Neurocincias

Artigo de Reviso

21

Encefalopatia Espongiforme Sub-aguda: Demncias prinicas

Ivan Hideyo Okamoto1
RESUMO
A Encefalopatia Espongiforme Subaguda (EES) tem sido relacionada com a transmisso por meio de partculas proticas infectantes (prion), podendo acometer animais e humanos.Nesse artigo de reviso descrevemos as principais formas de EES em humanos, com seus respectivos quadros clnicos e caractersticas laboratoriais que auxiliam o diagnostico in-vivo dessas doenas.
Descritores: Doenas prinicas, Encefalopatia espongiforme, Doena de Creutzfeldt-Jakob

SUMMARY
Subacute Spongiform Encephalopathy (SSE) has been related to infective agents, termed prions. Humans and animals can be infected. This paper revised some clinical aspects, and laboratorial findings wich are helpful in human in vivo diagnostics.
Key words: Prion disease, Spongiform encephalopathy, Creutzfeldt- Jakob disease

O interesse nas doenas prinicas, aumentado com os casos de encefalopatia espongiforme bovina (doena da vaca louca na Inglaterra), nos remete ao incio de sculo passado, quando em 1920, Creutzfeldt, na Alemanha, descreveu o caso de uma paciente com quadro de demncia progressiva, tremores espasticidade ataxia e abalos mioclnicos, entretanto no apresentava as alteraes patolgicas hoje associadas com doena prinicas, como encefalopatia espongiforme, placas amilides, gliose e rarefao neuronal. Em 1921 e 1923, Jakob, na Alemanha descreveu um grupo de cinco pacientes com quadro semelhante e que a princpio foram associados mesma doena descrita por Creutzfeldt , mas neste grupo, dois dos pacientes preenchem critrios diagnstico de doena prinica. Assim mesmo, o epnimo de Doena de Creutzfeldt-Jakob vem sendo adotado largamente quando se quer citar um exemplo de doena prinica1. Gerstmann, Strussler e Scheiker, em 1936, descreveram um quadro familiar de demncia e ataxia cerebelar. Em 1957, Gajdusek e Zigas descreveram uma doena que acometia uma tribo da Nova Guin,caracterizada por ataxia cerebelar,demncia e tremores, de rpida evoluo para bito (1 ano aps incio dos sintomas). A tribo a chamava de Kuru, que significa trmulo no seu dialeto. Um veterinrio britnico (Hadlow, em 1959) chamou a ateno sobre as semelhanas histopatolgicas entre o Kuru e uma doena de ovinos conhecida como Scrapie (doena com alterao de marcha, excitabilidade, prurido

intenso e morte dos animais em poucos meses). Em 1966, a transmisso do Kuru para animais de laboratrio, por meio de inoculao de extratos de encfalo infectado, abre a perspectiva de identificar um agente etiolgico. A propagao da doena ocorria mesmo com a utilizao de mtodos comuns de assepsia, e a transmisso era interrompida quando se utilizavam mtodos de desnaturao ou degradao proteica2,3. Isso sugeria que o agente transmissor seria constitudo basicamente de protena, e para distinguir dos demais agentes infecciosos (fungos, bactrias e vrus), realando a natureza proteica, Prusiner2 introduziu na literatura mdica o termo prion (partcula proteincea infectante). A encefalopatia espongiforme sub-aguda (EES) acomete animais e humanos (tabela1). A- EES em animais: Scrapie- ovelhas,cabras (muitos casos ocorrem no mundo todos os dias); Encefalopatia transmissvel de Mink- Mink (marta,viso); Doena do Consumo- mulas, alces; Encefalopatia Bovina Espongiforme- gado. B- EES em humanos: Espordicas- Doena de Creutzfeldt-Jakob (CJD); Adquiridas- Kuru, CJD iatrognica (CJDi), Nova Variante de CJD (CJDnv); Familiar- CJD familiar (CJDf), Doena de GerstmannStrassler-Scheinker (GSS), Insnia Familiar Fatal (IFF), Insnia Espordica Fatal (IEF)
Tabela 1: Formas clnicas da EES em animais e humanos

Trabalho realizado na Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina - UNIFESP-EPM. 1 - Neurologista Doutor em medicina; setor de Neurologia do Comportamento da Disciplina de Neurologia-UNIFESP Endereo para correspondncia: R. Botucatu,591- 10o. andar- Vl. Mariana tel/fax: 11 5549-7109 / 5574-9022 CEP-04023-062 So Paulo- SP e-mail: hideyo@sti.com.br

22
Caractersticas clnicas da EES em humanos KURU: uma doena cerebelar subaguda com ataxia, encontrada nas tribos Fore e adjacncias da Nova Guin, de rpida evoluo (1 ano at o bito), com apresentao de tremor. Acomete crianas e mulheres adultas, e se acredita ser disseminada pelos rituais de endocanibalismo da regio.As maiores quantidades de tecido cerebral so dadas s criana e s mulheres, justificando a epidemiologia da doena. Atualmente com a cessao da prtica de canibalismo, tm levado quase ao desaparecimento do Kuru; Doena de Creutzfeldt-Jakob (CJD) : tm sido encontrada em diversas partes do mundo, com uma incidncia anual de 0,5 caso por milho de pessoas. Um prejuzo mental ocorre de forma progressiva na maioria dos pacientes, muito embora cerca de 20% dos pacientes tenham uma fase inicial extremamente rpida (alguns dias). A trade clnica de demncia progressiva, mioclonias (contraes rpidas das extremidades e do tronco causando movimento involuntrio dos membros e do corpo, em geral desencadeadas por barulho); e Eletroencefalografia tpica (surtos peridicos de complexos ponta-onda). A presena dessas trs caractersticas pode no ser concomitante, porm comum pelo menos uma delas. O quadro clnico pode ainda apresentar alteraes de comportamento, alteraes cognitivas (visual- perceptuais e visual- construtivas), alteraes cerebelares, sndromes piramidais e extrapiramidais, e alteraes de neurnio motor inferior. Os pacientes declinam rapidamente, levando ao mutismo acintico, ou mesmo ao bito em at 6 meses. Menos comum a evoluo mais lenta para a trade clnica, com o lquido cefalorraquiano no apresentando evidncias de processo inflamatrio. CJD iatrognica (CJDi): tm sido relacionadas aos transplantes de crnea, implante de eletrodos intracerebrais (esterilizados de forma inadequada com formalina), injeo de hormnio de crescimento (de um pool de glndulas hipofisrias), implante de dura-mter (de um pool de dura-mter). O perodo de incubao pode ser de dcadas, e a ataxia uma caracterstica importante nesses casos de CJDi5. Nova variante CJD (CJDnv): atualmente alguns dados sugerem uma nova variante da CJD causada pela Ence-

Neurocincias
falopatia Bovina Espongiforme (Doena da vaca louca)4. Mais de 80 casos tm sido descritos na Europa,em particular no Reino Unido, em geral so pacientes jovens, com alterao de comportamento de incio, poucas alteraes de EEG, RNM com aumento de sinal no pulvinar, alm de placas floridas, tambm encontradas na patologia do Kuru9. EES familiar: 10% dos casos de EES so familiares, de herana autossmica dominante, acometendo um grupo de pacientes mais jovem, com uma durao maior que nas formas espordicas. Na doena de Gerstmann, Strussler e Scheinker (GSS), temos a presena de ataxia cerebelar progressiva, tremores, disartria, diminuio de reflexos profundos e sinal de Babinski, associados demncia.A evoluo clnica mais lenta se comparada com a CJD, atingindo pacientes de 30 a 60 anos, com sobrevida mdia de 5 anos aps o incio dos sintomas.O EEG pode ser normal ou discretamente lentificado; os exames de neuroimagem (CT e RNM) mostram atrofia cerebral e cerebelar6. Estima-se que a incidncia da GSS seja de 2 casos em cada 100 milhes de habitantes, muito embora pode estar subestimado, pois h um polimorfismo de manifestaes clnicas, e por vezes pode mimetizar a atrofia olivopontocerebelar e as degeneraes espinocerebelares. A Insnia Fatal Familiar (IFF) caracterizada pela diminuio progressiva do tempo total de sono, alteraes autonmicas (impotncia sexual, febre, hipertenso, taquicardia, sudorese excessiva, lacrimejamento e salivao), alteraes endocrinolgicas (aumento de nvel de cortisol e de catecolaminas), alm de alteraes motoras (disartria, disfagia, sinais piramidais, ataxia e mioclonias)7,8. Alguns casos de EES so familiais, sem uma distino clnico-patolgica dos quadros de GSS ou IFF, sendo classificados como CJD familial. (CJDf). Diagnstico diferencial Embora o quadro da CJD seja muito caracterstico, outras doenas podem produzir quadros semelhantes, ainda mais que a CJD pode ter caractersticas clnicas atpicas. A doena mais comum que se confunde com CJD a doena de Alzheimer (DA), especialmente a DA

Doena Kuru CJD CJDf GSS IFF CJDnv

Clnica Ataxia, demncia Demncia, ataxia, mioclonia Demncia, ataxia, mioclonia Ataxia, demncia tardia Insnia, disautonomia, ataxia, demncia Alterao de comportamento, demncia tardia

Idade de incio 40 anos(29-60) 60 anos(17-83) raro<40 anos Tipicamente antes dos 60 anos Tipicamente antes dos 60 anos (20- 60) 45 + 10 Jovens/adultos

Durao Patologia 3meses 1 ano Placa kuru <1 ano 1- 5 anos 2- 6 anos ~1ano ~1,5 anos Perda neuronal, Espongiose,gliose Perda neuronal, Espongiose,gliose Placas PrP+ , gliose, +/- espongiose Gliose talmica, Perda neuronal Placas floridas, espongiose difusa

Quadro 1: Caractersticas de EES em humanos

Neurocincias
familiar, com presena de mioclonias. Processos granulomatosos e infeces (neuro-sfilis, fungos, sarcoidose, HIV-1, doena de Lyme), tumores, vasculites e alteraes endcrinas (tireoidite de Hashimoto) podem levar a quadros clnicos que se paream com o de CJD. Podemos ter ainda doenas relacionadas toxinas (mercrio inorgnico), sndromes paraneoplsicas (degenerao cerebelar ou encefalite lmbica), outras doenas neurodegenerativas ( Parkinson com demncia, ELA com demncia, demncia fronto-temporal, doena de Kuff; doena espinocerebelar, doena de Huntington). A presena de EEG caracterstico pode auxiliar no diagnstico9. Laboratrio A CJD no apresenta alteraes laboratoriais de inflamao.No exame do lquido cefalorraquiano podemos encontrar a protena 14-3-3, muito embora possa haver falsos positivos e negativos. Uma pesquisa para processos inflamatrios est indicada, como hemograma, VHS, provas reumatolgicas, LCR com cultura, antiHIV, anticorpos anti-tireoidianos, e, quando indicado, pesquisa de substncias txicas. A RNM est indicada no apenas para afastar processos inflamatrios ou tumorais, mas com a imagem por difuso, a presena de hipersinal em gnglios da base, podemos ter um ganho no diagnstico. O EEG apresenta como marca da doena a presena de surtos de complexos ponta-onda, mas que podem estar ausentes em fases iniciais da doena. Nesses casos recomenda-se a realizao de EEG semanalmente, pois essas alteraes freqentemente surgem com o evoluir do quadro clnico. Com histria familiar, o estudo gentico (sequenciao do gene PrP) pode ser necessrio para pesquisa de mutao. A bipsia cerebral o teste mais definitivo para CJD, mas atualmente no tem sido realizada9.

23
Patologia As alteraes patolgicas da EES so: perda neuronal, gliose e status espongiforme ( um aspecto de esponja do crebro, correspondendo vacuolizao dentro de clulas parenquimatosas neuronais). A patologia no apresenta alteraes inflamatrias. No Kuru, as alteraes esto limitadas substncia cinzenta cerebelar. Na CJD , vrias reas de substncia cinzenta esto envolvidas (a sintomatologia pode depender da regio cerebral envolvida), muito embora haja descrio de casos com envolvimento de substncia branca, ou ainda casos com substncia cinzenta e branca envolvidas (forma pan-encefalitica, descrita entre os japoneses). A microscopia eletrnica pode identificar estruturas como as fibrilas associadas ao Scrapie ou os prions rods ( constitudos de dois filamentos de 4-6nm de dimetro helicoidais). Placas podem estar presentes com propriedades de colorao amilide em cerebelos de pacientes com Kuru, crebro de pacientes com GSS, e ocasionalmente em cerebelo de pacientes com CJD. Placas floridas so freqentemente encontradas em CJDnv, essas placas (Imuno-reativas do PrP e tm um centro eosinoflico com periferia clara, envolvidos pelas alteraes espongiformes) podem ser encontradas tambm no Kuru. Alguns itens podem ser levantados com as doenas prinicas 9: algumas doenas que parecem ser hereditrias podem ser transmissveis; nossos critrios de patologias e de biologia molecular precisam ser expandidos; a existncia das doenas prinicas sugere que estruturas anormais das protenas e agregados proticos podem ter um papel crucial na patognese de outras doenas neurodegenerativas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS: 1-Silva LST. Demncias prinicas. Em slabos do XVIII Congresso Brasileiro de Neurologia So Paulo-SP- Cursos Pr- Congresso 1998: vol.2: 29.37 - 29.44 2-Prusiner SB, McKinley MP, Groth DF. Scrapie agent contains a hydrophobic protein. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 6675-6679. 3-Prusiner SB, Molecular biology of prion disease. Science 1991; 252:1515-1522. 4-Will RG, Zeidler M, Stewart M, Macleod M Ironside J, Cousens SN,.Diagnosis of new variante Creutzfeldt-Jakob disease.Ann Neurol. 2000; 47: 555-583 5-Brown P, Preece M, Brandel J, Sato T, McShane L, Zerr I,. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease at the millennium. Neurology 2000; 55:1075-1081. 6-Farlow M, Yee R, Dlouhy S, Connealy P, Azzarelli B, Ghetti B,. Gerstmann-Strussler-Scheinker disease.I.Extending the clinical spectrum. Neurology 1989;39:1446-1452. 7-Gambetti P, Petersen R, Monari L, Tabaton M, Autilio-Gambetti L. Fatal familial linsomnia and the widening spectrum of prion diseases. British Medical Bulletin 1993;49, no. 4:980-994. 8-Reder A, Mednick A, Brown P, Spire J, Van Cauter E, Wollmann R,. Clinical and genetic studies of fatal familial insomnia Neurology 1995; 45: 1068-1075. 9-Roos, RP. The prion diseases. American Academy of Neurolgy- Syllabus-on-cd-rom, 2001:3FC.005-73 3FC.00581.