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Tipi di fibre muscolari: influenza sulle proprietà contrattili e metaboliche

Il muscolo scheletrico presenta una notevole plasticità, adattandosi ad una serie di stimoli che includono il
livello abituale di attività contrattile, lo stato di allenamento, la disponibilità di substrato e le condizioni
ambientali. Questo fenomeno di plasticità appartiene a tutti i vertebrati. Comunque esiste una grande
variabilità nell’adattabilità tra le specie, e tra individui all’interno di una specie. Questa variabilità spiega,
almeno in parte, le marcate differenze in termini di performance fisica, in termini di forza e resistenza, tra
individui, così come la relazione tra composizione del muscolo scheletrico in termini di fibre muscolari e
certi stati cronici, come l’obesità e l’insulino-resistenza. In molti animali il muscolo scheletrico copre il 55%
della massa corporea e gioca un ruolo importantissimo nella locomozione, nella produzione di calore e nel
metabolismo in generale. Perciò la conoscenza degli eventi molecolari e cellulari che regolano la plasticità
del muscolo scheletrico può definire il potenziale di adattamento alla performance e nel metabolismo, e
condurre alla scoperta di nuovi geni e pathways nelle comuni patologie

Classificazione delle fibre muscolari scheletriche

Le prime scoperte sulla plasticità del muscolo scheletrico


sono venute dagli studi di fisiologi dell’esercizio. Con
l’applicazione di tecniche chirurgiche alla fisiologia
dell’esercizio, è stato possibile ottenere campioni di
biopsie (150 mg circa) di muscolo scheletrico e grazie a
studi istologici e biochimici è stato possibile identificare le
proprietà morfologiche, contrattili e metaboliche. Già nel
1873 Ranvier osservò che i muscoli rossi di coniglio
contraevano in modo più lento e sostenuto rispetto a quelli
pallidi. Successivamente si comprese che la terminologia
delle fibre rosse e bianche era correlata al contenuto di
mioglobina. Sulla base delle colorazioni istochimiche le
fibre ora si distinguono in slow-twitch (lente) ST scure o
rosse nella colorazione e fast-twitch (FT) pallide. Negli
uomini le FT sono ulteriormente distinte in più aerobiche
FTa e meno aerobiche o gli colitiche FTb. In condizioni aerobiche l’energia è prodotta senza lattato, in
condizioni anaerobiche la via glicolitica determina l’accumulo di lattato che limita l’esercizio. Perciò le fibre
possono essere classificate in termini di proprietà contrattili e metaboliche. Gli individui hanno diverse
capacità nel fare un esercizio aerobico o anaerobico che dipende in parte dalla composizione in fibre. Nel
soggetto non allenato in genere la percentuale di fibre ST nel vasto laterale è tipicamente del 55% con le FTa
doppie rispetto alle FTb. Anche se nei roditori c’è uniformità in composizione tra individui, nell’uomo c’è
una grande variabilità individuale che in parte spiega l’enorme variabilità nella performance.

La composizione in fibre influenza la performance nell’atleta?

Tra gli anni 70 ed 80 era comune determinare la composizione in fibre degli atleti praticanti sport diversi.
Questi studi hanno rivelato che gli atleti “di resistenza” di successo avevano più ST che FT nella muscolatura
allenata, mentre gli sprinter hanno muscoli con più FT. Per questo la composizione in fibre sembrava essere
predittiva per il successo negli sport, ed in particolare si riteneva che la proporzione di ST superiore poteva
garantire il successo negli sport di resistenza. Funk et al. hanno determinato la composizione del
gastrocnemio su 14 corridori lunga distanza d’elite, 18 buoni corridori e 19 non allenati. Nel gruppo d’elite
c’erano due olimpionici e campioni detentori di record. Il muscolo degli elite aveva una proporzione ST più
alta che i buoni corridori e i non allenati (79%, 61,8% e 57,7% rispettivamente). Negli elite le ST erano 29%
più larghe delle FT, e sia le FT che le ST erano più grandi nei buoni corridori rispetto ai sedentari. A causa
dell’ipertrofia negli elite runners la percentuale di fibre I nell’area di taglio tra i tre gruppi era 82,9%, contro
62,1% e 60%. Esisteva inoltre una proporzione tra il miglior tempo nelle 6 miglia e la proporzione di fibre
ST. Comunque le fibre da sole non determinavano la performance degli atleti d’elite; atleti con lo stesso
tempo avevano il 50% ed il 98% di fibre ST. Lavori successivi hanno rivelato che la performance era
correlata al massimo uptake di ossigeno (VO2 max). Comunque benché la composizione in fibre sia
importante, altri fattori fisiologici (VO2max, frequenza cardiaca, percentuale di lattato) sono più
determinanti nel determinare il limite superiore della capacità.

Geni che definiscono il fenotipo muscolare

Il fenotipo della fibra è regolato da pathways separati (Fig 3) che includono quelli della Ras/MAPK, la
calcineurina, la PK4 calcio/calmodulina dipendente ed il PGC-1 (coattivatore 1 del proliferatore gamma del
perossisoma). Il pathway di segnalazione Ras/MAPK lega i motoneuroni ed i sistemi segnale accoppiando
eccitazione e regolazione della trascrizione per promuovere l’induzione nervo-dipendente del lento
programma di rigenerazione muscolare. La calcineurina, una fosfatasi attivata da calcio e calmodulina,
implicata nella specificazione del tipo di fibra
dipendente dall’attività del nervo, controlla la
trascrizione del fattore trascrizionale NFAT,
permettendone la traslocazione nucleare e
attivando proteine slow-type in collaborazione
con l’enhancer miocitico 2 (MEF2) e altre
proteine. Una chinasi Ca calmodulina
dipendente è attivata dall’attività dei
motoneuroni lenti, poiché amplifica le risposte
slow-type generate da calcineurina
promuovendo la funzione transattivatrice di
MEF2 ed aumentando la capacità ossidativa
mediante biogenesi mitocondriale. PGC-1 alfa,
coattivatore trascrizionale di recettori nucleari, è importante per la regolazione di molti geni mitocondriali, è
un target della calcineneurina ed interagisce con MEF2 per attivare slow-type. Un pathway mediato da
PPAR delta è coinvolto nella regolazione del fenotipo. Topi con PPAR delta più attivo hanno un fenotipo di
resistenza. I fattori succitati quindi formano un network di difesa contro insulino-resistenza ed obesità. La
transizione del metabolismo da aerobico ad anaerobico richiede l’attivazione di vari sistemi per assicurare
ATP. Questo include un passaggio dall’uso di lipidi come fonte energetica a quello di carboidrati, una
ridistribuzione del flusso sanguigno verso i muscoli al lavoro e la rimozione di CO2 e acido lattico. Alcune
risposte sono mediate dal controllo trascrizionale del fenotipo glicolitico FT. La riprogrammazione da ST a
FT coinvolge il complesso Six-Eya1. In più il fattore inducibile dall’ipossia 1 alfa (HIF1alfa) è un master
regolatore, ed è un gene coinvolto nelle risposte ipossiche che mantengono l’ATP. HIF1 alfa è mediato
dall’esercizio, e la sua mancanza si associa con un aumento degli enzimi limitanti nei mitocondri indicando
che il ciclo di Krebs e e l’ossidazione degli acidi grassi compensano il flusso decrescente del pathway
glicolitico. Comunque le risposte a HIF si legano anche alla regolazione delle disfunzioni mitocondriali
attraverso la formazione di ROS.

Riconoscimento molecolare di componenti individuali delle fibre

La misura della regolazione di uno o due geni non stabilisce il meccanismo di regolazione per tutti i geni di
una fibra; ciascuna fibra possiede meccanismi multipli che regolano l’espressione di geni individuali.

Fibre ossidative lente


Nelle fibre di tipo I possono essere considerati domini funzionali:
un alto livello di proteine contrattili
un alto livello di mioglobina
un’alta densità capillare
un’alta capacità degli enzimi ossidativi

La calcineurina è una fosfatasi serina-treonina sensibile che risponde al calcio che si lega ad un complesso
CaN-calmodulina aumentando l’attività fosfatasica del complesso. Può defosforilare NFATche trasloca al
nucleo. Risponde a bassi aumenti di Ca sostenuti nel tempo e non a picchi (risponde cioè alle condizioni
delle fibre lente e non delle veloci). CaN attiva mediante NFAT la mioglobina e la troponina I, ma non la
creatina chinasi muscolare delle fibre veloci, inoltre una sua inibizione con ciclosporina A decresce MHC
veloce. Altri autori supportano invece l’idea che CaN possa attivare anche certi geni veloci, come MHCIIb.
Non è pertanto specifico per le fibre lente e se non altro non è sufficiente da sola. Inoltre, uno stimolo
elettrico cronico a bassa intensità, o l’overespressione di CaN, non sono sufficienti per produrre MHC.
In ogni caso i livelli d’espressione variano nelle diverse fibre, e se la subunità A è alta nelle fibre veloci, la
subunità B lo è nelle lente, suggerendo che sono importanti non solo i livelli ma anche il tipo di subunità.
L’attivazione trascrizionale delle fibre lente è mediata da un meccanismo combinatorio di NFAT e MEF2.
Essi agirebbero su un elemento SURE, che contiene un consenso per MEF2 nell’elemento A/T, un sito per
NFAT che lega un E-box ed un sito CACC. Anche la chinasi calcio calmodulina dipendente (CaMK)IV
aumenta la funzione di MEF2, ed aumenta anche PGC 1 alfa, un potente attivatore mitocondriale, ma di
nuovo non induce MHC. Un elemento BML si lega ad un repressore GTF3 e riduce l’attività del promotore
TnIs.
Sembra che MHC sia indotta da un complesso multiproteico che consiste di una proteina con un ripetuto
TFII-I, TEF-1, PARP e Max che interagisce con l’elemento CAT di MHC I contribuendo alla sua
espressione basale.

Fibre fast IIa


Caratteristica della fibra fast IIa sono: contrazione veloce, ampie capacità ossidative e resistenza alla fatica.
Studi su C2C12 del promotore di MHC IIa hanno rivelato l’importanza di un promotore CArG la cui
mutazione decresce fortemente l’attivazione. Coattivazione di NFAT e CaN attiva fortemente la trascrizione,
e lo stesso promotore è presente nelle IIx e IIb, dove può dare risposte diverse. E’ probabile che ci siano
diversi fattori per lo stesso sito nel nucleoplasma del miotubo, e che ci siano interazioni tra i fattori e i siti
multipli di trascrizione. Topi che overesprimono miogenina hanno un incremento nella citrato sintasi, malato
deidrogenasi ed idrossiacetil coenzima A deidrogenasi, senza cambiamenti nel tipo di miosina. Sembra che i
cambiamenti metabolici possano precedere i cambiamenti nell’espressione delle proteine contrattili.
Poiché anche i mitocondri sono un gene grouping funzionale la loro espressione va considerata. PKC alfa e
beta, calcio sensibili , ma non la forma delta incrementano il citocromo c, mentre CaMK sembra non sempre
implicata nella biogenesi. Comunque l’isoforma IV, assieme ad CaN e MEF2 sembra promuovere
l’attivazione di PGC1 alfa e quindi la biogenesi. AMPK aumenta NRF-1 aumentando la densità
mitocondriale. PGC 1 alfa in particolare aumenta la replicazione dell’mtDNA, la densità mitocondriale, il
citocromo c e COX, ma non la mioglobina.

Fast IIx/d e IIb


Alcuni geni espressi solo nelle fibre veloci contengono il regolatore FIRE (fast intronic regulatory element),
che contiene un E-box, un sito ricco di A/T, un sito CACC ed un motivo CAGG. L’attivazione di MyoD su
MHCIIb è chiara, meno il ruolo di Myf5 e della miogenina

L’Autore: PROIETTO Jonathan, Preparatore Atletico FC CROTONE CALCIO.


“Composizione molecolare delle fibre muscolari e le sue classificazioni in base ai geni ed ai
fenotipi.”