidos blandos prximos a la articulacin afectada.
3.8.1.5 Afectacin de la piel

Principalmente puede observarse un oscurecimiento anormal de la piel (melanoderma), causado por el depsito de un pigmento llamado melanina, que suele aparecer en forma de bronceado de la piel y puede estar presente al diagnstico de la hemocromatosis hereditaria. Con ms frecuencia la pigmentacin cutnea es generalizada, sin embargo, en algunos pacientes puede localizarse en reas especficas, fundamentalmente reas que reciben irradiacin solar como la cara, el cuello o a lo largo de las piernas. En pases anglosajones se da mucho nfasis en esta alteracin, pero en pases como Espaa donde la piel bronceada es habitual no resulta un rasgo tan distintivo. En su forma ms severa, los cambios de color de la piel incluyen reas grises o marrones en la boca. En pacientes con hemocromatosis hereditaria los cambios en la pigmentacin de la piel estn en relacin con el incremento de los depsitos de hierro en las glndulas sudorparas. Adems, los pacientes pueden presentar signos de debilidad en las uas, reduccin o prdida del pelo corporal y descamacin de la piel.
3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria

El diagnstico de la hemocromatosis es fundamentalmente analtico y no clnico, y se basa en una batera de pruebas relativas al metabolismo frrico: Hierro srico (sideremia) ndice de saturacin de transferrina en suero Ferritina srica
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Genotipo HFE Biopsia heptica Flebotoma cuantitativa
3.8.2.1 Determinacin de hierro srico

El hierro srico mide la cantidad de hierro circulante en el torrente circulatorio que est ligado a la transferrina (protena de transporte del hierro). La cantidad de hierro circulante es muy variable segn muchas circunstancias como la dieta, el momento del da en que se realiza el anlisis, los suplementos de hierro y, por lo tanto, no es una medida precisa del estado del hierro corporal. La determinacin de hierro srico se utiliza en combinacin con otras determinaciones para medir detalladamente la presencia de sobrecarga de hierro.
3.8.2.2 Determinacin de transferrina y del ndice de saturacin de transferrina en suero

Como ya se ha comentado en otra seccin, la transferrina es la protena que transporta al hierro en la sangre. Por tanto, la medicin de la transferrina equivale a medir la capacidad de la sangre de transportar hierro. De hecho, la transferrina se puede medir directamente por pruebas inmunolgicas (determinacin directa de la concentracin de la protena) o bien se puede medir de forma indirecta saturando el suero de hierro para determinar cuanto hierro puede transportar, es decir, su capacidad de transporte de hierro. En cuanto al diagnstico de hemocromatosis hereditaria, ms interesante que medir la transferrina es medir el denominado ndice de saturacin de transferrina, que no es otra cosa que determinar qu porcentaje de la transferrina srica est cargada de hierro para transportar. Sera algo as como investigar qu porcentaje de taxis en una ciudad transportan un viajero (en este caso el taxi es la transferrina y el viajero el hierro). Analticamente se obtiene dividiendo la sideremia por la capacidad de transporte del hierro y multiplicando por 100. En el ao 2002, los centros de control de enfermedades de los EE.UU. propusieron unas recomendaciones en la interpretacin del
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seguimiento de los resultados de la saturacin de transferrina en suero: Menos del 16% de saturacin indica dficit de hierro. Entre el 16 y el 45% se considera como normal sin sospecha de sobrecarga de hierro. Ms del 45% indica valores elevados y puede ser indicativo de sobrecarga de hierro. Sin embargo, este dato debe confirmarse en dos ocasiones separadas tres meses. Un valor de saturacin de transferrina del 50% puede considerarse suficientemente sensible para detectar la mayor parte de casos de hemocromatosis hereditaria (adems es una cifra fcil de recordar). Si la determinacin de la saturacin de la transferrina se realiza con el paciente completamente en ayunas deben considerarse valores algo superiores de saturacin de la transferrina para sospechar una sobrecarga de hierro. La determinacin del ndice de saturacin de la transferrina en suero es considerada por la mayora de especialistas como la prueba principal de escrutinio en el diagnstico de la hemocromatosis hereditaria.
3.8.2.3 Determinacin de ferritina srica

Esta prueba mide la cantidad de hierro depositado en el hgado. Un valor de ferritina srica igual o superior a 200 g/l se considera como elevado en mujeres premenopausicas, y un valor superior a 300 g/l o ms se considera elevado en varones y en mujeres postmenopusicas. Un valor elevado de ferritina srica alerta al mdico de la posibilidad de presentar una hemocromatosis y requiere seguimiento posterior con pruebas genticas que descarten una hemocromatosis hereditaria. Niveles de ferritina srica de 1.000 g/l o superiores sugieren de forma contundente la presencia de riesgo de presentar dao heptico, por lo que en esta situacin debe recomendarse al paciente la realizacin de biopsia heptica para descartar una cirrosis fibrosis heptica. La elevacin de la ferritina srica no es especfica de la hemocromatosis hereditaria y puede estar alterada en otras situaciones y, por lo tanto, esta prueba se utiliza conjuntamente con la determinacin del ndice de saturacin de transferrina en suero para diagnosticar hemocromatosis hereditaria.
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3.8.2.4 Determinacin del genotipo

El genotipo (prueba gentica) hace referencia a una prueba especial de carcter gentico para determinar si una persona es portadora de ciertas mutaciones genticas que incrementen el riesgo de presentar una enfermedad especfica, alteracin o sndrome. En el caso de los pacientes con sospecha de hemocromatosis hereditaria el mdico debe solicitar una prueba especial en sangre para determinar si el paciente es portador de mutaciones significativas de un gen denominado HFE. La determinacin genotpica de la mutacin en HFE se considera como la prueba de diagnstico definitiva de hemocromatosis hereditaria en un paciente con sobrecarga frrica. La prueba gentica para la determinacin de la mutacin de HFE es fcil de realizar en Espaa y se costea por el sistema pblico de salud. Dicha prueba se realiza en una muestra de sangre usando una tcnica llamada reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). El objetivo del estudio gentico es detectar la presencia de las mutaciones en HFE (C282Y y H63D) que se asocian con hemocromatosis hereditaria. Las investigaciones han demostrado que el genotipo ms comnmente asociado con la hemocromatosis hereditaria es el genotipo homozigoto para el gen C282Y (C282Y/C282Y). La presencia de un genotipo homozigoto para C282Y indica que el individuo est genticamente predispuesto o bien que es susceptible de desarrollar una hemocromatosis hereditaria, pero no es indicativo de que vaya a pre-
El estudio gentico ha mejorado el diagnstico de la hemocromatosis hereditaria.
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sentar la enfermedad clnica. Los individuos que son homozigotos para el gen H63D (H63D/H63D) no estn predispuestos a desarrollar una hemocromatosis hereditaria. Los heterozigotos dobles (C282Y/H63D) presentan una ligera predisposicin a sufrir la enfermedad. Puede calcularse con facilidad que el riesgo hereditario que tiene una persona de tener dos copias mutadas C282Y del gen HFE dependiendo del status gentico de sus familiares respecto a dicha mutacin es el siguiente: Riesgo del 100%: si ambos progenitores han sido diagnosticados de hemocromatosis hereditaria y son homozigotos C282Y. Riesgo del 50%: si uno de los progenitores y algn hermano ha sido diagnosticado de hemocromatosis hereditaria homozigota C282Y. Riesgo del 25%: si alguno de sus hermanos (pero ninguno de sus progenitores) ha sido diagnosticado de hemocromatosis hereditaria homozigota C282Y.
3.8.2.5 Biopsia heptica
Biopsia heptica de un paciente con hemocromatosis y gran sobrecarga de hierro.
En la actualidad, la biopsia heptica no se considera esencial para el diagnstico de hemocromatosis hereditaria. Habitualmente es suficiente un estudio bioqumico y gentico para diagnosticar la enfermedad.
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La biopsia heptica se suele restringir a aquellos pacientes en los que se sospecha una enfermedad heptica grave (cirrosis) o en aquellos en que la gentica del gen HFE no es diagnstica de hemocromatosis a pesar de presentar claros signos y sntomas de la enfermedad. El mdico debe aconsejar la realizacin de una biopsia heptica si el paciente presenta una de las siguientes circunstancias: Un valor de ferritina srica igual o superior a 1.000 g/l. Unos niveles elevados de una enzima llamada alanino aminotransferasa (AST o GOT). Un aumento del tamao de hgado (hepatomegalia). Otras razones que hagan sospechar que pudiera existir una cirrosis heptica. Adems de realizar un estudio anatomopatolgico del hgado, la prctica de la biopsia heptica permite la cuantificacin precisa de la concentracin del hierro en hgado por mtodo bioqumico. Este era el procedimiento habitual para diagnosticar la hemocromatosis antes del desarrollo de tcnicas genticas de diagnstico. El resultado de la cuantificacin suele dividirse por la edad en aos del paciente, para obtener el ndice de hierro heptico. Se considera un ndice de hierro heptico superior a 1.9 como diagnstico de hemocromatosis.
3.8.2.6 Resonancia magntica nuclear

En los ltimos diez aos se ha perfeccionado mucho la cuantificacin del hierro almacenado en el hgado mediante la tcnica denominada resonancia magntica nuclear. Esta tcnica se basa en la aplicacin de un campo magntico muy potente a la zona del cuerpo que se quiere investigar (en este caso, el hgado). Dicho campo magntico orienta en una direccin precisa los pequeos dipolos magnticos que constituyen los propios tomos de hidrgeno del organismo. Al variar bruscamente el campo magntico generado por la mquina se produce una alteracin en el magnetismo de los tomos de hidrgeno que desprenden energa. Dicha energa es captada por detectores del instrumento que generan una imagen del organismo a partir de los tomos de hidrgeno presentes. En tejidos con mucho hierro (que
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Imagen de resonancia magntica nuclear de un paciente con hemocromatosis hereditaria e intensa sobrecarga de hierro. Obsrvese como el hgado (H) aparece mucho ms oscuro que el bazo (B).
tiene capacidad paramagntica, es decir, capaz de conservar un campo magntico) puede demostrarse una demora en la ejecucin de estos cambios y la liberacin de energa. Este fenmeno es mayor cuanto mayor es la cantidad de hierro en el rgano. Ello se traduce en una falta de informacin sobre los tomos de hidrgeno en esa zona, que se aprecia en la imagen como una zona poco informativa (de tono negro). En definitiva, es tpico en la hemocromatosis que el hgado aparezca ms oscuro de lo habitual. El clculo de estos datos mediante complejos algoritmos da como resultado una evaluacin del hierro heptico que puede ser tan precisa como la cuantificacin bioqumica de la propia biopsia. No hay duda de que en unos aos, la resonancia magntica nuclear constituir una prueba de referencia en la cuantificacin frrica de los pacientes con hemocromatosis hereditaria.
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3.8.2.7 Flebotoma cuantitativa (sangras)

Las flebotomas cuantitativas, extraen un volumen fijo de sangre (aproximadamente 450 ml), que suponen una prdida de 0,2 gr de hierro por extraccin. De este modo, cuantificando el nmero de sangras realizadas en el paciente hasta presentar anemia ferropnica o ferritina inferior a 50 g/l es posible cuantificar la cantidad de hierro corporal presente. Un paciente con hemocromatosis hereditaria necesitar 20 o ms sesiones, que se realizarn de forma semanal, antes de que aparezca evidencia de dficit de hierro (anemia). La poblacin sin hemocromatosis hereditaria desarrollar anemia (dficit de hierro) nicamente con la realizacin de 3 o 4 flebotomas. As pues, la flebotoma cuantitativa es a veces un mtodo indirecto para diagnosticar la sobrecarga grave de hierro y la hemocromatosis. El siguiente esquema resume el proceso diagnstico en esta enfermedad (Ver pgina 39).
3.8.3 Diagnstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria

Varias situaciones pueden causar sobrecarga frrica y deberan ser consideradas en el diagnstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria. Estas situaciones incluyen: Enfermedades hematolgicas. Enfermedades hepticas crnicas. Otras causas de sobrecarga frrica.
3.8.3.1 Enfermedades hematolgicas

Talasemia mayor: enfermedad hereditaria de la sangre que afecta la capacidad de las personas para producir hemoglobina. Anemia sideroblstica: alteracin en una enzima que previene al organismo de incorporar hierro en la hemoglobina llevando a una sobrecarga de hierro. Anemia hemoltica crnica: alteracin hemoltica crnica en la que los glbulos rojos se destruyen a ms velocidad de la que la mdula sea es capaz de producirlos.
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1: La biopsia heptica, en esta situacin, tiene como objetivo conocer el grado de afectacin histolgica heptica y, con ello, el pronstico del paciente. 2: Cuando no se dispone del utillaje necesario para valorar el grado de sobrecarga mediante tcnicas no invasivas o bien el paciente no consiente realizar la biopsia heptica, puede procederse a las flebotomas y valorar el grado de sobrecarga mediante el recuento de las mismas hasta la deplecin frrica (ver texto).
Figura 1: Diagnstico diferencial de la hemocromatosis.
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Anemia aplsica: situacin en la que la mdula sea produce cantidades insuficientes de glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas. Estas alteraciones pueden conllevar hemocromatosis, pero de tipo secundario, incluso en el caso de no recibir transfusiones.
3.8.3.2 Enfermedades hepticas crnicas

Hepatitis. Enfermedades hepticas de causa alcohlica. Porfiria cutnea tarda: enfermedad resultante de la alteracin de una enzima que lleva a la acumulacin de porfirinas (pigmentos) en el hgado y causa epidermolisis (aparicin de ampollas) de la piel cuando se expone a la luz del sol.
3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro

Transfusiones de glbulos rojos (ver hemocromatosis secundaria). Hemodilisis prolongada. Aceruloplasminemia: enfermedad muy rara del metabolismo del hierro, con gentica autosmica recesiva, caracterizada por diabetes, degeneracin de la retina y sntomas neurolgicos. Exceso de ingestin oral de suplementos de hierro. Trasplante de progenitores hematopoyticos.
3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria

La primera medida en el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es prevenir el dao secundario a la sobrecarga frrica de rganos vitales. Los pacientes que ya presenten signos de dao orgnico secundario a la exposicin prolongada a los niveles elevados de hierro son tratados con la intencin de prevenir ms dao o ralentizar la presentacin de nuevas complicaciones. En algunos casos, puede convenir complementar el tratamiento con modificaciones dietticas para redu-
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cir la cantidad de hierro ingerido en la dieta diaria. La hemocromatosis hereditaria suele ser tratada por hematlogos experimentados en el procedimiento de las flebotomas. A pesar que las flebotomas constituyen la base del tratamiento en la hemocromatosis primaria, existen otras opciones de tratamiento como: Terapia con quelantes del hierro. Trasplante heptico. Modificacin de la dieta.
3.9.1 Flebotomas teraputicas en la hemocromatosis hereditaria

Una vez el diagnstico de hemocromatosis hereditaria se ha establecido, el tratamiento de eleccin aceptado son las flebotomas teraputicas (extraer sangre del cuerpo) con el objetivo de reducir los niveles de exceso de hierro. sta es la manera ms fcil, efectiva y exenta de toxicidad de extraer el exceso de hierro. Si las flebotomas teraputicas se inician de forma precoz en el curso de la hemocromatosis hereditaria, el paciente puede tener una esperanza de vida normal y evitar gran parte de las alteraciones asociadas a la enfermedad. An en el caso de que exista evidencia de dao en algn tejido u rgano, la flebotoma puede detener la progresin de daos orgnicos subsiguientes y sus complicaciones asociadas. El inicio de flebotomas teraputicas para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria puede evitar la alteracin heptica, cardaca, hormonal y cutnea si stas todava no estn instauradas. Sin embargo, es incierto el impacto en la afectacin articular y en los sntomas de cansancio y fatiga. En general, toda afectacin grave instaurada slo puede ralentizar su progresin con la prctica de flebotomias, pero difcilmente regresar. El paciente hemocromatsico con cirrosis heptica, diabetes o miocardiopatia seguir con estas complicaciones a pesar del tratamiento. El tratamiento de los pacientes con hemocromatosis hereditaria con flebotomas teraputicas se divide en dos fases: Fase de reduccin del hierro. Fase de mantenimiento.
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3.9.1.1 Fase de reduccin del hierro

El objetivo de esta fase inicial del tratamiento es extraer el exceso de hierro del organismo y volver los niveles de hierro a valores normales. La intencin de esta fase intensiva de tratamiento es inducir un dficit de hierro temporal que elimine depsitos de hierro. Tpicamente, las flebotomas teraputicas, tambin llamadas sangras, consisten en extracciones de sangre idnticas a las realizadas en los bancos de sangre (aproximadamente de 450 a 500 mL por unidad, que corresponde sobre unos 200 mg de hierro) una o dos veces por semana, hasta que los niveles de ferritina srica sean bajos (menos de 50 g/l). En caso de pacientes jvenes con grandes depsitos de hierro, la cadencia de flebotomas se intenta que sea de 2 por semana. La duracin del tratamiento suele ser de 3 meses a un ao, o incluso ms, hasta alcanzar una suficiente disminucin del hierro. La cantidad de sangre que se extrae y la frecuencia con la que se realizan las flebotomas vara de acuerdo con la constitucin corporal, la edad o la presencia de enfermedades concomitantes. Los niveles de ferritina srica son la forma ms segura y barata de monitorizar la evolucin de las flebotomas teraputicas. Es recomendable monitorizar los niveles de ferritina srica durante las flebotomas cada 8 semanas durante las fases iniciales del tratamiento y pasar al final, cuando los niveles de hierro ya son bajos, a monitorizar cada 4 semanas. Es imprescindible tambin medir el nivel de hemoglobina
Imagen flebotomia: Las flebotomas pueden proporcionar sangre apta para transfusin.
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para descartar que se est causando anemia al paciente. No existe un acuerdo generalizado entre los investigadores sobre si debe medirse o no la saturacin de la transferrina durante la monitorizacin.
3.9.1.2 Fase de mantenimiento

Una vez los niveles de hierro restablecidos son aceptables, los pacientes requieren flebotomas de mantenimiento, unas 3 a 4 veces al ao segn la tolerancia del paciente. El objetivo es mantener unos niveles de ferritina de menos de 50 g/l. La monitorizacin debe continuar durante toda la vida del paciente. Dado que la Sociedad Espaola de Transfusin sangunea ha reconocido que la sangre extrada en estas flebotomas de mantenimiento es apta para transfusin heterloga (para donar a otras personas que la necesitan), debera recomendarse que estas flebotomas de mantenimiento se realicen en un banco de sangre siempre que no existan las contraindicaciones habituales a la donacin. Los hombres suelen requerir flebotomas de forma ms frecuente que las mujeres para mantener sus niveles de ferritina srica. Ellos suelen necesitar por lo menos unas tres flebotomas al ao y se les extrae, aproximadamente, de 1,5 a 2,5 litros de sangre al ao. Las personas muy mayores pueden prescindir de realizar ms sangras, aunque es lgico seguir una monitorizacin ms suave. Quien suele realizar la flebotoma teraputica es un/a enfermero/a con experiencia o un profesional sanitario bajo supervisin de un mdico. El procedimiento suele realizarse en 45 minutos o una hora.
3.9.1.3 Monitorizacin clnica del paciente durante las flebotomas teraputicas

Los pacientes deben ser vigilados para que no presenten signos de hipovolemia (sntomas asociados con la disminucin del volumen de sangre en el organismo, como hipotensin, taquicardia, aumento de la frecuencia respiratoria, mareo o alteracin de la consciencia) durante y despus de la flebotoma. Despus del procedimiento, es conveniente que el paciente beba agua y permanezca unos 15 minutos ms en observacin.
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Muchos pacientes no presentan problemas mayores con las flebotomas, sin embargo, pueden presentarse algunas reacciones adversas: Cansancio (ste es el efecto ms comnmente descrito), con presencia de debilidad o mareo debido a la prdida de volumen de sangre. Hematomas (marcas negras y azules) en la zona de puncin de la aguja. Molestias gstricas. Lesin nerviosa (muy raro). Espasmos musculares. Infeccin en la zona de puncin de la aguja. Anemia (si se extrae mucha sangre, el organismo no puede producir suficientes glbulos rojos para mantener unos niveles adecuados de hemoglobina y aparece la anemia). Es muy conveniente instruir a los pacientes para que beban mucho liquido antes de la flebotoma, aproximadamente 1 o 2 litros. Esto disminuir el riesgo de hipovolemia y debilidad. Es importante tambin que los pacientes despus de las flebotomas no beban alcohol, no fumen y es mejor que no conduzcan.
3.9.2 Quelacin del hierro como tratamiento de la hemocromatosis hereditaria

La quelacin de hierro es otro mtodo utilizado en la disminucin del exceso de hierro en el cuerpo y es una opcin en aquellos pacientes que no toleran o bien no son candidatos a la realizacin de flebotomas teraputicas repetidas. Este tratamiento consiste en la administracin intravenosa, subcutnea u oral de un medicamento llamado quelante del hierro, que se une preferentemente al hierro formando un complejo soluble que se excreta en orina o en heces. Hasta hace pocos aos, el nico quelante utilizable en seres humanos era la desferoxamina o desferrioxamina. La desferoxamina se administra con una inyeccin, intravenosa o bien mediante una infusin continua con una bomba subcutnea. Este tipo de tratamiento es terriblemente engorroso y duro para el paciente. Adems el tratamiento quelante es menos eficaz que las flebotomas. Adems es mucho ms caro que las fleboto-
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mas. Los efectos adversos potenciales del tratamiento quelante con desferoxamina son: Dolor, inflamacin y picor en el lugar de la puncin. Reacciones alrgicas. Alteracin en la coloracin de la orina (color rojizo). Alteraciones oculares o auditivas.
3.9.3 Trasplante heptico en la hemocromatosis hereditaria

La asociacin americana para el estudio del hgado recomienda el trasplante heptico en pacientes cuidadosamente seleccionados con hemocromatosis hereditaria. Esta recomendacin se basa en la observacin de que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que desarrollan cirrosis heptica tienen un alto riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular (cncer primario de hgado). El trasplante heptico es el nico tratamiento efectivo para los pacientes con estado avanzado de hepatopata debido a cirrosis heptica o con carcinoma hepatocelular resecable quirrgicamente. Algunos estudios han demostrado que pacientes trasplantados por afeccin heptica por hemocromatosis hereditaria tienen una supervivencia menor que aquellos pacientes trasplantados por otras razones, especialmente si la sobrecarga de hierro no se haba controlado antes del trasplante. Las causas ms frecuentes de mortalidad en pacientes con hemocromatosis hereditaria que han recibido un trasplante heptico son las infecciones fngicas y las complicaciones cardacas.
3.9.4 Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria

Como ya se ha remarcado, el tratamiento bsico de la hemocromatosis hereditaria son las flebotomas. Cualquier modificacin en la dieta nicamente optimizar el tratamiento, pero de ninguna forma disminuir los depsitos de hierro y no puede de ninguna forma substituir a las flebotomas. Es importante para los pacientes que sean bien educados sobre los factores dietticos que pueden ayudarles a tener un mejor control de
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su situacin. En general los pacientes con hemocromatosis hereditaria pueden seguir dietas regulares, pero tambin deben aprender a evitar ciertos tipos de comidas que pueden influir en sus niveles de hierro. Algunas recomendaciones dietticas generales incluyen: Limitar o reducir la ingesta de alimentos que son ricos en hierro, por ejemplo: Carnes rojas: la carne roja contiene un tipo de hierro conocido como hierro hemo que se absorbe de forma muy fcil en el cuerpo. rganos y vsceras: algunos rganos como el hgado, contienen abundantes cantidades de hierro y deberan ser evitados. Comidas enriquecidas con hierro: algunas comidas que estn enriquecidas con hierro, como ciertos cereales y panes, deberan ser evitadas. Evitar tomar suplementos de hierro o complejos multivitamnicos que contengan hierro. Dado que el alcohol aumenta la cantidad de hierro absorbido por el cuerpo, su consumo debe ser limitado. Los pacientes con enfermedad heptica deberan evitar completamente su consumo. Como los suplementos de vitamina C aumentan la absorcin de hierro, algunos profesionales de la salud recomiendan evitar completamente la vitamina C mientras que otros recomiendan limitar su consumo a menos de 500 mg por da. La vitamina C natural que se encuentra en muchas frutas y verduras, no aumenta la absorcin de hierro y deberan consumirse. Algunos investigadores han apoyado que el consumo de t podra ser una manera de reducir hierro. El t es rico en sustancias llamadas tanatos que han sido descritas, en un nmero limitado de estudios, como inhibidoras de la absorcin de hierro en el intestino. Otras comidas que podran inhibir la absorcin de hierro incluyen huevos, fibra y suplementos de calcio. Debe incrementarse el consumo de frutas y verduras que contengan vitaminas y minerales. Se puede aumentar la ingesta de frutos secos, cereales, arroz y legumbres. Estos alimentos contienen hierro no hemo por lo que es ms difcil de absorber que el hierro hemo.
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Evitar comer o manipular marisco crudo (cocinado s que se puede comer) ya que pueden contener un microorganismo que puede ser fulminante en individuos que tienen niveles altos de hierro. Evitar tomar paracetamol si las enzimas hepticas estn elevadas. Algunos mdicos recomiendan tomar cido flico a pacientes a los que se les realizan flebotomas para ayudar en la produccin de la nueva hemoglobina. Los pacientes con hemocromatosis hereditaria deberan discutir con su mdico o con su dietista las modificaciones y restricciones especficas que deben seguir.
3.9.5 Pronstico de la hemocromatosis hereditaria

Como se ha explicado previamente, el diagnstico y el tratamiento precoz con flebotomas teraputicas son cruciales para prevenir el dao de rganos vitales como el hgado, el pncreas, el corazn y la glndula pituitaria en pacientes con hemocromatosis hereditaria. Con la extraccin del exceso de hierro con flebotomas repetidas, los pacientes presentan una mejora sintomtica de su fatiga, cansancio y aletargamiento, la hepatomegalia puede disminuir y las pruebas que determinan la funcin heptica pueden normalizarse. Las investigaciones han demostrado que la presencia o ausencia de cirrosis heptica es el factor pronstico (predice el curso o la evolucin de la enfermedad) ms importante en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. En general, los estudios han demostrado que si las flebotomas teraputicas se han iniciado antes de que se desarrolle una cirrosis heptica la supervivencia de los enfermos con hemocromatosis hereditaria es similar a la de la poblacin de su mismo sexo y edad. En presencia de cirrosis heptica, el pronstico para los pacientes con hemocromatosis hereditaria es menos bueno. Por el contrario, las investigaciones han demostrado que la tasa de supervivencia a los 10 aos en los pacientes con hemocromatosis hereditaria que desarrollan cirrosis heptica es alrededor del 60% incluso con flebotomas teraputicas de mantenimiento. La menor supervivencia en los pacientes cirrticos se atribuye al riesgo de desarrollar un car-
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cinoma hepatocelular, hecho que sucede en aproximadamente un 25-30% de los pacientes con cirrosis heptica. En los pacientes con hemocromatosis y cirrosis heptica es importantsimo iniciar cuanto antes las flebotomas y disminuir los depsitos de hierro, porque el tiempo en que stos se mantienen es un riesgo importante para la aparicin de hepatocarcinoma.
3.10 Otros aspectos a considerar en el paciente con hemocromatosis hereditaria

3.10.1 Impacto del diagnstico
Despus de ser diagnosticados de hemocromatosis hereditaria, es importante para los pacientes que sean educados por especialistas en la enfermedad para realizar un consejo gentico y pruebas de cribado a los familiares de primer grado, como hermanos e hijos. Hay ventajas e inconvenientes de la determinacin de la presencia de la mutacin en el gen HFE. Si la prueba es positiva, pero el paciente est asintomtico, como ya se ha dicho, puede repercutir en su vida en forma de discriminacin laboral, aumento de primas en su seguro de vida o bien cancelacin de plizas. Adems el individuo puede precisar consejo psicolgico para enfrentarse a los efectos emocionales y psicolgicos por el hecho de tener unas pruebas genticas positivas a pesar de estar asintomtico. En estos aspectos es muy relevante el papel que pueden jugar las asociaciones de pacientes. En ellas, las personas afectadas por la enfermedad pueden contrastar sus experiencias con otras personas en situacin similar. Es tambin frecuente que los pacientes sufran problemas en el mbito del trabajo y las experiencias de otros enfermos en este aspecto les pueden ayudar. Suele ser un alivio para los pacientes disponer de informacin adicional sobre la enfermedad relativa a ellos mismos o a sus familiares y esta informacin puede ser aportada por instituciones de ayuda como las asociaciones. Por ltimo, el paciente con hemocromatosis suele sentirse mejor cuando puede contribuir a la realizacin de proyectos que facilitarn el diagnstico, el tratamiento,
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la informacin, la integracin social, etc de otras personas afectadas por la enfermedad.
3.10.2 Avances en la hemocromatosis hereditaria

En los ltimos aos se han realizado grandes estudios que investigan, mediante un cribado extenso, la prevalencia exacta de la hemocromatosis hereditaria, el impacto del estudio gentico, la importancia de los determinantes medioambientales para desarrollar la hemocromatosis, as como la clnica y el impacto personal en pacientes con hemocromatosis hereditaria. En estos estudios se ha observado: Es frecuente la sobrecarga frrica en las personas homozigotas para la mutacin C282Y del gen HFE. Sin embargo, la mayora de estas personas no sufren sntomas de la enfermedad. El 93% de los participantes que accedieron a ser cribados consintieron que la informacin del riesgo gentico pudiera ser compartida con los miembros de la familia. La hepatitis vrica y otras enfermedades hepticas pudieron ser reveladas en el transcurso del cribado de la sobrecarga frrica con las determinaciones de la ferritina srica y el ndice de saturacin de transferrina. Otra rea de inters es la de desarrollar mejores pruebas para el escrutinio de la enfermedad. Se ha comparado el clsico test de saturacin de transferrina con la capacidad de hierro-ligado insaturado (UIBC) como prueba de escrutinio para detectar la hemocromatosis en los homozigotos C282Y. La determinacin de UIBC es un proceso de un solo paso y es ms barato que la determinacin tradicional de la saturacin de transferrina. La conclusin es que la medida de la UIBC parece superar a la saturacin de la transferrina como prueba de escrutinio. Se est avanzando mucho en la comprensin del complejo sistema de absorcin del hierro y de la interaccin de los pptidos hepcidina y ferroportina. En este sentido, los investigadores estn aprendiendo ms sobre el papel de la hepcidina, un pptido sintetizado en el hgado que
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controla la absorcin intestinal del hierro y la salida del hierro de sus depsitos en unas clulas especializadas llamadas macrfagos. La hepcidina puede jugar un papel clave en el desarrollo de la sobrecarga frrica y entender su funcionamiento podra llevar a comprender mejor la hemocromatosis hereditaria. Adems, su medida puede contribuir al diagnstico de este tipo de enfermedades.
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Hemocromatosis secundaria
4.1 Qu es la hemocromatosis secundaria?
La hemocromatosis secundaria es una alteracin que se manifiesta con sobrecarga de hierro y que se asocia a un grupo de enfermedades crnicas (hereditarias o adquiridas) y no motivada por un defecto de los sistemas de regulacin del hierro (a diferencia de lo que sucede en la hemocromatosis hereditaria o primaria). Suele darse en pacientes que sufren anemias que precisan transfusin repetida. La sangre aportada en dichas transfusiones conlleva una sobrecarga frrica que causa la enfermedad como veremos a continuacin.
4.2 Qu causa la hemocromatosis secundaria?

A continuacin se mencionan algunas enfermedades que con ms frecuencia se asocian a la hemocromatosis secundaria: Enfermedades hereditarias: Talasemia mayor (alteracin en una de las protenas de la hemoglobina que como consecuencia produce anemia). Anemias diseritropoyticas congnitas (grupo heterogneo de anemias donde los glbulos rojos no funcionan correctamente). Anemias hemolticas severas (alteracin que se puede dar por diferentes causas y que produce destruccin de los glbulos rojos y como consecuencia anemia). Anemia sideroblstica hereditaria (grupo heterogneo de anemias donde hay un aumento de produccin de glbulos rojos y de sus precursores pero que son ineficaces). Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y dficit de piruvato kinasa (dficit de unas protenas necesarias para que la membrana que recubre los glbulos rojos sea estable y no se destruya).
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Porfirias (grupo heterogneo de enfermedades hereditarias producidas por un dficit en alguna de las protenas que intervienen en la correcta sntesis del grupo hemo que es indispensable para la formacin de hemoglobinaprotena transportadora del oxgeno). Enfermedades adquiridas: Aplasia medular (enfermedad normalmente secundaria a algn medicamento o bien de causa desconocida que consiste en la alteracin en la produccin de glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas). Sndromes mielodisplsicos (enfermedad de causa desconocida que consiste en la alteracin en la calidad y la cantidad de glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas). Hepatopata (enfermedad del hgado). Yatrognico (secundaria a actuaciones mdicas). Tras tratamiento intensivo con transfusiones (por ejemplo en las leucemias agudas o durante la realizacin de un trasplante de progenitores hematopoyticos (trasplante de clulas madre que se realiza en enfermedades malignas de la sangre). El origen de la sobrecarga frrica en estas enfermedades suele ser por acumulo de hierro secundario a la administracin intravenosa (ya sea como tratamiento con hierro medicinal o mediante transfusin), aunque con menos frecuencia puede deberse a un aumento en la absorcin a nivel del tubo digestivo secundario a una formacin ineficaz de glbulos rojos en la mdula sea, o bien una combinacin de ambos mecanismos. Se aprecia hemocromatosis severa en aquellos pacientes con anemia crnica que precisan transfusin. Esta situacin se observa con ms frecuencia en aquellos pacientes que presentan anemias hereditarias graves. El incremento en la supervivencia que actualmente tienen estos pacientes gracias a las transfusiones teraputicas ha motivado que la hemocromatosis secundaria sea hoy su principal causa de morbi-mortalidad y el principal enemigo a batir. Los pacientes con sndromes mielodisplsicos (alteracin en la cantidad y en la calidad de las clulas de la mdula sea) y alteraciones adquiridas de la eritropoyesis (alteraciones en la formacin de precursores de los glbulos rojos), cuando pre-
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HEMOCROMATOSIS SECUNDARIA
cisan tratamiento transfusional crnico, presentan problemas graves en funcin de las transfusiones que precisen y de la duracin de su enfermedad. Otro tipo de pacientes con hemocromatosis secundaria que actualmente est apareciendo, son aquellos pacientes que han sido diagnosticados de enfermedades malignas de la sangre y que con tratamiento quimioterpico intensivo o bien con un trasplante de progenitores hematopoyticos han logrado curarse, estos tratamientos precisan muchas transfusiones que comportan por su parte un aumento del aporte de hierro.
4.3 Fisiopatologa de la hemocromatosis secundaria

El hierro es un elemento esencial que interviene en procesos necesarios para la formacin de las clulas de nuestro cuerpo. El hierro tambin interviene en el transporte del oxgeno desde los pulmones al resto de los tejidos. Por ello, el hierro del organismo est sujeto a un proceso de reutilizacin donde casi nada se pierde. Aproximadamente 20 mg de hierro son reciclados diariamente procedentes de la destruccin de los glbulos rojos viejos, y la misma cantidad se utiliza para la formacin de nueva hemoglobina (protena transportadora del oxgeno que precisa hierro para su formacin). Durante el proceso de evolucin de las especies no se han desarrollado mecanismos para la excrecin de hierro sobrante, y solamente se regula el mecanismo de la absorcin de hierro de los alimentos. Este hecho conlleva un enorme problema en el tratamiento con trasfusiones de sangre, dado que cada bolsa de sangre supone un aporte neto de hierro de 0,2-0,25 gr. El metal se acumular progresivamente en el organismo, alcanzando niveles txicos a partir de haber transfundido unas 20-30 bolsas de sangre (aproximadamente 5 g de hierro). El hierro acumulado interfiere con el resto de las clulas y se acumula en los tejidos y en los rganos provocando daos vitales. No est claro el mecanismo por el que se produce la hemocromatosis asociada a hepatopata (enfermedad del hgado) y a sndrome
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metablico, aunque parece claro que ambas se relacionan con un incremento de la absorcin de hierro a nivel intestinal.
4.4 Diagnstico de la hemocromatosis secundaria

4.4.1 Signos y sntomas de la hemocromatosis secundaria
Los pacientes con hemocromatosis secundaria, adems de presentar los signos y sntomas correspondientes a sus enfermedades de base, tienen, adems, signos y sntomas especficos por presentar adems una sobrecarga frrica. En general, la sintomatologa clnica es semejante a la presente en la hemocromatosis hereditaria, pero suele existir una afectacin cardaca ms severa en forma de insuficiencia cardaca y/o arritmias (alteracin en el ritmo de los latidos del corazn) que puede llegar a causar la muerte. Asimismo pueden presentarse sntomas asociados a insuficiencia heptica por mal funcionamiento del hgado y es frecuente la aparicin de diabetes debida a dao pancretico (por acumulo de hierro en el pncreas). Puede darse amenorrea en mujeres (retirada de la menstruacin) e impotencia en varones debidas a dao hipotalmico (rgano endocrino situado en el cerebro que regula algunas funciones sexuales). En los nios son frecuentes las alteraciones del crecimiento (en parte debidas al uso de quelantes).
4.4.2 Evaluacin analtica de la hemocromatosis secudaria

La biopsia heptica revela la presencia de precipitados de hemosiderina (depsitos de hierro) mediante tincin de Perls, que se distribuyen en las clulas del hgado. Tambin se podra determinar la presencia de acumulo de hierro anormal, con o sin destruccin del tejido, en el corazn y en rganos endocrinos. En estas biopsias tambin se podrn observar las alteraciones propias de cada enfermedad que cause la sobrecarga de hierro. Cuando el origen de la hemocromatosis secundaria es transfusional, el diagnstico debe sospecharse al sobrepasar la cifra de 20-30 bolsas de
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sangre transfundidas. Un valor de ferritina srica de 1.000-2.000 g/l suele considerarse indicativo de inicio de tratamiento quelante (frmacos que se unen al hierro y favorecen su excrecin por la orina o por las heces). Tambin pueden usarse mtodos ms sofisticados como la cuantificacin de la concentracin del hierro heptico mediante resonancia magntica nuclear (prueba de imagen) o mediante mtodos bioqumicos en biopsia heptica: Ferritina srica: Constituye un buen ndice de los depsitos orgnicos de hierro. Pero hay que recordar que estos niveles aumentan desproporcionadamente con relacin al depsito orgnico de hierro en individuos con inflamacin. ndice de saturacin de la transferrina: Consiste en medir la saturacin en hierro que presenta su protena transportadora en suero. Valores superiores a un 50% en dos ocasiones son sugestivos de la enfermedad. Se trata de un test barato aunque no especfico, apto para el cribado de la poblacin. La biopsia heptica es la prueba de referencia para la determinacin del hierro corporal y consiste en la cuantificacin bioqumica del hierro en la muestra del hgado. Aunque preciso y til, este mtodo es invasivo y no exento de morbilidad. Permite la revisin del tejido de la arquitectura heptica, lo cual mejora la informacin sobre la situacin clnica del paciente. No obstante, los riesgos que conlleva hacen que esta prueba se use cada vez menos. La resonancia magntica nuclear es un mtodo sensible, certero y no invasivo para la determinacin de hierro (cuando est tres veces por encima de los valores normales) especialmente indicada en hgados que no se pueden biopsiar y tambin indicada en el seguimiento del tratamiento con flebotomas o quelantes.
4.4.3 Diagnstico diferencial de la hemocromatosis secundaria

En aquellos casos en los que la hemocromatosis secundaria no se deba a las transfusiones teraputicas, el diagnstico diferencial deber establecerse con la hemocromatosis hereditaria o primaria. En general, los anlisis genticos especficos (determinacin de la presencia de
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mutaciones en el gen HFE) y la presentacin de otros familiares con la enfermedad diferenciar ambos procesos.
4.5 Tratamiento de la hemocromatosis secundaria

Flebotomas teraputicas: En los pocos pacientes sin anemia, el tratamiento ms eficaz, barato y con menos efectos secundarios son las flebotomas teraputicas. El procedimiento consiste en la extraccin una o dos veces por semana de 4-7 ml/kg de sangre del paciente (habitualmente 450 ml en un adulto), realizando controles peridicos de hemoglobina y ferritina. Es recomendable continuar con el procedimiento hasta obtener valores de ferritina srica inferiores a 50 g/l. Tratamiento quelante: El tratamiento de quelacin del hierro consiste en la utilizacin de un frmaco capaz de unirse al hierro en el organismo para formar una molcula con hierro que pueda ser eliminado del cuerpo fcilmente. Existe un frmaco de referencia que ha demostrado de forma inequvoca, tras ms de 40 aos de aplicacin clnica, beneficios en morbilidad y mortalidad. Se ha demostrado que mientras que la prctica totalidad de los pacientes afectos de talasemia mayor bien quelados con desferoxamina cumplen los 25 aos de edad, slo un tercio de los mal quelados lo consiguen. Hasta muy recientemente, la desferoxamina ha sido el nico agente quelante del hierro aprobado en todo el mundo para el tratamiento de la hemocromatosis transfusional. Sin embargo, la desferoxamina es una molcula grande que tiene una mala absorcin oral. Este frmaco debe administrarse mediante infusin intravenosa lenta a lo largo de un periodo de 8-12 horas al da, de cinco a siete das por semana. Aunque el frmaco es eficaz, muchos pacientes no soportan esta forma de administracin y abandonan el tratamiento. Posteriormente, se introdujo un segundo frmaco quelante (deferiprona) con una mejor absorcin por va oral. Desgraciadamente, el programa de desarrollo clnico de este frmaco result insuficiente, por lo que su uso no fue aprobado ni en EE.UU. ni en Canad. En Europa la
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deferiprona obtuvo aprobacin para tratamiento de pacientes con talasemia mayor en los que el tratamiento con desferoxamina est contraindicado o resulte inadecuado. La aparicin de efectos secundarios como artropatas (enfermedades de las articulaciones) y agranulocitosis (interaccin en la formacin de glbulos blancos en la mdula sea que conlleva a una disminucin en la cantidad de glbulos blancos fabricados), as como la escasa informacin disponible para el uso de este frmaco en pacientes menores de 6 aos, ha limitado mucho su uso en todo el mundo. Recientemente, ha sido aprobado en la mayora de pases el uso de un nuevo quelante oral de una sola toma diaria (deferasirox). Deferasirox es una molcula pequea con buena absorcin va oral. Adems presenta una vida media en el organismo larga, por lo que su administracin oral en una sola toma al da permite mantener niveles teraputicos del frmaco en sangre. A dosis de 20-30 mg/Kg/da, deferasirox parece ser tan eficaz y seguro como desferoxamina, pero su facilidad en la administracin asegura un mejor cumplimiento del tratamiento. En este frmaco, la excrecin de hierro es fundamentalmente fecal. El nuevo quelante puede afectar la funcin renal, por lo que no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal avanzada y debe realizarse seguimiento estrecho de la funcin renal. En los pacientes tratados debe realizarse una evaluacin otorrinolaringolgica y oftalmolgica anual, dado que se han comunicado (al igual que con el tratamiento con desferoxamina) casos de cataratas y disminucin de la audicin inducidos por el frmaco. En general, deferasirox debe utilizarse en pacientes que han recibido entre 20 y 40 unidades de sangre y con niveles de ferritina superiores a 1000-2000 g/l. En nuestro entorno, la causa ms frecuente de hemocromatosis secundaria es la asociada a pacientes que sufren sndromes mielodisplasicos (un tipo de enfermedad degenerativa de la mdula sea) que deben ser politrasfundidos. Atendiendo a ello, la Asociacin Espaola de Hematologia y Hemoterapia elabor en el ao 2008 unas guas de tratamiento de este tipo de pacientes con frmacos quelantes. Con el fin de mejorar la informacin disponible sobre este tema en este manual hemos aadido dicha gua como anexo 1 al presente libro.
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Historia y objetivos de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis
La Asociacin Espaola de Hemocromatosis, con anagrama AEH, es una asociacin sin nimo de lucro que se funda en el Hospital de l'Esperit Sant, en Santa Coloma de Gramanet (Barcelona), el 11 de mayo de 1999, con el objetivo primordial de luchar contra la Hemocromatosis. Bajo el patrocinio de la Fundacin del Hospital de l'Esperit Sant se propone utilizar todos los medios legales a su alcance para conseguir sus fines fundacionales. La Asociacin obtuvo el reconocimiento del Ministerio del Interior del Estado Espaol el 23 de octubre de 2000. El mbito de actuacin de la AEH es todo el territorio espaol. Adems, desde el ao 2005 La AEH es socio fundador de la Federacin Europea de Asociaciones contra la Hemocromatosis, y en este sentido el mbito de actuacin de la Federacin es Europa. Por ltimo y dadas las caractersticas de la AEH, tambin mantenemos comunicacin e intentamos ayudar a todas aquellas personas o entidades de habla hispana afectadas por este grupo de enfermedades.
Hospital de l'Esperit Sant, sede de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis.
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Los fines fundacionales de la AEH son: Sensibilizar a la opinin pblica y a las instituciones pblicas y privadas respecto a las Hemocromatosis. Promover la investigacin clnica y farmacutica de la enfermedad Promover el diagnstico precoz Facilitar la interrelacin entre las personas afectadas, sus familiares y los profesionales de esta enfermedad Facilitar a sus socios toda la informacin disponible sobre la enfermedad, velar por un tratamiento adecuado y por la no discriminacin social, laboral o de cualquier otro tipo de los afectados. Relacionarse con otras Asociaciones afines. Promover que la sangre obtenida mediante flebotoma de los pacientes con hemocromatosis hereditaria se utilice en transfusin heterloga (es decir, se utilice como sangre vlida para transfundir a pacientes). Los inicios de la Asociacin se remontan al ao 1997, cuando un grupo de facultativos del Hospital de l'Esperit Sant reflexionaron sobre la escasa informacin existente sobre este tipo de patologa. Comprobaron adems que este problema se daba en muchos pases, y que ello haba propiciado la aparicin de Asociaciones de Hemocromatosis en Gran Bretaa, Francia, Canad, EE.UU. y otros pases. Tras ponerse en contacto con algunas de estas asociaciones se tom conciencia del inters de crear una Asociacin similar en Espaa. La naciente Asociacin obtuvo la ayuda tcnica del Dr. Enric Gimferrer, hematlogo del Hospital de Sant Pau de Barcelona, docente de la Universidad Autnoma de Barcelona y fundador de la primera Unidad de Ferropatologa y Radicalosis del mundo y de la Dra. Montserrat Baiget, directora del Servicio de Gentica del Hospital de Sant Pau para presentar fundamentos y convencer a la Fundacin del Hospital de l'Esperit Sant sobre la conveniencia de crear una Asociacin Espaola de Hemocromatosis. Los argumentos fueron escuchados y se iniciaron los trmites que culminaron en la creacin de la AEH. Inicialmente y de forma artesanal se cre una pgina web sin coste. A pesar que los medios con los que se cre esa pgina eran cier-
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HISTORIA Y OBJETIVOS DE LA ASOCIACIN ESPAOLA DE HEMACROMATOSIS
El Dr. Gimferrer fue un incansable luchador por el estudio de las enfermedades por sobrecarga de hierro. Fund la primera Unidad de Ferropatologa y Radicalosis que existi en el mundo.
tamente rudimentarios, la web sirvi como mecanismo inicial de comunicacin con los primeros socios y con la sociedad en general. A partir de este momento relacionamos a continuacin las principales acciones realizadas por la AEH: 1997: Se inici un servicio de consultorio mdico mediante e-mail y desde entonces se han atendido miles peticiones. 1998: Se consigue el apoyo para la realizacin del proyecto de organizaciones extranjeras, como las Asociaciones Americana, Canadiense, Francesa e Inglesa para las enfermedades por sobrecarga de hierro y del Dr. Arturo Rolla, Profesor clnico asociado de la escuela mdica de Harvard. Se consigue difundir noticias sobre la enfermedad mediante algunos medios de comunicacin. El patronato del Hospital del Esperit Sant aprueba la creacin de una Asociacin de lucha contra la hemocromatosis. 1999: Se inicia un trabajo en el Servicio de Hematologa del Hospital de Sant Pau para valorar las causas de sobrecarga frrica en una serie de pacientes con esta patologa. Una vez finalizado, el estudio se publica internacionalmente. Se crean los estatutos de la Asociacin Espaola de Hemocromatosis y se constituye la junta directiva. Se elabora un primer material informativo para los asociados, entre ellos un manual (el anterior al presente) sobre la enfermedad.
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2000: El 11/1/2000 se presenta la Asociacin en la Sociedad Catalana de Hematologia y Hemoterapia. En Octubre de 2000 se registra oficialmente la AEH. El mismo ao se obtiene la primera aportacin de una empresa privada al proyecto. Tambin el mismo ao se inicia en el Servicio de Hematologa del Hospital de Sant Pau una lnea de trabajo que intenta investigar la posible relacin entre la sobrecarga de hierro y la muerte txica (fundamentalmente infecciosa) en el trasplante de progenitores hematopoyticos. Este trabajo se public al final en una revista internacional y ha resultado pionero en este campo. 2001: Se encarga a un diseador la creacin del logo de la Asociacin y del diseo del material informativo. Se crea un boletin de informacin para los socios de aparicin peridica. Se inicia el soporte administrativo de la Asociacin. El 23/5/2001 se realiza rueda de prensa para anunciar la creacin de la Asociacin. Esta informacin se difunde en prensa especializada (Diario Mdico) y diversos medios de comunicacin escritos y televisin local (TV5, TV3, Catalunya avui, Canal Sur, TVE2, TV Badalona, El Punt, MEDifusin; y algunos medios de la red). Se enva por correo un trptico informativo sobre la enfermedad y la Asociacin a todos los mdicos especialistas en Digestivo y Hematologa de Catalua (en total ms de 450 especialistas). Se reparten ms de 500 trpticos informativos a pacientes y familiares 2002: Se vincula la Asociacin con el Departamento de Ingenieria Electrnica de la Universidad Politcnica de Catalunya para la creacin de un sistema no invasivo de medida del hierro heptico. El proyecto culmina en una publicacin cientfica internacional y la tesis doctoral del Dr. Casaas. El presidente de la AEH particip como moderador de una mesa en el Simposio Internacional sobre hemocromatosis hereditaria celebrado en el Hospital Gregorio Maraon y soportado por la Universidad Complutense y la Comunidad de Madrid. Se realiza un programa de televisin (TV2) de la serie Lnea 900, de 30 minutos de duracin, divulgativo sobre la enfermedad. El programa se llam Los hombres de hierro, y fue emitido dos veces para covertura nacional y una vez en Amrica Latina mediante conexin por el satlite Hispasat. Este ao la Asociacin interviene por primera vez como perito en un
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Asistentes a la reunin del European Iron Club en Rennes, en el ao 2004. All se gest la creacin de la Federacin Europea de Asociaciones de Hemocromatosis.
caso de invalidez total por hemocromatosis (el primero en Espaa), caso que el paciente gana. En el ao 2002 el presidente de la AEH particip en el programa educacional de la XLIV Reunin Nacional de la Asociacin Espaola de Hematologia y Hemoterapia con la ponencia Diagnstico y tratamiento de la hemocromatosis. 2003: Se inician contactos con el Servei d'Educaci Sanitaria i Programes de Salut del Departament de Sanitat i Seguretat Social. Dichos contactos culminan en la realizacin de un estudio epidemiolgico para la determinar la situacin del metabolismo frrico en Catalua. Dicho estudio se publica en la revista Medicina Clnica. Asimismo, se inician contactos con la Agencia de Evaluacin de Tecnologa Mdica del Instituto de Salud Carlos III para la realizacin de un estudio de coste-efectividad del cribado gentico de la enfermedad. Estos contactos culminan en una beca FIS concedida para este proyecto, mediante la que puede estudiarse el genotipo de ms de 1.000 neonatos catalanes. Los resultados de coste-efectividad sern finalizados en breve por el Instituto de Salud Carlos III. Este proyecto ha sido aceptado para publicacin en la revista norteamericana Genetic Testing. 2004: Se interviene como pritos en el segundo caso en Espaa de incapacidad laboral por hemocromatosis. El paciente gana el caso. Se
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publica un estudio en el que se analiz si la dieta rica en magnesio contribuye a disminuir la absorcin de hierro en los pacientes con hemocromatosis. Adems se participa en Septiembre de 2004 en la reunin del European Iron Club (Rennes, Francia). La reunin sirvi adems para establecer las bases de la futura Federacin Europea de Asociaciones de Hemocromatosis. En 2004 se inicia un servicio de atencin personalizada a pacientes, sin nimo de lucro, en el propio Hospital de l'Esperit Sant. Desde ese momento se han atendido pacientes procedentes de toda la geografa nacional, Francia y Chile. 2005: Rueda de prensa celebrada en el Hospital de l'Esperit Sant el 12 de mayo de 2005. Un nou impuls per combatre l'Hemocromatosi: beques de recerca i congrs de l'European Iron Club (Club Europeo del Hierro) a casa nostra. Explicando las becas recibidas para investigacin en Hemocromatosis y la futura celebracin en Barcelona del Congreso del Europea Iron Club. Se inicia adems una colaboracin con el Departamento de Economa y Empresa de la Universidad de la Rioja en la asesora cientfica para la elaboracin de: Evaluacin econmica de la deteccin precoz de la hemocromatosis hereditaria en Espaa. La asociacin asiste el mismo ao al Bioiron 2005, los das 22-27 de mayo 2005 y se interviene en diversos congresos nacionales. Se constituye la federacin Europea de Asociaciones de Hemocromatosis, con Espaa como uno de los tres socios fundadores. 2006: Organizacin del simposio sobre patologa del metabolisimo del hierro en el XLVIII Congreso de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia. Granada. Se organiza el congreso del European Iron Club en Barcelona con gran xito de participacin. Adems se organiza la II Reunin de la Federacin Europea de Asociaciones de Hemocromatosis. El mismo ao se obtiene la aprobacin por parte de la Sociedad Espaola de Transfusin Sangunea para que la sangre procedentes de las personas con hemocromatosis hereditaria pueda usarse en transfusin heterloga. 2007: Es el ao de la inauguracin del nuevo hospital de l'Esperit Sant. Se inicia la confeccin de este manual, y se crea una nueva y moderna web www.hemocromatosis.es con nuevos contenidos y gestor de noticias.
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No sabemos lo que nos deparar el futuro, pero intuimos que ser an mejor que el pasado. Para seguir las noticias que se dan da a da lo mejor es consultar nuestra pgina web.
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Anexo
Gua clnica de quelacin del paciente con sndrome mielodisplsico*
B. Arrizabalaga1, C. del Caizo2, A. Remacha3, G. Sanz4, A. Villegas5
Introduccin
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son una serie de enfermedades clonales de la clula progenitora hematopoytica con manifestaciones clnicas muy variadas que dependen del subtipo de SMD y del estadio evolutivo de la enfermedad. Pese a esta variabilidad, una caracterstica clnica muy frecuente en estos pacientes es la anemia. De hecho, el 80 % de los casos presentan anemia en el momento del diagnstico, y en la mayora de dichos casos el sndrome anmico es la causa de la consulta. Estos hechos condicionan que el objetivo fundamental del tratamiento en estos pacientes sea controlar la sintomatologa provocada por el descenso de hemoglobina (Hb). Para lograr este objetivo, evitar el dao tisular debido a la anemia y mejorar la calidad de vida de los pacientes, en el momento actual disponemos de distintos tipos de tratamiento (agentes inmunomoduladores, agentes eritropoyticos, etc.), pero no cabe duda de que la hemoterapia contina siendo el ms ampliamente utilizado. Las necesidades transfusionales, generalmente, se incrementan con el paso del tiempo, originando, antes o despus dependiendo del nmero de transfusiones que se administren, una sobrecarga frrica.
Servicio de Hematologa. 1Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia). 2Hospital Clnico Universitario de Salamanca. 3Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. 4Hospital Universitario La Fe. Valencia. 5Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid. * Publicado por Grupo Accin mdica en Hematologa (Volumen 93, suplemento 1, enero 2008) con el patrocinio cientfico de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia (AEHH) y la Fundacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia (FEHH).
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En la actualidad no se dispone de informacin con un nivel de evidencia suficiente para establecer el beneficio potencial en trminos de mejora de supervivencia de un programa de quelacin en los pacientes con SMD. En nios con talasemia son necesarios varios aos para que la quelacin inadecuada tenga un impacto negativo en la supervivencia, con una cada dramtica de su curva de supervivencia a partir de los 15 aos1-3. Es altamente probable que la edad avanzada, la presencia frecuente de enfermedades asociadas y una peor tolerancia cardaca a la anemia crnica por parte de los pacientes con SMD aumenten su susceptibilidad a los efectos txicos de la sobrecarga de hierro, por lo que el efecto deletreo sobre la supervivencia podra ser evidente en un tiempo sustancialmente inferior en estos pacientes. Esto parecen indicar diversos estudios que han mostrado que las consecuencias clnicas de la sobrecarga de hierro en adultos con dependencia transfusional regular no debida a talasemia pueden aparecer antes de los 4 aos y que los pacientes que han recibido ms de 75 transfusiones presentan depsitos de hierro en el miocardio. Es bien conocido por todos que, cuando el contenido heptico de hierro (LIC, liver iron content) excede los 7 mg/g de peso seco (aproximadamente despus de haber recibido 40 transfusiones), se comienza a observar toxicidad por el mismo en varios rganos, fundamentalmente hgado, corazn y rganos endocrinos1,3,4. Hasta la fecha, no disponemos de estudios que permitan definir con claridad la morbimortalidad debida a sobrecarga de hierro en SMD. Ello se ha debido tanto a la existencia de otras mltiples causas de morbimortalidad en este tipo de pacientes (infeccin, hemorragia, anemia crnica, edad avanzada y enfermedades asociadas) como a la inexistencia hasta la fecha de un tratamiento quelante apropiado. En un estudio publicado recientemente5, el 75 % de los pacientes con SMD haban recibido a lo largo de su vida ms de 40 transfusiones, y el 30 % ms de 160, lo que sugiere que la mayora de estos pacientes pueden acabar padeciendo una sobrecarga frrica. Otro estudio un poco ms antiguo4 referido previamente evidenci que el 40 % de los pacientes con SMD que haban recibido ms de
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GUA CLNICA DE QUELACIN DEL PACIENTE CON SNDROME MIELODISPLSICO
50 transfusiones mostraban signos de sobrecarga frrica, fundamentalmente disfuncin cardaca. El grupo de Pava, en varias publicaciones muy recientes y con una amplia serie de casos, ha mostrado que el nmero de transfusiones y la ferritina srica tienen impacto pronstico sobre la supervivencia de pacientes con SMD6-8. Pese a la ausencia de estudios prospectivos sobre el posible impacto de la utilizacin de quelantes en la supervivencia de estos pacientes, el conocimiento que se posee de otras enfermedades con sobrecarga frrica como la -talasemia hace considerar la conveniencia de utilizar tratamiento quelante en pacientes con SMD y necesidades transfusionales. Adems, los resultados de dos estudios muy recientes han mostrado mayor supervivencia en los pacientes con SMD que reciben quelacin9,10. En el ms extenso de los dos estudios, 76 pacientes recibieron tratamiento quelante de hierro y 89 no lo recibieron. La mediana de supervivencia del grupo sometido a quelacin, que tena menor edad, mayor intensidad transfusional y peor pronstico segn el ndice Pronstico Internacional (IPSS), fue claramente superior (115 meses vs. 51 meses). Esta ventaja en supervivencia tambin fue apreciable en los pacientes con una puntuacin IPSS de 0-1 puntos. En el anlisis multivariante el tratamiento quelante mantuvo su impacto pronstico favorable de forma independiente. Los pacientes que recibieron una quelacin adecuada presentaron una supervivencia ms larga que los que fueron quelados con pautas de intensidad inadecuada10. El reto actual es definir qu pacientes podran beneficiarse realmente de dicho tratamiento.
Objetivos
El objetivo de la presente gua es proveer a los facultativos de una herramienta de fcil manejo y apropiada para averiguar qu pacientes con SMD deberan recibir tratamiento quelante, cundo habra que iniciarlo, qu tipo de quelante se debera emplear, cmo se tendra que utilizar, y controlar su uso y sus resultados.
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Estudio del paciente candidato a quelacin

Monitorizacin de la sobrecarga frrica
Se debe monitorizar la sobrecarga de hierro desde el inicio del diagnstico de SMD.
Diagnstico inicial de SMD

a) Sideremia, transferrina, ndice de saturacin de la transferrina (IST). b) Ferritina.
Con qu frecuencia debe monitorizarse

a) Enfermo no transfundido: cada 6 meses (sideremia, transferrina, IST, ferritina). b) Enfermo transfundido: cada 3 meses (sideremia, transferrina, IST, ferritina).
Estudio del paciente, previo a la quelacin
Valoracin del estado frrico

a) Sideremia, transferrina, IST. b) Ferritina: dos determinaciones en un intervalo comprendido entre 15 das y 1 mes . c) LIC (estudio de hierro heptico, resonancia magntica): recomendable. d) T2* cardaco: recomendable.
Otros estudios recomendables para valorar una posible toxicidad del hierro o de la quelacin.
a) Hemograma. b) Audiometra. c) Estudio oftalmolgico. d) Bioqumica (incluyendo glucemia, pruebas de funcin heptica, serologa heptica, creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria). e) Fraccin de eyeccin por ecocardiograma u otras tcnicas.
* Riesgo bajo: riesgo bajo o intermedio 1 del IPSS; riesgo muy bajo, bajo o intermedio del WPSS, o riesgo bajo del IPE.
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Criterios de inclusin y exclusin de quelacin

El grupo de Pava ha demostrado que la dependencia transfusional es un factor pronstico independiente de la morfologa y citogentica para la supervivencia en SMD6,8. Asimismo, en el primer estudio las cifras sricas de ferritina se asociaron a la supervivencia en el anlisis multivariante independientemente de la dependencia transfusional. Aunque es posible que estos hallazgos reflejen algn aspecto desfavo-
Riesgo bajo*
Candidato a TPH
Anemia dependiente de transfusin S Edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/ o comorbilidades que limiten de forma notoria la calidad o esperanza de vida No
Ferritina srica > 1.000 ng/mL S Quelacin de hierro

Algoritmo 1. Tratamiento quelante del hierro en el SMD.
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Tabla 1. ndice pronstico IPSS Variable Bajo 0 <5 Bueno 0/1 Puntuacin Intermedio 1 0,5 1,0 5-10 Intermedio Desfavorable 2/3
Blastos en mdula sea (%) 0 0
Intermedio 2 1,5 2,0 11-20 21-30
Grupos de riesgo: puntuacin 0: bajo; 0,5-1,0: intermedio 1; 1,5-2,0: intermedio 2; 2,5: alto. a Bueno = normal, -Y, del(5q), del(20q). Desfavorable = cariotipo complejo (3 anomalas o ms) o anomalas del cromosoma 7. Intermedio = otras alteraciones cariotpicas. b Hb < 10 g/dL; neutrfilos < 1.800/L; plaquetas < 100.000/L.
Tabla 2. ndice pronstico WPSS Variable 0 Categora OMS Cariotipoa Requerimiento transfusionalb AR, ARSA, 5qBueno No Puntuacin 1 CRDM, CRDM-SA Intermedio Regular 2 AREB-1 Desfavorable 3 AREB-2
Grupos de riesgo: muy bajo (puntuacin: 0), bajo (1), intermedio (2), alto (3-4) y muy alto (5). AR: anemia refractaria; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; 5q-: sndrome mielodisplsico con del(5q) aislada y menos del 5 % de blastos en mdula sea; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilnea; CRDM-SA: citopenia refractaria con displasia multilnea y sideroblastos en anillo; AREB-1: anemia refractaria con exceso de blastos 1; AREB -2: anemia refractaria con exceso de blastos 2. a Bueno = normal, -Y, del(5q), del(20q). Desfavorable = cariotipo complejo (3 anomalas o ms) o anomalas del cromosoma 7. Intermedio = otras alteraciones cariotpicas. b Dependencia transfusional: una transfusin o ms cada 8 semanas durante un perodo de 4 meses.
Tabla 3. ndice Pronstico Espaol (IPE) Variable 0 Blastos en mdula sea (%) Plaquetas (Edad (aos) 109/L) <5 Puntuacin 1 5-10 2 > 10 50 Bajo Intermedio Alto 0-1 2-3 4-5 Grupo de riesgo Puntuacin
100 51-100 < 60 60
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rable de la enfermedad de base que desconocemos, es tambin verosmil que ello pueda deberse, al menos en parte, a las consecuencias de la sobrecarga de hierro. Por otro lado, varias series indican que la cifra de ferritina srica antes del trasplante alognico de progenitores hematopoyticos se asocia a la mortalidad del procedimiento, claramente superior en los pacientes con niveles de ferritina muy elevados11. En una serie reciente, este impacto en la supervivencia fue especialmente notable en pacientes con leucemia mieloblstica aguda y SMD12. Este hecho sugiere que un programa de quelacin de hierro podra estar indicado particularmente en este tipo de pacientes. Los criterios de seleccin para tratamiento quelante del hierro (Algoritmo 1) que se muestran a continuacin tratan de identificar a los pacientes con SMD en los que cabe esperar mayor beneficio potencial de un programa de este tipo. Estos criterios, basados en las recomendaciones actuales de los expertos13, tienen en cuenta la heterogeneidad pronstica de los SMD, la intensidad de las transfusiones, la edad, el estado general, las enfermedades asociadas de los pacientes y la modalidad seleccionada para tratar la enfermedad hematolgica de base.
Criterios de inclusin
a) Anemia dependiente de transfusin. b) Nivel de ferritina srica superior a 1.000 g/L. c) Subtipo de SMD (uno o varios de los siguientes criterios): ndice pronstico IPSS14 (Tabla 1) de riesgo bajo o intermedio (puntuacin: 0-1). ndice pronstico WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)8 (Tabla 2) de riesgo muy bajo, bajo o intermedio (puntuacin: 0-2). ndice Pronstico Espaol15 (Tabla 3) de riesgo bajo (puntuacin: 0-1) para pacientes sin estudio citogentico disponible. Candidatos a trasplante alognico de progenitores hematopoyticos, independientemente del grupo de riesgo pronstico al que pertenezcan.
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Tabla 4. Propiedades de los frmacos Principio activo (nombre comercial) Deferoxamina Deferiprona Sobrecarga Fe en TM > 10 aosa 75 mg/kg/da Oral/8 h Indicios Buena Agranulocitosis 10 aos Deferasirox TM > 6 aos Sobrecarga transfusionala 10-30 mg/kg/da Oral/24 h Negativo Buena Alteracin renal 3 aos
Indicacin aprobada Dosisb Va de administracin NTBI (24 h) Adhesin
Sobrecarga Fe 25-50 mg/kg/da Perfusin subc. 8-10 h/dac Persiste Mala
Principales efectos adversos Problemas locales Experiencia clnica en TM

a
30-40 aos
Cuando la deferoxamina est contraindicada o es inadecuada. En relacin con el ritmo transfusional ( 2 C.H./3-4 s). c En el SMD se ha utilizado como pauta alternativa 1 g/12 h diario en inyeccin s.c. lenta. La va i.v. en perfusin continua se reserva para sobrecargas severas con afectacin cardaca. NTBI: non-transferrin-bound iron; TM: talasemia major.
b
Criterios de exclusin
Pacientes de edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/o comorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza de vida.
Frmacos quelantes del hierro

Los frmacos quelantes atrapan el hierro txico y lo eliminan por la orina y/o las heces. El diseo de un quelante idneo requiere unas caractersticas qumicas a veces contrapuestas, lo que ha restringido considerablemente el mercado2.
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Actualmente, los frmacos quelantes aprobados en Europa son: a) Deferoxamina. b) Deferiprona. c) Deferasirox. Consideraciones bsicas en el tratamiento quelante: a) La toxicidad de todo frmaco quelante es inversa al nivel de sobrecarga. b) El objetivo no es "eliminar" la sobrecarga de hierro, sino mantener unos niveles que no sean dainos a nivel visceral. En la talasemia major los niveles recomendados se han establecido en ferritina 1.500 g/L y/o hierro heptico 7 mg/g. c) La dosis del frmaco debe guardar relacin con la gravedad de la sobrecarga y de los requisitos transfusionales del paciente. d) El objetivo terico de un buen quelante es la eliminacin continua del LPI (labile plasma iron), que es la fraccin txica a nivel celular. El LPI forma parte de una molcula compleja denominada NTBI (non-transferrin-bound iron), que slo aparece en el plasma cuando existe sobrecarga. e) El tratamiento quelante en las anemias transfusionales habitualmente va a durar toda la vida del paciente, por lo que un frmaco quelante ha de confirmar su eficacia y falta de toxicidad a muy largo plazo. En la Tabla 4 se recogen las caractersticas ms importantes de los tres frmacos.
Experiencia clnica en SMD
Deferoxamina
Todos los grupos de expertos en SMD (MDS Consensus Statement, Nagasaki 2005; NCCN Clinical Practice Guidelines; UK MDS Guidelines Group; Sociedad Italiana de Hematologa) aconsejan quelacin con deferoxamina en pacientes con SMD de buen pronstico que reciben terapia transfusional peridica. Sin embargo, faltan todava estudios validados que demuestren un aumento de supervivencia en los pacientes que reciben deferoxamina.
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La falta de datos al respecto se puede atribuir a que la pauta de deferoxamina (25-50 mg/kg/da, 5 das/semana) que se requiere para un tratamiento eficaz (medida por disminucin de ferritina srica) debe ser administrada en perfusin subcutnea durante 8-10 horas o bien en inyeccin subcutnea prolongada cada 12 horas, lo cual es difcil de mantener a largo plazo.
Deferiprona
No se han publicado estudios controlados en SMD.
Tabla 5. Propiedades de los frmacos quelantes Principio activo (nombre comercial) Deferoxamina Tratamiento oral Afinidad por el Fe Especificidad por el Fe Penetracin celular Quelacin de Fe heptico Quelacin de Fe cardaco Balance negativo de Fe Toxicidad hematolgica* Cobertura 24 h quelacin +++ ++ + ++ + ++ Deferiprona +++ + ++ ++ + ++ + + Deferasirox +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +
Deferasirox
El deferasirox tiene una experiencia clnica todava limitada en SMD en relacin con su reciente incorporacin al mercado. Los ensa-
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yos clnicos que han permitido su aprobacin recogen su eficacia (medida por ferritina y hierro heptico) en 47 pacientes con SMD tratados con deferasirox al menos durante 1 ao16. Su administracin es muy cmoda, pero su seguridad exige control renal.
Seleccin del tratamiento

A la hora de seleccionar un quelante hay que tener en cuenta: a) Las indicaciones establecidas: La deferoxamina est indicada en el tratamiento de la sobrecarga frrica de cualquier etiologa. La deferiprona est indicada slo en los pacientes con talasemia major mayores de 10 aos, cuando la deferoxamina est contraindicada o su tratamiento es inadecuado. No est aprobada su indicacin como tratamiento quelante en la sobrecarga frrica postransfusional de los SMD. El deferasirox est indicado en la sobrecarga frrica postransfusional en pacientes con talasemia major mayores de 6 aos. Tambin est indicado cuando la deferoxamina est contraindicada o su tratamiento es inadecuado en: Talasemia major con sobrecarga frrica debida a transfusiones infrecuentes. Nios entre los 2 y los 6 aos de edad con talasemia major que requieren quelacin. Sobrecarga frrica postransfusional asociada a otros tipos de anemia, incluyendo SMD. b) Caractersticas del frmaco: En la Tabla 5 aparecen las caractersticas de los diferentes quelantes. A modo de resumen, comentamos:
Deferoxamina
Su inconveniente principal es la forma de administracin endovenosa o subcutnea, en bombas de infusin continua. Muchos
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pacientes son incapaces de tolerar este tipo de tratamiento, por lo cual incumplen el tratamiento. Farmacolgicamente la deferoxamina tiene dos inconvenientes: Penetra poco intracelularmente. No ofrece una cobertura quelante diaria.
Deferiprona
En muchos casos no consigue un balance frrico negativo. No mantiene una cobertura quelante diaria en muchos pacientes. Puede inducir agranulocitosis/neutropenia, lo que hace que la deferiprona sea poco adecuada en los SMD.
Deferasirox
Ofrece cobertura quelante durante las 24 horas del da. Penetra intracelularmente. Consigue un balance negativo frrico. Su tolerancia es buena, pero puede provocar alteraciones leves de la funcin renal.
Seguridad y toxicidad
La toxicidad depende del grado de sobrecarga frrica; por este motivo se recomienda suspender la quelacin cuando se llega a niveles de ferritina srica de 500 g/L. La deferoxamina presenta los siguientes efectos adversos17: Problemas locales de administracin subcutnea (40 %). Prdida de capacidad auditiva (18 %). Trastornos visuales (ceguera nocturna, cataratas, etc.) (6 %). Trastornos del crecimiento (3 %). Reacciones alrgicas (2 %). Sntomas gastrointestinales (2 %). Infecciones por Yersinia enterocolitica (1 %). Con la deferoxamina hemos de esperar un alto ndice de abandonos del tratamiento quelante, debidos a su forma de administracin.
84
Si aumento por encima del 33% de la creatinina srica con respecto a la media basal en dos determinaciones consecutivas (7 das)
Mantener una buena hidratacin oral (2 L/da). Vigilar interacciones con frmacos nefrotxicos
Si descenso del aclaramiento de creatinina por debajo de 90 mL/min en dos determinaciones consecutivas (7 das)
Reducir dosis en 10 mg/kg
Si no mejora, interrumpir tratamiento
Valorar reintroduccin a dosis ms baja si normalizacin. Contactar con nefrlogo si no mejora
Algoritmo 2. Ajuste de dosis de deferasirox (I): tolerancia renal.
Interrumpir deferasirox
Desaparicin
Reiniciar deferasirox en dosis del 60% de la inicial corticoides
Persiste ms de 8 das
No reaparece el rash
Reaparece el rash
Aumentar dosis 5 mg/kg cada 2 semanas hasta dosis inicial

Detencin definitiva No reaparece el rash Reaparece el rash
Detencin definitiva
Continuar con deferasirox
Algoritmo 3. Ajuste de dosis de deferasirox (II): rash cutneo agudo.
85
La deferiprona presenta los siguientes efectos adversos18,19: Alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos, dolor abdominal) (35 %). Artralgias/Artropatas (13 %). Neutropenia/Agranulocitosis (5 % y 0,5 %, respectivamente). Alteraciones de las transaminasas. Dficit de zinc. Cuando se administra deferiprona hemos de vigilar la cifra de neutrfilos de forma secuencial. El deferasirox presenta los siguientes datos de seguridad y toxicidad que provienen de los ms de 1.000 pacientes incluidos en estudios clnicos20,21: Un aumento de la creatinina (36 %). Trastornos gastrointestinales (26 %). Rash cutneo (8 %). Elevacin de las transaminasas (2 %). Sordera/Hipoacusia o cataratas (raras). El deferasirox es bien tolerado y de fcil administracin. Requiere un seguimiento de la funcin renal. Teniendo en cuenta la reciente comercializacin del deferasirox, es necesario vigilar los registros postcomercializacin, sobre todo en lo referente a una posible toxicidad renal, interacciones con frmacos y citopenias.
Ajuste de dosis
Depender de los cambios en la sobrecarga frrica o de los efectos adversos del frmaco.
Ajuste de dosis segn sobrecarga frrica

Deferoxamina: Dosis inicial de 40 mg/kg/da de deferoxamina en bomba de perfusin subcutnea durante 5 noches/semana.
86
La dosis se ajustar segn las variaciones de las cifras de ferritina srica en un perodo de 6 meses o por posible toxicidad. Por debajo de 500 g/L de ferritina srica hay que suspender el tratamiento para evitar toxicidad. Deferiprona: No tiene indicacin establecida ni hay datos disponibles de eficacia y seguridad en el manejo de la sobrecarga frrica postransfusional de los SMD. Deferasirox: La dosis inicial es de 20 mg/kg/da en 1 sola toma diaria. El objetivo teraputico es mantener una ferritina srica de entre 1.000 y 1.500 g/L, usando dosis de entre 10 y 30 mg/kg/da dependiendo de las necesidades transfusionales del paciente y de la eficacia del tratamiento.
ALT (GPT) > 3 veces valor basal o si ALT > 500 Ul/L
Interrumpir deferasirox
Control de ALT 1 semana despus de interrupcin. Despus, control 2 semanas
ALT < 2
valor basal
Continua el aumento
Detencin definitiva
Reiniciar deferasirox al 50% de la dosis inicial
Control 1 vez/semana durante un ms. Si no cambio ALT, aumento progresivo de dosis hasta dosis inicial
Algoritmo 4. Ajuste de dosis de deferasirox (III): alteraciones en pruebas hepticas. ALT: alanina aminotransferasa; GPT: transaminasa glutmico-pirvica.
87
Tabla 5. Propiedades de los frmacos quelantes
Los trastornos digestivos son frecuentes. Informar al paciente para evitar que deje la medicacin, ya que suelen ser leves y se autolimitan Frecuencia y duracin de los efectos secundarios: Nuseas: 10 % Vmitos: 9 % Dolores abdominales: 14 % Diarrea: 12 % Prescribir tratamiento sintomtico Retrasar la toma de deferasirox por la tarde-noche (30 min antes de la comida o, preferiblemente, 2 h despus) Hacer coincidir con la ingestin de alimentos* Tomar con agua en vez de con zumo Para el manejo de la diarrea, vase Algoritmo 5
* Aumenta la absorcin. En caso de alimentos ricos en lpidos puede doblarse la absorcin.
Ajuste de dosis segn efectos adversos

Deferasirox: En caso de toxicidad renal, seguir el Algoritmo 2. En caso de rash cutneo, seguir el Algoritmo 3. En caso de alteracin en las pruebas hepticas, seguir el Algoritmo 4. En caso de alteraciones digestivas, seguir las recomendaciones de la Tabla 6. En caso de diarrea, seguir el Algoritmo 5 y usar medidas de soporte. Como medidas de soporte en la diarrea, adems de una adecuada hidratacin, evitar laxantes, una dieta astringente y loperamida, se puede administrar el deferasirox por la noche y disolverlo en agua en vez de en zumo. Con estas medidas suele controlarse la diarrea sin necesidad de ajuste de dosis. Los comprimidos de deferasirox contienen lactosa: valorar intolerancia a la lactosa. Si hay que reescalar el deferasirox se har con incrementos de 5 mg/kg/da semanales.
88
En el caso del deferasirox se han de vigilar posibles interacciones farmacolgicas con: Frmacos nefrotxicos. Frmacos que afecten la glucuronizacin.
Monitorizacin del paciente durante el tratamiento quelante

Medida del hierro
Ferritina srica: cada 3 meses. Resonancia magntica heptica: anualmente (recomendable). Resonancia magntica del corazn con tcnica T2*: anualmente (recomendable).
Medida de otras pruebas para monitorizar las complicaciones (sobrecarga frrica y complicaciones del quelante empleado)
Deferoxamina
Enzimas hepticas: cada 6 meses. Fraccin de eyeccin por ecocardiografa/otra tcnica: anualmente. Audiometra: anualmente. Estudio oftalmolgico: anualmente. Si fiebre y sospecha clnica de infeccin (Yersinia enterocolitica): cultivo de heces/hemocultivo/serologa.
Deferasirox
Hemograma: mensualmente. Creatinina: el primer mes, como mnimo cada 15 das; despus mensualmente. Aclaramiento de creatinina: el primer mes, como mnimo cada 15 das; despus mensualmente. Proteinuria: mensualmente. Estudio de enzimas hepticas: mensualmente. Audiometra: anualmente.
89
Estudio oftalmolgico: anualmente. Fraccin de eyeccin por ecocardiograma/otra tcnica: anualmente.
Diarrea Leve
Tratamiento de soporte: deferasirox 20 mg/kg/da
Valorar intolerancia a lactosa
Persistencia
Resolucin
Discontinuar loperamida tras 12h sin diarrea
Diarrea Moderada
Tratamiento de soporte: deferasirox 10 mg/kg/da
Persistencia
Resolucin
Discontinuar loperamida Reescalar deferasirox
Diarrea Grave
Tratamiento de soporte: suspensin del deferasirox
Persistencia
Resolucin
Suspensin de la loperamida. Deferasirox 10 mg/kg/da y reescalar
Detencin definitiva. Valorar otras etiologas
Algoritmo 5. Ajuste de dosis de deferasirox (IV): diarrea.
90
Bibliografa
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92
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INTRODUCCIN: HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Y SECUNDARIA

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METABOLISMO DEL HIERRO. ABSORCIN, TRANSPORTE, RECICLADO

Duodeno 1-2 mg/da

Transferrina del plasma 3 mg

Mdula sea 300 mg Eritrocitos 1800 mg

Descamacin duodenal Menstruacin Otras prdidas 1-2 mg/da

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Fotografa de von Recklinghausen, creador del trmino Hemocromatosis.

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3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria

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3.3 Origen de la mutacin C282Y del gen HFE

DINAMARCA DINAMARCA REINO UNIDO PAISES BAJOS FRANCIA POLONIA

EUROPA SUDOESTE RUSSIA

REPBLICA CHECA A RI T R IA NG AUS HU BULGARIA

ESPAA GRECIA CHIPRE

mas del 10% 5-10%

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3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria

3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria

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3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria

3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar

MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS

3.8 Diagnstico de la hemocromatosis hereditaria

3.8.1 Signos y sntomas de la hemocromatosis hereditaria

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3.8.1.1 Enfermedad heptica

3.8.1.2 Alteraciones endocrinolgicas

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3.8.1.3 Enfermedad cardaca

3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones

3.8.1.5 Afectacin de la piel

3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria

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Genotipo HFE Biopsia heptica Flebotoma cuantitativa

3.8.2.1 Determinacin de hierro srico

3.8.2.2 Determinacin de transferrina y del ndice de saturacin de transferrina en suero

3.8.2.3 Determinacin de ferritina srica

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3.8.2.4 Determinacin del genotipo

El estudio gentico ha mejorado el diagnstico de la hemocromatosis hereditaria.

3.8.2.5 Biopsia heptica

Biopsia heptica de un paciente con hemocromatosis y gran sobrecarga de hierro.

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3.8.2.6 Resonancia magntica nuclear

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3.8.2.7 Flebotoma cuantitativa (sangras)

3.8.3 Diagnstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria

3.8.3.1 Enfermedades hematolgicas

Figura 1: Diagnstico diferencial de la hemocromatosis.

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3.8.3.2 Enfermedades hepticas crnicas

3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro