REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA LXIX (603) 343-349, 2012

ORTOPEDIA

REVISIN FISIOPATOLOGA, CLNICA Y DIAGNSTICO DE MIELOMA MLTIPLE

Natalia Weber Estrada*

SU M M A RY
Multiple myeloma (MM) is a debilitating malignancy that is part of a spectrum of diseases ranging from monoclonal gammopathy of unknown significance to plasma cell leukemia. It is caractherized by an uncontrolled proliferation of lymphoid B cells and plasmatic cells in the bone marrow. The proliferation of plasma cells in MM may interfere with the normal production of blood cells, resulting in leucopenia, anemia and thrombocytopenia. The cells may cause soft-tissue masses (plasmocytomas) or lytic lesions in the skeleton. Feared complications of MM are bone pain, hypercalcemia,

renal failure, and spinal cord compression. INTRODUCCIN El Mieloma Mltiple es una proliferacin neoplsica de las clulas plasmticas caracterizada por lesiones lticas seas, anemia y elevacin de las globulinas sricas y urinarias. La presencia de globulinas homogneas sugiere la transformacin maligna de un solo clon de clulas derivadas de la diferenciacin del linfocito B, existiendo la posibilidad de que la proliferacin de clulas neoplsicas pueda estar relacionada con una respuesta inapropiada a un estmulo antignico inicial.

El tumor, sus productos y la respuesta del hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgnicos y sntomas como dolores seos o fracturas, insuficiencia renal, predisposicin a infecciones, anemia, hipercalcemia y en ocasiones trastornos de la coagulacin. Se considera que dentro de los factores etiolgicos que podra inducir esta proliferacin se encuentran amplios mecanismos de inmunorregulacin. Aunque el primer caso de Mieloma mltiple fue diagnosticado en 1845, durante mucho tiempo se consider esta enfermedad como un tumor seo. Este hecho dificult las investigaciones

* Medico General. Correspondencia: Apdo. postal: 1535 Moravia, San Jos, Costa Rica Correo electrnico: natyweber@hotmail.com

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epidemiolgicas y recin en las ltimas dcadas fue considerada como una gamapata monoclonal. Ya en los primeros enfermos estudiados se comprob la presencia en la orina de una protena especial denominada protena de Bence-Jones. (2) INCIDENCIA Y PREVALENCIA Se trata de una enfermedad de adultos, slo un 15% de los pacientes tienen menos de 50 aos en el momento del diagnstico, con una incidencia mxima entre los 60 y 70 aos. Afecta ms a hombres que a mujeres, y a negros que blancos. Presenta unas tasas de 8,1 por 100.000 para hombres negros, 6,1 para mujeres negras, 4,0 para hombres blancos y 2,7 para mujeres blancas. Se desconoce su origen y los factores de riesgo aunque se cree relacionado con efectos inmunosupresores asociados a radiaciones ionizantes y a substancias qumicas, sin embargo la mayora de los afectados no presentan estos factores asociados. La existencia de un componente gentico, no es una enfermedad hereditaria, determina una mayor predisposicin (1) FACTORES DE RIESGO (2) 1- Radiaciones Varios estudios han planteado que las radiaciones ionizantes puedan inducir el

Mieloma, basndose en la elevada mortalidad en radilogos y en empleados de plantas nucleares. Un similar exceso de la mortalidad por Mieloma Mltiple se encontr en los japoneses sobrevivientes de la bomba atmica. 2- Sustancias qumicas Estos factores de riesgo estn en relacin con las exposiciones ocupacionales. Se han encontrado algunas profesiones que presentan un exceso de incidencia por el Mieloma Mltiple. Tales son los granjeros, los trabajadores expuestos al manejo de arsnico o de asbestos, los trabajadores de la goma, etc. De todos modos no hay suficientes evidencias de asociacin. Entre las sustancias qumicas consideradas como de riesgo estn la fenitona, la sulfinpirazona, el benzotriclorido, etc. Mayores estudios son necesarios para evaluar la importancia de los factores inmunogenticos y las exposiciones ambientales, incluyendo radiaciones y ocupaciones. Es posible que algunos agentes puedan actuar a travs de una estimulacin antignica o a travs de la supresin de la funcin inmunorreguladora. 3- Situacin socioeconmica Se acepta la existencia de un gradiente socioeconmico en la mortalidad por Mieloma Mltiple con las mayores tasas en las clases sociales altas. 4- Defectos citogenticos En

trabajos de experimentacin se encontraron anormalidades cromosmicas, sobre todo del cromosoma 14, que tambin fueron detectadas en situaciones clnicas. 5- Virosis Es escasa la evidencia de una etiologa virsica en el Mieloma Mltiple. Se ha estudiado una posible transmisin animal humana. Tambin se han hallado algunos acmulos familiares, pero no agregan pruebas para afirmar su transmisibilidad. 6- Edad, sexo y raza Un rasgo distintivo del Mieloma Mltiple es la tarda edad de comienzo. El pico de incidencia tanto en blancos como en negros ocurre despus de los 75 aos. (2) ETIOLOGA Y PATOGNESIS Se desconoce la causa del MM. En la patognesis se incluye la gamopata monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y el MM asintomtico se ha determinado que translocaciones que comprometen el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14q32, inician y mantienen el clon proliferativo, lo que se acompaa de otras alteraciones cromosmicas y desregulacin de genes especialmente de las ciclinas D1, D2 o D3 llegando a constituir una clasificacin pronstica, donde el perfil gentico juega un rol de

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importancia. (4) En la progresin de la enfermedad caracterizada por una inestabilidad gentica se suman eventos, como la mutacin de ras, metilacin de p16, alteraciones del oncogen myc, translocaciones secundarias, mutacin de p53 y alteraciones del microambiente. stas son induccin de angiognesis, supresin de inmunidad, aumento de Il 6 y VEGF, aumento del receptor del activador del factor nuclear KB ligando (RANKL) y disminucin de osteoprotegerina. (4) MANIFESTACIONES CLNICAS (3) Ms de 70 % de los casos presenta dolores seos, sobre todo localizado en la espalda y el trax. El dolor es provocado por los movimientos y generalmente no se presenta de noche mientras el paciente duerme. Esto es un dato que puede ayudar al diagnstico diferencial con una metstasis sea. La estatura del paciente puede reducirse en varios centmetros como consecuencia de aplastamiento vertebrales. Puede haber sntomas relacionados con la presencia de anemia, infecciones, insuficiencia renal e hipercalcemia. La palidez es el signo ms frecuente al examen fsico.

Son raras la hepatomegalia y la esplenomegalia. Pueden presentarse manifestaciones hemorragparas y ocasionalmente pueden aparecer plasmocitomas extramedulares. En ms de 70 % de los casos se presenta una anemia normoctica normocrmica. Al momento del diagnstico, el 98 % de los casos tiene una paraprotena srica o urinaria. La electroforesis de protenas muestra un pico monoclonal en 80 % de los pacientes, hipogammaglobulinemia en aproximadamente 10 % y es de apariencia normal en el resto. Los estudios en orina evidencian una paraprotena en 75 % de los pacientes. El estudio de cadenas ligeras muestra una relacin kappa/ lambda de 2:1 En el medulograma y la biopsia de mdula las clulas plasmticas pueden representar desde 10 % hasta 100 % de las clulas nucleadas. Los estudios radiolgicos del esqueleto evidencian lesiones en ms del 80 % de los casos que pueden ser las caractersticas lesione osteolticas en sacabocados, osteoporosis y fracturas. Los huesos ms afectados son las vrtebras, el crneo, la jaula torcica, la pelvis y la regin proximal del fmur y el hmero. La hipercalcemia y el aumento de la creatinina pueden detectarse en 20 % de los casos al

diagnstico. FISIOPATOGENIA (7) La causa es una proliferacin progresiva no regulada de las clulas plasmticas que se acumulan en la mdula sea. Estas clulas secretan inmunoglobulina (Ig) en exceso, por lo general: IgG 57%, IgA 21%, IgD 1%, IgM, IgE, solo en raras ocasiones en el 18% de los casos de cadenas ligeras solas. La proliferacin del mieloma mltiple interfiere con la produccin normal de clulas en la mdula sea y resulta por lo general en anemia. En algunas ocasiones se observa tambin leucopenia y trombocitopenia. Otra caracterstica es que las clulas del mieloma mltiple secretan ciertas sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos que trae como consecuencia destruccin exagerada del tejido seo con la subsiguiente fractura patolgica, en muchos casos hipercalcemia. A veces la expansin de las lesiones de mieloma mltiple puede comprimir la mdula espinal y producir efectos neurolgicos. Tambin hay una alta tasa de infecciones en estos pacientes. Tanto es as, que la primera manifestacin de la enfermedad en el 25% de los pacientes son las infecciones recidivantes. (Tabla 1). (7)

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Signo clnico

Causa subyacente

Mecanismo patgeno Expansin tumoral, produccin de OAF por las clulas tumorales.

Hipercalcemia, fracturas Destruccin del esqueleto patolgicas, compresin de la mdula espinal, lesiones seas osteoltcas, dolor seo. Insuficiencia renal Proteinuria de cadenas ligeras, hipercalcemia, nefropata por uratos, glomerulopata por amiloide (rara) Pielonefritis. Anemia Mieloptisis, menor produccin y mayor destruccin. Infeccin Sntomas neurolgicos Hipoglobulinemia gamma, menor migracin de neutrfilos Hiperviscosidad, crioglobulinas, depsito de amiloide. Hipercalcemia, compresin medular. Interferencia con factores de coagulacin, lesin del endotelio por amiloide, disfuncin plaquetaria.

Efectos txicos de productos tumorales; cadenas ligeras OAF, productos de degradacin del DNA. Hipogamaglobulinemia gamma. Expansin tumoral, produccin de factores inhibitorios y autoanticuerpos por clulas tumorales. Menor produccin por supresin inducida por tumor, mayor catablica de Ig G Productos de tumor, propiedades del componente M., cadenas ligeras, OAF Productos de tumor, anticuerpos contra factores de la coagulacin. Expansin tumoral

Hemorragia

Lesiones en masa

Tabla 1. Patogenia y manifestaciones clnicas del MM (7)

Figura 1. Fisiopatologa del MM. (16)

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DIAGNSTICO El diagnstico de mieloma requiere un mnimo de un criterio mayor ms uno menor o tres criterios menores que incluyan los criterios a y b. Criterios mayores: 1. Plasmacitoma demostrado por biopsia. 2. Plasmacitosis en mdula sea mayor del 30%. 3. Componente monoclonal IgG mayor de 3,5 g/100 ml, IgA mayor de 2 g/100 ml, cadenas ligeras (proteinuria de Bence-Jones) en orina mayor o igual de 1 g/24 horas, en ausencia de amiloidosis. Criterios menores: 1. Plasmacitosis mdula sea entre 10-30%. 2. Componente monoclonal inferior a los de los criterios mayores 3. Lesiones osteolticas. 4. Descenso de las inmunoglobulinas normales (IgG < 600 mg/100 ml, IgA < 100 mg/100 ml, IgM < 50 mg/100 ml). (1) PRUEBAS DE LABORATORIO COMPLEMENTARIAS (7) Anomalas proteicas sricas y urinarias: La hipoproteinemia aparece en la mayora de los casos y es consecuencia de la sntesis excesiva de la Ig monoclonal por lo que en la electroforesis se

reflejar en forma de una banda monoclonal en la regin de las gammaglobulinas o de las beta globulinas. Suele oscilar entre 80120 g/l y condiciona el aumento de la velocidad de sedimentacin globular (VSG), normalmente en ms de 100 mm la primera hora. La Inmunoelectroforesis permite detectar el tipo de Inmunoglobulina aumentada y por inmunodifusin radial se cuantifica la concentracin srica de Inmunoglobulina monoclonal y protena M. La protena de Bence- Jones se encuentra aproximadamente en el 50% de los enfermos (mayor de 300mg/24hrs) en sangre y orina; hay hipergamaglobulinemia debido a la supresin de la sntesis de Igs normales. El frotis de sangre perifrica y anlisis de qumica sangunea Suele haber anemia en el 80%, la misma, tiende a ser normo citica normo crmica. Los hemates al hacer la extensin tienden a agruparse formando pilas de moneda (fenmeno de rouleaux). La disminucin de la cifra de los leucocitos y plaquetas no suele presentarse hasta que la enfermedad se encuentre en fase avanzada. El nitrgeno de urea, la creatinina, el cido rico estn elevados en suero. La hipercalcemia se comprueba durante el curso de la enfermedad, al igual que la insuficiencia renal y sndrome de hiperviscosidad. Frotis de mdula sea: Suelen mostrar un aumento del nmero de clulas plasmticas. Se considera uno de los tres criterios mayores

para el diagnstico de mieloma mltiple una plasmocitosis superior al 30%. Si la cifra oscila entre 10-30% se valora como uno de los criterios menores. EXAMEN RADIOLGICO Permite descubrir las tpicas imgenes osteolticas redondeadas en sacabocados, casi siempre mltiples y ms evidentes en la calota craneal, que indica las zonas de diploe invadidas por los focos mielomatosos. En la columna vertebral son tpicos los aplastamientos vertebrales en emparedado o en cola de pescado. En las escpulas, las costillas y la pelvis, pueden observarse unas imgenes que simulan un apolillado (en nido de abejas). Los huesos largos suelen presentar focos osteolticos bien definidos.

Figura 2. Lesin osteoltica en sacabocado caracterstica de la enfermedad ESTADIFICACIN DE LA ENFERMEDAD (7) Una combinacin de la 2 microglobulina y albmina sricas

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proporcionaron la clasificacin en tres estadios ms simple, que la convencional de Durie y Salmon. Esta clasificacin es

variables fciles de usar (2M y albmina sricas) y est siendo ahora la ms utiliza.

Staging of Multiple Myeloma

Stage I Durie-Salmon All of the following Hemoglobin: > 10 g/dL Serum calcium: > 12 mg/dL Normal skeletal servey or solitary plasmacytoma only Low M protein 1gG: <5 g/dL 1gA: <3 g/dL Bence Jones protein: <4 g/24h II III Neither stage I nor stage III One or more of the following: Hemoglobin: < 8.5 g/dL Serum calcium: > 12 mg/dL > 3 lytic bone lesions High M protein 1gG: >7 g/dL 1gA: >5 g/dL Bence Jones protein: >12 g/24h Durie-Salmon subclassification: A: Normal renal function (serum creatinine level: < 2.0 mg/dL) B: Adnormal renal function (serum creatine level: > 2.0 mg/dL) Neither stage I nor stage III Beta2-microglobulin: > 5.5 mg/L ISS Beta2 microglobulin: < 3.5 mg/L Serum albumin: > 3.5 g/dL

paciente concreto est determinado tanto por el nmero como por las caractersticas especficas de las clulas del mieloma. Estas caractersticas especficas incluyen la tasa de proliferacin de las mismas, la cantidad de protena monoclonal que producen y por la produccin o no produccin de varias citoquinas y sustancias qumicas que daan o lesionan tejidos, rganos, o funciones del organismo. RESUMEN El Mieloma Mltiple (MM) es una enfermedad maligna debilitante que forma parte de un espectro de enfermedades que abarcan desde la gamapata monoclonal de significado incierto hasta la leucemia. Est caracterizado por una proliferacin descontrolada de clulas linfoides tipo B, y clulas plasmticas en la mdula sea. Esta proliferacin de clulas plasmticas puede interferer con la produccin normal de clulas blancas, resultando en leucopenia, anemia entre otros. Estas clulas pueden causar masas de tejidos blandos (plasmocitomas), o lesiones lticas en el esqueleto. Las complicaciones ms temidas del MM son la hipercalcemia, el fallo renal y la compresin medular. BIBLIOGRAFA
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Tabla 2: Estadificacin clnica del MM. (17) de mayor poder pronstico y la ms reproducible en diferentes escenarios clnicos. Este nuevo Sistema de Estadiaje Internacional (ISS) ha sido completamente validado El sistema ISS ha sido posteriormente valida demostrando su efectividad en pacientes de Amrica del Norte, Europa y Asia; para pacientes mayores y menores de 65 aos; recibiendo tratamiento estndar o autotrasplante; y, en comparacin con la de Durie/Salmon, es una clasificacin simple, basada en EVOLUCIN Y PRONSTICO El mieloma mltiple debido a su evolucin espontnea tiene una supervivencia de pocos meses. Sometido a tratamiento quimioteraputico la mediana de supervivencia alcanza de 2-3 aos. Las infecciones urinarias y respiratorias, la insuficiencia renal y el deterioro general son las primeras causas de muerte. El pronstico del mieloma en un

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