TOBLEFAM

Solucin (Cefepima) FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN:

Cada frasco mpula con polvo contiene: Clorhidrato monohidratado de cefepima equivalente a 500 mg de cefepima Cada ampolleta con diluyente contiene: Agua inyectable 5 mL. Cada frasco mpula con polvo contiene: Clorhidrato monohidratado de cefepima equivalente a 1 g de cefepima Cada ampolleta con diluyente contiene: Agua inyectable 10 mL.

INDICACIONES TERAPUTICAS:
Adultos: La cefepima est indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles: Infecciones de las vas respiratorias bajas, incluyendo neumona y bronquitis, infecciones de las vas urinarias, complicadas y no complicadas, incluyendo pielonefritis, infecciones de la piel y anexos, infecciones abdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vas biliares, infecciones ginecolgicas, septicemia. Tratamiento emprico de la neutropenia febril y profilaxis en ciruga abdominal. Nios: La cefepima est indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles: Neumona, infecciones de las vas urinarias complicadas y no complicadas, Incluyendo pielonefritis, infecciones de la piel y anexos, septicemia, tratamiento emprico de la neutropenia febril, meningitis bacteriana. Deben realizarse estudios de cultivo y sensibilidad cuando resulte apropiado determinar la sensibilidad de los microorganismos causantes a la cefepima. La terapia emprica con cefepima puede instituirse antes de conocer los resultados de las pruebas de sensibilidad; sin embargo, una vez que los resultados estn disponibles, el tratamiento con antibiticos debe ajustarse de acuerdo con stos. En los pacientes con riesgo de infeccin mixta por microorganismos aerobios y anaerobios, particularmente si se sospecha la existencia de bacterias insensibles a cefepima, se recomienda la terapia inicial concurrente con un agente antianaerobio antes de identificar los microorganismos causantes.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA: Las concentraciones plasmticas de cefepima,

doce horas despus de la administracin IV de 500 mg, 1 y 2 g, resultan de 0.2, 0.6 y 1.1 mcg/mL respectivamente. Las concentraciones plasmticas teraputicas de cefepima se mantienen al menos 8 horas despus de la administracin de dosis nica de 2 g. Las concentraciones plasmticas de cefepima doce horas despus de la administracin IM de 500 mg, 1 y 2 g resultan de 0.7, 1.4 y 2.3 mcg/mL respectivamente. El tiempo en que se alcanzan las concentraciones plasmticas mximas (Tmx.) para la cefepima por la va intramuscular corresponde a 1-1.5 horas. Despus de la administracin intramuscular de 1 g de cefepima, la concentracin srica mxima fue de 63.5 a 73.9 mcg/mL. Otros estudios han mostrado que las concentraciones plasmticas

mximas correspondieron a 7.8, 13.9, 29.6 y 57.5 mcg/mL despus de dosis nicas IM de 250, 500 mg, 1 y 2 g respectivamente. El tiempo en que se alcanzan concentraciones plasmticas mximas para la cefepima por la va intravenosa es prcticamente inmediato. Las concentraciones plasmticas mximas despus de la administracin IV de 500 mg, 1 2 g de cefepima fueron de 39.1, 81.7 y 163.9 mcg/mL, respectivamente. Despus de infusiones IV de 250, 500 mg, 1 y 2 g de cefepima las concentraciones mximas fueron 17.5, 31.3, 66.9, y 137 mcg/mL. La biodisponibilidad de la cefepima administrada por la va intramuscular es superior al 80%. Se une a las protenas plasmticas en 16 a 20%. Se distribuye adecuadamente en el humor acuoso, tejido apendicular, vescula biliar, mucosa bronquial, lquido cerebroespinal, lquido intersticial, lquido peritoneal, tejido prosttico, esputo y vas urinarias. La vida media de distribucin de la cefepima corresponde a 0.3-0.5 horas y presenta un volumen de distribucin de 14 a 20 litros. La cefepima es parcialmente metabolizada en el hgado a N-metilpirrolidona (NMP). El NMP se convierte en el metabolito N-xido. Menos del 1% de la dosis se excreta en la orina como NMP; 6.8% se excreta como NMP-N-xido. La mayor parte de la cefepima se elimina por la orina sin cambios. La cefepima se elimina por la orina en un 70 a 99%, cerca del 70% del medicamento se recupera en la orina dentro de las primeras 4 horas y el 90% dentro de las 8 horas despus de su administracin. La vida media de eliminacin corresponde a aproximadamente 2 horas. La vida media de eliminacin en pacientes peditricos (2 meses a 16 aos) es de 1.7 horas. Este parmetro se incrementa a 13.5 horas en pacientes con insuficiencia renal (depuracin de creatinina < 10 mL/min) y en pacientes con hemodilisis. En pacientes con dilisis peritoneal continua, la vida media de eliminacin de cefepima corresponde a 19 horas. Como otros antibiticos betalactmicos, la cefepima inhibe la sntesis de la pared bacteriana al unirse a una o ms protenas de unin a la penicilina (PBPs). La cefepima inhibe el paso final de la transpeptidacin en la sntesis de los peptidoglicanos en la pared celular, bloqueando as la biosntesls de la pared celular. Se cree que los antibiticos betalactmicos inactivan la transpeptidasa va la acilacin de la enzima con rompimiento de la unin CO-N del anillo betalactmico. Despus de la exposicin a los antibiticos betalactmicos, las bacterias eventualmente se lisan debido a la actividad progresiva de las enzimas autolticas de la pared celular (autolisinas e hidrolasas) mientras se detiene el ensamblaje de la pared bacteriana. Espectro de actividad: La cefepima es una cefalosporina con amplio espectro con alto grado de actividad contra bacterias gram positivas y gram negativas. Ha mostrado tener mayor actividad que ceftazidima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol y moxalactam contra enterobacterias y ms actividad contra Staphylococcus aureus en comparacin con ceftazidima, cefotaxima y cefoperazona. Las cepas de enterobacterias son sensibles a la cefepima, incluyendo algunas cepas resistentes a la ceftazidina y sus congneres. La aparicin de patrones de resistencia pueden alterar este perfil y gran nmero de pacientes deben vigilarse estrechamente para determinar cualquier cambio en la sensibilidad a la cefepima. La cefepima tiene poca actividad contra organismos anaerobios como Clostridium yBacteroides. Se han reportado las siguientes concentraciones mnimas inhibitorias (CMI-90) para cefepima; el punto de corte de sensibilidad sugerido es de 8 mcg/mL. CMI-90 Organismo (mcg/m L) 6.25-27 4 Organismo CMI-90 (mcg/mL ) 8 0.1

Acinetobacter anitratus Acinetobacter calcoaceticus

Peptococcus-Peptostreptococcus Proteus inconstans

CMI-90 Organismo (mcg/m L) Organismo

CMI-90 (mcg/mL )

Acinetobacter Iwoffii Acinetobacter sp Aeromonas hydrophila Bacteroides bivius Bacteroides fragilis Bacteroides melaninogenicus Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides sp Branhamella catarrhalis Capnocytophaga sp Citrobacter diversus Citrobacter freundii Clostridium difficile Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Enterobacterias sp Enterococos sp Escherichia coli Haemophilus influenzae

6.25 32 0.25 128 128 16 gt 256 gt 256 1 0.03 0.03-0.1 4 128 0.5 0.5 4-32 1 gt 256 0.06-50* 0.06

Proteus mirabilis Proteus penneri Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa(tobramicina resistente) Pseudomonas fluorescens Pseudomonas acidovorans Pseudomonas cepacia Pseudomonas maltophilia Pseudomonas putida Pseudomonas stutzeri Salmonella enteritidis Salmonella sp Serratia liquifaciens Serratia marcescens Shigella sonnei Shigella sp Estafilococo, coagulasa negativo (betalactamasa negativo)

0.06-0.25 0.06 0.5 0.5 0.06-0.1 6.25-50* 16 32 16 16-gt 64 16 16 16 0.5 0.07 0.5 1-2 0.06 0.5 1

CMI-90 Organismo (mcg/m L) Organismo

CMI-90 (mcg/mL )

(betalactamasa negativo) Haemophilus influenzae 0.06 (betalactamasa positivo) Hafnia alvei Helicobacter sp Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumona(productora de beta-lactamasa) Listeria monocytogenes Morganella morganii Mycobacterium avium complejo Neisseria gonorrhoeae(betalactamasa negativo) Neisseria gonorrhoeae(betalactamasa positivo) Neisseria meningitidis 0.03 4 0.5 0.0612.5* gt= 256 51 0.5 4-32 0.008 (betalactamasa positivo) Staphylococcus aureus(betalactamasa negativo) Staphylococcus aureus(betalactamasa positivo) Staphylococcus aureus(meticilino resistente) Staphylococcus epidermidis 2 2 128 3.12 Estafilococo, coagulasa negativo 128

Streptococcus agalactiae Streptococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Xanthomonas maltophilia

0.06 64 0.5 0.01-0.1 50

0.015 0.008

Yersinia enterocolitica

0.03

* = Efecto significativo de inoculo cuando la densidad del inoculo se increment desde 1x10(5) UFC hasta 1x10(7) UFC en el medio de Mueller-Hinton.

CONTRAINDICACIONES: La cefepima est contraindicada en los pacientes con antecedentes

de hipersensibilidad a los antibiticos cefalospornicos, a la penicilina o a otros antibiticos betalactmicos.

PRECAUCIONES GENERALES:
La cefepima debe utilizarse con precaucin en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, particularmente colitis. En los pacientes con insuficiencia renal, como reduccin del flujo urinario por insuficiencia renal (depuracin de creatinina < 50 mL/min), u otras situaciones que comprometan el funcionamiento renal, la dosis de cefepima debe ajustarse para compensar la menor velocidad de eliminacin renal. Como con otros antibiticos, el uso de cefepima puede ocasionar sobrecrecimiento de organismos no susceptibles.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se ha demostrado dao fetal en los estudios de reproduccin realizados en ratones, ratas y conejos; sin embargo, no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproduccin en animales no siempre pueden pronosticar la respuesta humana, este frmaco slo debe utilizarse durante el embarazo cuando sea claramente necesario. En la lactancia la cefepima se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas. La administracin de cefepima a madres lactando debe realizarse con precaucin.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas durante la

administracin de cefepima incluyen hipersensibilidad (erupcin cutnea, prurito y urticaria), nusea, vmito, candidiasis oral, diarrea y colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), cefalea, fiebre, vaginitis, eritema, dolor abdominal, estreimiento, vasodilatacin, disnea, vrtigo, parestesia, prurito genital, alteraciones del sentido del gusto, escalofro, anafilaxia y convulsiones. Slo un reducido nmero de pacientes experimentan inflamacin o dolor en el sitio de la inyeccin.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Las soluciones de cefepima, al

igual que la mayora de los antibiticos betalactmicos, no deben aadirse a soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina, debido a una interaccin potencial. Los antibiticos con actividad antimicrobiana contra los organismos de Salmonella typhipueden interferir con la respuesta inmunolgica de la vacuna viva para la tifoidea. Se recomienda dejar 24 horas o ms de lapso entre la administracin de la ltima dosis del antibitico y la aplicacin de la vacuna. La coadministracin de cefepima y tobramicina resulta en un efecto antimicrobiano sinrgicos contra Pseudomonas aeruginosa y P. cepacia. La CMI-90 para las cepas de P. aeruginosa aisladas de pacientes con fibrosis qustica fue de 64 mcg/mL, para la cefepima y tobramicina sola. Sin embargo cuando los medicamentos se combinaron, la mayora de las bacterias aisladas fueron mucho ms susceptibles (CMI-90, 8 mcg/mL o menor). Los organismos considerados resistentes a la cefepima son susceptibles cuando se agrega un aminoglucsido al rgimen teraputico. Cuando la cefepima se combina con gentamicina o amikacina se observa un efecto sinrgico en la actividad bactericida. La cefepima y ciprofloxacino producen nicamente una actividad bactericida ligeramente mayor a la de ciprofloxacino solo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han

presentado resultados positivos con la prueba directa de Coombs durante el tratamiento con cefepima. Adicionalmente, la prueba de Coombs positiva en neonatas cuyas madres recibieron cefalosporinas antes del parto, se puede atribuir al medicamento como efecto menor la realizacin de estudios hematolgicos o procedimientos de cruce sanguneo para transfusin cuando se realizan la prueba antiglobulina. Se han reportado resultados falso positivo en las pruebas de laboratorio para detectar glucosa en orina.