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1. Fisiologa de la secrecin de insulina y glucagn

Dr. lvaro Jos Fortich Revollo Mdico Internista. Endocrinlogo. Miembro de Nmero de la Asociacin Colombiana de Endocrinologa. Cartagena.
El control y la regulacin de la glucosa en el organismo dependen sustancialmente de la interaccin entre las hormonas pancreticas glucagn e insulina secretadas por las clulas y , respectivamente; sus acciones son antagnicas a nivel del metabolismo energtico y son claves para mantener un equilibrio de oferta y demanda, en especial de la glucosa. El glucagn aumenta sus niveles sanguneos y la insulina los disminuye al ayudar a ingresar esta molcula al interior de las clulas. La insulina tiene como tejidos efectores principales al msculo estriado, el hgado y el tejido graso, ejerciendo acciones anabolizantes de almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno o utilizacin de la misma en la fosforilacin oxidativa. El glucagn, por el contrario, acta activando principalmente la glucogenlisis y la gluconeognesis en asocio con el cortisol, una alteracin en la produccin de estas dos hormonas (exceso de glucagn y dficit de insulina) puede generar diabetes mellitus(1).

Secrecin de insulina
Los islotes de Langerhans fueron descritos por primera vez en 1869 por Paul Langerhans, sin embargo, no se les asign una funcin endocrina hasta 1889, cuando los clsicos experimentos de Minkowsky y Von Mering establecieron la relacin entre stos y el metabolismo de los hidratos de carbono y la diabetes. En el pncreas existen alrededor de un milln de islotes que representan slo el 2% de la masa de clulas pancreticas. Dentro de los islotes se distinguen cuatro tipos celulares: clulas A o , clulas B o , clulas D o y clulas PP o F, que presentan una organizacin tridimensional con un ncleo central de clulas rodeado por el resto de las clulas endocrinas. En ellos hay alrededor de 1.000 a 3.000 clulas, siendo las alrededor del 60%, las un 20-25% y menos de 10 % restante corresponden a clulas generadoras de somatostatina y polipptido pancretico (delta y PP)(1,2); hay contacto directo entre clulas y las dems clulas de los islotes, generndose una interaccin autocrina entre ellas(3). Cada una de las hormonas insulares es capaz de influir en la secrecin de las restantes. As, la somatostatina (SS) suprime la secrecin de las otras tres.

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La insulina suprime la secrecin de glucagn. El glucagn estimula la secrecin de insulina y SS y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia secrecin (accin autocrina). La actividad celular se controla y regula por la accin de nutrientes, otros pptidos y seales paracrinas, igualmente una inervacin simptica y parasimptica tambin ejerce acciones sobre el islote(4).

Insulina Biosntesis, acciones y mecanismos

La insulina es una hormona polipeptdica que es secretada por las clulas de los islotes pancreticos. Se sintetiza como una sola cadena polipeptdica en el retculo endoplsmico rugoso: la preproinsulina. Esta protena se encierra en microvesculas en las cisternas del retculo endoplsmico, donde sufre algunas modificaciones en su estructura, con el plegamiento de la cadena y la formacin de puentes disulfuro(5,6). Se forma as la molcula de proinsulina que se transporta al aparato de Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin(7). Durante la maduracin de estos grnulos, la proinsulina es atacada por enzimas proteolticas que liberan la molcula de insulina y el pptido C. Estos grnulos que contienen cantidades equimolares de insulina y pptido C, adems de una pequea proporcin de proinsulina sin modificar, son expulsados por un complejo sistema de microtbulos y microfilamentos hacia la periferia de las clulas . Cuando se fusiona la membrana del grnulo con la membrana celular se disuelven ambas en el punto de contacto y se produce la exocitosis del contenido del grnulo(7,8). Las clulas de los islotes pancreticos funcionan como un sensor energtico en general y de la glucemia en particular, lo que les permite integrar simultneamente seales de nutrientes y moduladores. La llegada del alimento al tubo digestivo y su posterior absorcin se acompaa de numerosas seales que son: aumento de los niveles de glucosa y de otros metabolitos en plasma, secrecin de algunas hormonas gastrointestinales, activacin de nervios parasimpticos, etc. Todas estas seales controlan la secrecin de insulina(9,10).

Acciones de la insulina
La insulina acta a nivel celular, unindose a su receptor de membrana, una multisubunidad transmembrana de tipo glicoprotena que contiene actividad de tirosina cinasa estimulada por la insulina(11) (figura 1). El contenido de receptores de insulina es variable, su nmero aumenta en clulas de respuesta al metabolismo energtico: msculo, hgado y tejido adiposo. El receptor fue identificado y su ADN clonado en 1985, y su estructura protenica determinada en 1994(10,11).

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Figura 1. Visin general de las vas de traduccin intracelular de la insulina.
Insulina

Receptor de la insulina
PIP2 SHC GRB2 P SOS RAS RAF MEK P MAPK P
Transcripcin de genes Sntesis de protenas Crecimiento celular, diferenciacin Constriccin vascular Relajacin vascular Endotelio vascular ET - 1

PIP3

IRS
P

P P

PI3-K PDK P Akt P eNOS NO

P P

aPKC

FOXO1

P
Captacin de Glucosa Gluconeognesis Sntesis glicgeno Musculoesquel co Tejido adiposo Hgado

GSK3

Adaptado de: Muniyappa. Endocr Rev. 2007.

Resumen de las acciones de la insulina: En el hgado: Incrementa la actividad y estimula la sntesis de la glucocinasa, favoreciendo la utilizacin de la glucosa. Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Aumenta la gluclisis por estimulacin de la glucocinasa, fosfofructocinasa I y de la piruvatocinasa. Favorece la sntesis de glucgeno, estimulando la actividad de la glucgeno sintetasa (GS). Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis de la fosfo-enol-piruvato-carboxi-cinasa (PEPCK). Estimula la sntesis de protenas. Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP citrato liasa, acetil-CoA-carboxilasa, enzima mlica y de la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa. Inhibe la formacin de cuerpos cetnicos.

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En el tejido muscular: Estimula la entrada de glucosa (por translocacin de los GLUT 4 hacia la membrana). Aumenta la gluclisis por estimulacin de la fosfofructocinasa I y de la piruvatocinasa. Estimula la sntesis de glucgeno al estimular la actividad de la GS. Favorece la entrada de aminocidos a la clula y su incorporacin a las protenas, estimula la sntesis e inhibe el catabolismo de protenas. Estimula la captacin y utilizacin de los cuerpos cetnicos. La insulina estimula la bomba Na+/K+, lo que favorece la entrada de K+ a las clulas. En el tejido adiposo: Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el adipocito. Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima lipoprotenalipasa 1, que degrada los triglicridos contenidos en las lipoprotenas. Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la gluclisis y la va de las pentosas) e inhibe los procesos de liplisis, por lo que se favorece la acumulacin de stos en los adipocitos.

Pptido tipo 1 similar al glucagn (GLP-1)

El pptido tipo 1 similar al glucagn (GLP-1, por sus siglas en ingls) hace parte de las molculas denominadas incretinas, es un pptido que consta de una cadena de 30 aminocidos, producido por las clulas L del intestino a travs de un proceso de diferenciacin del proglucagn y liberado a partir de la ingestin de alimentos. El actual conocimiento de la regulacin de la expresin del gen de proglucagn, el cual es expresado en estas clulas, y el impacto a nivel intestinal y cerebral ha sido objetivo de exhaustiva revisin(12-18). El GLP-1 es metabolizado de forma extraordinariamente rpida e inactivado por la enzima dipeptidil peptidasa IV aun antes de que la hormona sea liberada completamente al tracto digestivo(19,20); lo cual hace evaluar la posibilidad de que la accin de GLP-1 est mediada a travs de neuronas sensitivas en el intestino y receptores hepticos para GLP-1.

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Se han observado efectos diferenciales in vivo, en comparacin con los efectos en clulas aisladas en laboratorio. De este modo, en clulas mridas aisladas, la accin de GLP-1 llev a producir un efecto estimulante en la secrecin de glucagn, producto de la interaccin del pptido con los receptores acoplados a protena G que activan la adenilato ciclasa, con un consecuente incremento en los niveles de AMPc(21), de tal forma que el mecanismo responsable del efecto supresor de GLP-1 es un mecanismo paracrino al parecer(22). Sin embargo, el GLP-1 tambin puede actuar a travs de una interaccin con el sistema nervioso autnomo modificando la funcin celular. El GLP-1 tambin ha sido implicado como regulador fisiolgico del apetito y de la ingesta, ya que una disminucin en la secrecin de GLP-1 puede contribuir con el desarrollo de obesidad y una secrecin exagerada puede ser responsable de episodios de hipoglucemia reactiva postprandial(23). A partir del GLP-1 se incrementa la produccin de insulina y se inhibe, de igual manera, la liberacin de glucagn. Debido a estas caractersticas de accin dual, el GLP-1 es un potencial blanco teraputico en el manejo de los pacientes diabticos que cursan con deficiencia de insulina en presencia de estados de hiperglucagonemia(18).

El efecto incretina
Una de las funciones ms importantes de GLP-1 es su efecto endocrino. El efecto incretina reside en la amplificacin final de la secrecin de insulina, producto del efecto de las hormonas del tracto gastrointestinal: GLP-1 y GIP. El GLP-1, adems de inducir la liberacin de insulina, produce un efecto supresor de la liberacin de glucagn, adicionalmente enlentece el vaciamiento gstrico, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye el consumo total de alimentos.

Otros mensajeros extracelulares

Otro regulador celular es la amilina o polipptido amiloide del islote pancretico (IAPP, por sus iniciales en ingls). Esta hormona es un polipptido de 37 aminocidos, principalmente sintetizado en la clula . Es cosecretado por exocitosis con la insulina y tiene un efecto inhibitorio tanto de las concentraciones basales de glucagn como de aquellos niveles que se incrementan tras el estmulo de la arginina. Este efecto glucagonosttico ha sido evidenciado a nivel plasmtico en mridos, clulas pancreticas e islotes intactos. Igualmente disminuye la secrecin de insulina y somatostatina, generndose una regulacin negativa importante sobre las clulas (24).