Tema 5

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCCLICA CONDENSADA CON BENCENO

1 Anillos pentagonales con un heterotomo condensados con benceno: Indoles 2. Anillos pentagonales con dos heterotomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Sntesis de frmacos que contienen anillos hexagonales con dos heterotomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas 5. Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales con dos heterotomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 2

1. Anillos pentagonales con un heterotomo condensados con benceno: Indoles SNTESIS DE INDOLES Sntesis de Fischer Arilhidrazona + cido mineral o de Lewis

N H

extrusin de NH3 con cierre simultneo del anillo

Ruta de mayor aplicacin en la sntesis de frmacos a

partir de precursores no heterocclicos
R1 N N H Arilhidrazona R2 PPA, AcH BF3, ZnCl2, etc. - NH3 Indol R1 R2 N H
3

Mecanismo probable de la sntesis de Fischer

Retrosntesis
R1 R2 N H N NH2 H Fenilhidracina + R1 O R2

1. Formacin de la hidrazona 2. Protonacin 3. -Eliminacin 4. Ruptura del enlace N-N 5. Recuperacin de la aromaticidad en el anillo de benceno y ataque nucleoflico sobre la imina 6. Extrusin del amoniaco
4

1. Formacin de la hidrazona
R1 + N NH2 H Fenilhidracina O R2 - H2O R1 N N R2 H Fenilhidrazona

2. Protonacin

R1 N N H
3. -Eliminacin
H R1

H catlisis cida N N H H

R1 R2

R2

-H N N H H R2 N H N H

R1 R2
5

4. Ruptura del enlace N-N

R1 N H N H R2 H NH HN R1 R2

5. Recuperacin de la aromaticidad en el anillo de benceno y ataque nucleoflico sobre la imina

H NH HN R1 -H R2 R1 R2 N NH H

6. Extrusin del amoniaco

R1 R2 N NH H H N R2 H NH2 R1 H R1 - NH3 N H R2
6

Aplicacin: Sntesis de la indometacina (primer antiinflamatorio no esterodico)

H3CO + N NH2 H H3CO O CH3 CH2COOCH3 - H2O H3CO N N H CH2COOH N H CH3 CH2COOCH3 HCl CH3

CH2COOCH3 NaOH N H CH3

H3CO

(CH3)3COH cat

H3CO

CH2COOC(CH3)3 HNa N H CH3 Cl COCl

H3CO

CH2COOC(CH3)3 N O CH3

H3CO calor

CH2COOH N O CH3 R O O

Cl R O OH H
7

calor H

Cl

Indometacina

1.
2.

Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles

heterotomo

Anillos pentagonales con dos heterotomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Sntesis de frmacos que contienen anillos hexagonales con dos heterotomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales con dos heterotomos condensados con benceno: Benzodiazepinas

5.

2. Anillos pentagonales con dos heterotomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles
N + N H Benceno Imidazol N H Bencimidazol N

Compuestos con aplicacin teraputica - Antihelmnticos - Neurolpticos - Antiemticos - Antiulcerosos - Antihistamnicos Representacin numerosa y variada

 Estrategia sinttica Sntesis de Philips

Condensacin de o-fenilendiaminas + cidos carboxlicos o derivados
N N H Bencimidazol NH2 NH2 o-fenilendiamina O HO

- Una de las ms utilizadas

10

 Aplicacin de la sntesis de Philips

OBTENCIN DEL CLEMIZOL (antihistamnico H1)
NH2 + NH2 HO O CH2Cl NH2 control cintico calor control termodinmico N CH2Cl N H 1. NaOH 2. Cl CH2Cl N CH2Cl N CH2 Clemizol
11

NH3 +

O CH2Cl O

Cl

1.
2.

Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles

heterotomo

Anillos pentagonales con dos heterotomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Sntesis de frmacos que contienen anillos hexagonales con dos heterotomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales con dos heterotomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 12

5.

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 3.1. Quinolinas 3.2. Isoquinolinas
5 6 7 8 4 3 2 1 Q uinolina

+ N
6 7 8 1 5 4 3

N 2
Isoquinolina

- Frecuentes en la naturaleza - Sintetizados para explotar su posible actividad teraputica

13

3.1. QUINOLINAS
Se estudiarn Estrategias generales de sntesis Quinolinas de inters teraputico A. Quinolinas antipaldicas B. Quinolonas antibacterianas
OH R1 R1 O

N
1

N H
4-quinolonas

4-hidroxiquinolenas

NH
1

R2
6

O
5 4 1 8

COOH

N Antimalricos

N R2 Quinolonas antibacterianas

R1

14

 ESTRATEGIAS GENERALES DE SNTESIS Habitualmente: anilinas + sintones tricarbonados

NH2

- Sntesis de Combes Anilina + compuestos 1,3-dicarbonlicos intermedios que pueden ciclarse - Sntesis de Conrad-Limpach-Knorr Anilina + -cetosteres 2- o 4-quinolonas

- Sntesis de Skraup Anilina + compuesto carbonlico ,-insaturado producto de adicin Ciclacin en medio cido y oxidacin

15

 Sntesis de Combes
R O NH2
R O H N H R H SEar intram N H R - H2 O N H R -H N R
16

R calor - H2 O O N R O

O
HO

R
R

N H SEari H+

N H OH R

R R OH2

R - H2 O

OH

N H R

N H

 Sintesis de Conrad-Limpach-Knorr
OEt O N OEt O calor NH2 O R R O N H O calor -H O 2 2-quinolona N H O R R O N H T amb R OEt calor SEari N H 4-quinolona R

17

 Sntesis de Skraup
H O NH2 H2SO4 calor O N H H

ox N quinolina N H
18

Mecanismo de la sntesis de Skraup

+ NH2

H N H

O H H H

O H O

H H2N Michael H H H O N H H SEari N H

OH -H N H OH - H2O N H

OH

N H

N H Dihidroquinolina
19

QUINOLINAS DE INTERS TERAPUTICO

A) QUINOLINAS ANTIPALDICAS B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS
OH R1 R1 O
8

N
1

N H
4-quinolonas

4-hidroxiquinolenas

NH R1

R2
5 6

O
4 1

COOH

N
antimalricos

N 8 R2 quinolonas antibacterianas

R1

20

A) QUINOLINAS ANTIPALDICAS Simplificacin del alcaloide quinina - Cloroquina - Primaquina - Pamaquina

CH3 NH CH (CH2)3NEt2
Cloroquina
CH3O N Quinina HO N

Alcaloide mayoritario de la corteza de la quina

Cl H3CO

Pamaquina = N NHR Primaquina =

CH(CH2)3NEt2 CH(CH2)3NH2

Pamaquina primer antipaldico sinttico precursor de la primaquina

21

CLOROQUINA (4-amino-7-cloroquinolina) Uno de los antimalricos ms eficaces

Estrategia sinttica: Sntesis de Conrad-Limpach-Knorr
OEt O Cl NH2 O - H2O CO2Et Cl EtO O -EtOH N CO2Et Cl N CO2Et Cl N CO2Et O OH

CH3 HN CH(CH2)3N(C2 H5)2 CH3 H2N CH(CH2)3N(C2 H5)2

1. NaOH 2. calor

Cl
PO 3 Cl

OH

Cl

N Cloroquina

Cl

Cl

22

PRIMAQUINA y PAMAQUINA (8-amino-6-metoxiquinolinas) Estrategia sinttica: sntesis de Skraup

H3CO NH2 NO2 H3CO N NO2 H H3CO H2 cat NH2 N NHR R Br N H3CO H3CO N NO2 H CHO calor Michael N NO2 H H3CO ox N NO2 H3CO H O H3CO SEari N NO2 H OH

- H2O

Pamaquina = Primaquina =

CH(CH2)3NEt2 CH(CH2)3NH2
23

QUINOLINAS DE INTERS TERAPUTICO

A) QUINOLINAS ANTIPALDICAS B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS
OH R1 R1 O
8

N
1

N H
4-quinolonas

4-hidroxiquinolenas

NH R1

R2
5 6

O
4 1

COOH

N
antimalricos

N 8 R2 quinolonas antibacterianas

R1

24

B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS Utilidad teraputica: infecciones del tracto urinario Mecanismo de accin: Inhibicin de la replicacin y transcripcin del ADN bacteriano Inhiben la sntesis de los cidos nucleicos
Ejemplos de quinolonas antibacterianas
O O COOH Me N Et cido nalidxico O F N HN
Ciprofloxacino

O O O N Et
cido oxolnico

COOH N HN

N N N Et

COOH

cido pipedmico

O COOH F N HN
Norfloxacino

COOH N Et
25

Sntesis de la norfloxacina: Sntesis de Gould-Jacobson

F Cl EtO2C NH2 CO2Et F EtO O CO2Et N H O F SEari Cl N H
4-quinolona

CO2Et

OEt EtOH Cl

O 1. HNa 2. CH3CH2 Br F Cl N Et O HN NH F N HN N Et COOH Norfloxacino CO2Et 1. NaOH 2. HCl F Cl

O COOH N Et

26

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 3.1. Quinolinas
- Cloroquina Quinolinas antipaldicas Quinolonas antibacterianas 3.2. Isoquinolinas
27

- Primaquina - Pamaquina - Norfloxacina

3.2. ISOQUINOLINAS
5 4 3

N2
8 1

Sistema presente en numerosos alcaloides Derivados fisiolgicamente activos alucingenos agentes del SNC hipotensivos 28

OPIO Ltex de la adormidera Contiene numerosos alcaloides A) Alcaloides relacionados con la morfina B) Derivados de 1-bencilisoquinolina:
H3CO H3CO Papaverina OCH3 OCH3
29

 Papaverina

H3CO H3CO Papaverina OCH3 OCH3 N

Principal

alcaloide

natural

de

tipo

bencilisoquinolnico
Obtencin: extraccin del opio o sntesis Relajante de la fibra muscular lisa En la actualidad carece de aplicacin
30

teraputica

 PAPAVERINA

Estrategia sinttica: sntesis de Bischler-Napieralski

H3CO H3CO H3CO NH2 H3CO O CH2C Cl H3CO H3CO NH O CH2 SEari

OCH3 OCH3

H3CO H3CO NH HO P2O5 - H2O OCH3 OCH3

H3CO H3CO N ox

H3CO H3CO N

OCH3 OCH3

Papaverina

OCH3 OCH3
31

1.
2.

Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles

heterotomo

Anillos pentagonales con dos heterotomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Sntesis de frmacos que contienen anillos hexagonales con dos heterotomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales con dos heterotomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 32

5.

4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HEXAGONALES CON DOS HETEROTOMOS CONDENSADOS CON UN BENCENO Y COMPUESTOS RELACIONADOS
4.1. BENZOPIRIDAZINAS

4.2. BENZOPIRIMIDINAS
N N

N N Benzopirimidinas
33

Benzopiridazinas

4.1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA BENZOPIRIDAZINAS

5 6 7 4

N3 N2
1 Ftalazina 4 3 8

N + N

5 6 7 8

N2

1 Cinolina
34

 Hidralazina - Ejemplo de frmaco que contiene un anillo de ftalazina - Actividad antihipertensora

O CO2H C H O H2NNH2 - 2 H2O NH N OH N N

Cl POCl3 N N H2NNH2

NHNH2 N N Hidralazina
35

4.2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA BENZOPIRIMIDINAS

Prazosin: antihipertensivo Mecanismo: -bloqueante postsinptico simpaticoltico

H3CO H3CO CHO 1. Nitracin 2. ox H3CO H3CO NH2 O H3CO H3CO H3CO CONH2 N N OH OH POCl3 - 2 NH3 H3CO O H3CO H3CO Cl N N
36

NO2 CO2H

1. NH3/calor 2 . H2/Pd H N

H3CO

NH2

H2N

H3CO

O NH

Cl

H3CO H3CO

N N Cl

Cl NH3/THF

H3CO H3CO

N N NH2

Cl

NH HN NH H3CO H3CO N N NH2 O N H3CO H3CO N N NH2 N Prazosin

37

N O COCl

Mecanismo de formacin de la benzopirimidindiona

H3CO H3CO NH2 CONH2 H2N O - 2 NH3 H3CO O NH2 H3CO H N O NH

NH2 CONH2 H N

NH2 NH2 O H N O H

H N

H O NH2 - NH3 NH2 NH2 H N

O NH2

NH2 NH O

- NH3

O NH

NH2

O
38

1.
2.

Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles

heterotomo

Anillos pentagonales con dos heterotomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heterotomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Sntesis de frmacos que contienen anillos hexagonales con dos heterotomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales con dos heterotomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 39

5.

5. Sntesis de frmacos que contienen anillos heptagonales con dos heterotomos condensados con benceno: Benzodiazepinas Mecanismo de accin Potencian el efecto del GABA, cido g-aminobutrico (principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro) Actividad teraputica Ansiolticos Hipnticos Relajantes musculares
40

N N

2 3

Diacepam (Aneurol)
NH2 Cl O Ph CH3 NH Cl Ph CH3 O N - HCl Cl Ph CH3 O N Diazepam Cl Ph N
41

H2NOH Cl

NH2 N OH Ph O

(CH3)2SO4

Cl

Cl Cl

CH3 Cl N COCH N Ph OH

N OH

NaOH N O H Cl

CH3 O N N Ph

H2 cat

Ripacepam
H3 C HNO3 N N CH2CH3 COOH N COOH N CH2CH3 H3 C NO2 SOCl2 N COCl N CH2CH3 H3C NO2

H3C N AlCl3

NO2 N CH2CH3 O C Sn HCl

H3 C N

NH2 N CH2CH3 H3C H N N O O C

H2NCH2CO2Et

H3C N H3CH2C N

NH2 C N

OEt N O N H3CH2C

42

 Sntesis del pirazol

H3 C N 1. NaOH N CH2CH3 COOEt 2. H3O H 3C N COOH N CH2CH3

H 3C O H2 N COOEt

H 3C O O COOEt

HO NH CH2CH3

43