Vegetatives Nervensystem

Nervensysteme somatisch vegetativ (autonom): - Parasympathikus - Sympathikus

Funktion des vegetativen Nervensystems - glatte Muskulatur - Herzmuskulatur - Drsenzellen

Erregung/Hemmung vegetativer Neuronen unabhngig vom Bewutsein

Erhhung des Sympathikotonus: - Anpassung an hohe Leistung ('fight-and-flight syndrome') Erhung des Parasypathikotonus: - regenerative, assimilatorische Prozesse

Vegetatives Nervensystem

Erhhung des Sympathikotonus: - Anpassung an hohe Leistung ('fight-and-flight syndrome')

Erhung des Parasypathikotonus: - regenerative, assimilatorische Prozesse

Sympathikus
Aufbau zwei hintereinander geschaltete Neurone: - Zellkrper des ersten prganglionren Neurons im ZNS - Zellkrper des zweiten, postganglionren Neurons in Peripherie Ausnahme: sympathisch innervierte Schweidrsen: ACh pr- und postganglionr

prganglionr Sympathikus Parasympathikus Acetylcholin Acetylcholin

postganglionr Noradrenalin Acetylcholin (+ Adrenalin im NNM)

Wichtige durch vegetative Innervation beeinflute Organsysteme

Herz Sym Para Gefmuskel Sym 1 M2 1 2 positiv ino-, chrono-, dromotrop negativ ino-, chrono-, dromotrop Kontraktion (Haut, Viscera) Dilatation (Skelettmuskulatur) (nur indirekt NO Dilataion) 2 M3 , Relaxation Kontraktion Lngsmuskulatur: Relaxation Sphincteren: Kontraktion Blase: Detrusor-Relaxation Lngsmuskulatur: Kontraktion Sphincteren: Relaxation Blase: Detrusor-Kontraktion Sezernierung Sezernierung Pupillenrelaxation Ziliarmuskeldilatation Pupillenkontraktion, Ziliarmuskelkontraktion

Para Bronchialmuskulatur Sym Para GIT / Harnblase Sym

Para

M3

Exokrine Drsen

Sym Para

, M3 M3

Auge

Sym

Para

Sympathikus
Katecholamin-Synthese

HO

dopaminerges Neuron

OH noradrenerges Neuron

CH3

adrenerges Neuron

Sympathikus
Abbau von Katecholaminen MAO: Monoaminoxidase A und B COMT: Catechol-O-Methyl-Transferase Abbau v.a. im Neuron Abbau zirkulierender Katecholamine (v.a. Leber, Niere)

MAO COMT

AldehydDehydrogenase

Aldehyd-Reduktase

COMT

Sympathikus
Synaptische bertragung durch Noradrenalin

Beendigung des NA-vermittelten Signals Uptake I prsynaptisches Neuron: - Wiederaufnahme und Speicherung - Abbau durch MAO Uptake II umgebende Glia- oder glatte Muskelzelle: - Abbau durch COMT Uptake I Uptake II

Adrenozeptoren
Signaltransduktion

Ca2+

Ca2+

1 2

cAMP

Charakterisierung und Lokalisation von Adrenozeptoren

1
prsynaptisch

2
adrenerge Neuronen

2
adrenerge und cholinerge Neuronen

postsynaptisch

Herz, juxtaglomerulre Zellen

glatte Muskulatur von: Lunge, Uterus, Gefe

Fettgewebe

glatte Muskulatur von: Gefe, MDT, UGT Leber, ZNS, Herz

ZNS, Thrombozyten, Fettgewebe

glatte Muskulatur der Gefe (i AMP ) K+-Kanal Ca2+-Kanal (neuronal) PLC , PLA2

Mastzellen, Leber Effektorsystem cAMP Phosphorylierung L-Typ Ca2+-Kanal cAMP Phosphorylierung cAMP PLC Ca2+ PKC, PLD, PLA2

Agonisten

NA > A Dobutamin

A > NA Terbutalin

NA = A BRL 37344

NA > A Phenylephrin

A > NA Clonidin,

Antagonisten

Atenolol, Metoprolol

Butoxamin

Prazosin, Doxazosin

Yohimbin, Idazoxan

Regulationsmechanismen bei Adrenozeptoren

nderung der Rezeptor-Sensitivitt - Phosphorylierung der -Adrenozeptoren durch -ARK () nderung der Signaltransduktion

Sequestrierung von Rezeptoren keine nderung der Gesamtrezeptorzahl pro Zelle

Up- und Downregulation Vernderung der Rezeptorzahl durch vermehrten Abbau oder de novo-Synthese

- klinische Bedeutung: - generell: schnelle Toleranzentwicklung bei Gabe von Agonisten - lngere Applikation von 2-Agonisten im Asthma bronchiale () - bermige Gabe von D2-Antagonisten als Neuroleptika () - rebound bei Absetzen von -Blocker ( Angina pectoris) oder Clonidin ( RR)

Eingriffsmglichkeiten in das adrenerge System

Sympathomimetika - direkt: Rezeptoragonisten

- indirekte: Stimulation der Freisetzung von NA/A Sympatholytika - direkt: Rezeptorantagonisten

- indirekte: Verminderung von Synthese, Speicherung / Freisetzung von NA (Antisympathotonika) Wirkungen zentral und peripher

Sympathomimetika
Direkte Sympathomimetika Rezeptoren Oxymetazolin (Im) Xylometazolin (Im) Norfenefrin Phenylephrin NA A Etilefrin Dopamin

, 1 > 2 , , dosisabhngig 1

Isoprenalin Orciprenalin Fenoterol Reproterol Salbutamol Salmeterol Terbutalin Formoterol Clenbuterol

Sympathomimetika
Direkte Sympathomimetika Indikationen Nasentropfen Nasentropfen Hypotonie Mydriatikum Schockzustnde anaphyl. Schock Hypotonie kardiogener Schock Rezeptoren

Oxymetazolin (Im) Xylometazolin (Im) Norfenefrin Phenylephrin NA A Etilefrin Dopamin

, 1 > 2 , , dosisabhngig 1

Isoprenalin Orciprenalin Fenoterol Reproterol Salbutamol Salmeterol Terbutalin Formoterol Clenbuterol

Asthma bronchiale

Asthma bronchiale und Tokolyse

Sympathomimetika: Noradrenalin und Adrenalin

1 Noradrenalin Wirkungen Herz-Kreislauf: - NA: - Vasokonstriktion (1) peripherer Widerstand - HF (reflektorisch) - A: - Vasorelaxation (2) peripherer Widerstand - HF und Kontraktilitt (1) , ZNS: Bronchien: Stoffwechsel: Niere: keine (nicht ZNS-gngig) ausgeprgte Bronchodilatation Steigerung Lipolyse (1) und Glykogenolyse (2) renovaskulre Konstriktion RAAS (1 ) AV-berleitung RR(dia) geringfgig RR(sys) geringfgig RR(sys+dia) Adrenalin +++ ++ 2 +++ ++ 1 ++ +++ 2 + +++

Adrenalin-Umkehr - -Blocker: - -Blocker: Vasodilatation ber 2: Vasokonstriktion ber 1: RR , RR , refl. Tachykardie, Renin refl. Bradykardie

Sympathomimetika: Noradrenalin und Adrenalin

Applikation - parenteral: oral vollstndige Metabolisierung in Darm / Leber i.v.-Gabe schneller Abbau durch MAO und COMT (Oxidation und Konjugation)

Indikationen - Zusatz zu Lokalansthetika - Schockzustnde mit extrem erniedrigtem Gefwiderstand - anaphylaktischer Schock, Herz-Kreislauf-Stillstand Adrenalin i.v.

Unerwnschte Wirkungen - Angstzustnde, Tremor - kardiale Strungen (Tachykardie, Arrhythmien, Angina pectoris) - Hyperglykmie - Gefahr von Nekrosen im Bereich der Akren (Lokalansthetika)

Kontraindikationen - Hyperthyreose - schwere Hypertonie

Sympathomimetika: Dopamin
'Nierendosis'
Dosis: 0,5 - 2 2-4 10 - 20 g/kg/min i.v. D1-Rezeptor: Vasodilatation (Niere, Mesenterialgefe)

1-Adrenozeptor: Steigerung des HZV (u.U. Arrhythmie) 1-Adrenozeptor: Vasokonstriktion (Niere, per. Gefwiderstand) - kurze Plasma-HWZ (2 min) parenterale Gabe per Infusion

Rezeptoren eigene Rezeptor-Familie mit mindestens 6 Isoformen - Peripherie: D1-Rezeptor: Nieren, Mesenterialgefe - Zentral: AC Relaxation

D2, D3, D4-Rezeptoren: Cortex, System, Basalganglien, Hypothalamus, Area postrema

Indikation - (kardiogener) Schock mit Zentralisierung und Gefahr des Nierenversagens

UW - belkeit, Tachykardien, Arrhythmien, Angina pectoris, RR

Sympathomimetika: Dobutamin
Rezeptoraffinitten

D 0 (!)

1 (+)

1 +++

2 +(++)

positive Inotropie, Vasodilatation,

UW - wie Adrenalin

Indikation - kardiogener Schock, akute Herzinsuffizienz - auch in Kombination mit Dopamin

Sympathomimetika: Orciprenalin
Orciprenalin (Alupent) - 1-/2-Agonist (unselektiv) - orale Gabe mglich - lange Wirkzeit, schlecht steuerbar

Indikation - frher Asthma bronchiale ( selektive 2-Agonisten!)

- bradykarde Herzrhythmusstrungen

UW - kardial: Arrhythmien, Angina pectoris, Tachykardien, belkeit, Schwchegefhl, Tremor kaum zu verwenden

Sympathomimetika: -Agonisten
Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol, Salmeterol etc. - Einteilung nach HWZ: kurzwirkend: 4 - 8 h langwirkend: 12 h

Indikation - Asthma bronchiale (inhalativ !): Prvention und Anfall - Tokolyse (systemische Gabe)

UW v.a. bei systemischer Gabe - Skelettmuskeltremor - Tachykardie - Toleranzentwicklung bei zu hufiger Anwendung (auch inhalativ)

Kontraindikation - Hypertonie, KHK, Tachykardie, erhhte Katecholaminsensitivitt

Sympathomimetika: -Agonisten
Unselektive -Agonisten: Norfenefrin, Phenylephrin kaum Anwendung (PE als Mydriatikum)

Selektive 2-Agonisten:

Oxymetazolin (Nasivin) Xylometazolin (Otriven)

- lokale Anwendung

Wirkung Indikation UW

- Vasokonstriktion (rebound: Arzneimittel-Rhinitis: ausgeprgte Vasodilatation) - Schleimhautabschwellung bei Konjunktivitis, Rhinitis, Sinusitis - bei chronischer Einnahme: Wirkungsverlust, Atrophie der Mucosa - bei Kleinkindern/Suglingen: Vergiftungsgefahr durch Resorption Atemlhmung, Koma

Kontraindikation

- Rhinitis sicca - Patienten mit Hypertonie oder Hyperthyreose

Nicht-selektive -Antagonisten
Phenoxybenzamin - irreversible Rezeptor-Blockade: kovalente Bindung lange Wirkdauer, kein Antidot Einsatz: - neurogene Blasenentleerungsstrungen (infolge berstimulation -Rezeptoren) - Phaeochromozytom (properativ) UW: Tachykardien, Arrhythmien, orthostat. Dysregulation. berlkeit, Erbrechen, mglicherweise kanzerogen

Phentolamin - in D nicht mehr im Handel, kaum therapeutische Bedeutung Wirkung: totaler peripherer Widerstand RR , reflektorisch HF Einsatz: akute hypertensive Zustnde (i.v./i.m.), z.B. Phaeochromocytom UW: wie Phenoxybenzamin

Selektive 1-Antagonisten
Prazosin (Minipress , Cordular ) - HWZ: Prazosin: Terazosin: (Doxazosin, Terazosin, Indoramin) 3-4 h; 8-14 h; Wirkdauer 8-10 h Wirkdauer 18 h (2x/d) (1x/d)

Wirkung - vense und arterielle Vasodilatation RR - geringere Reflextachykardie - gnstige Wirkung auf Plasmalipide (VLDL , LDL , HDL )

Einsatz - Hypertonus - Herzinsuffizienz - M. Raynaud (Vor- und Nachlast-Senkung)

cave: ALLHAT (2000) !!!

UW - orthostatische Beschwwerden zu Beginn der Therapie (Erstdosis-Phnomen) - Schwindel, belkeit, Schlfrigkeit, Na+- / Wasser-Retention, Kopfschmerzen, selten Tachykardie

Selektive 1-Antagonisten
Tamsolusin (USA) - leichte Selektivitt 1A-Adrenozeptor an Schliemuskel der Blase bzw. Prostata Harnretention bei benigner Prostata-Hypertrophie

Urapidil (Ebrantil ) - zentraler antihypertensiver Effekt ber 5-HT1A-Stimulation (zustzlich zu 1-Antagonismus) Hemmung der Sympathikus-Gegenregulation

Einsatz - Hypertonie (Kombinationstherapie) - hypertensive Krise (wenn Nifedipin unzureichend)

Selektive 2-Antagonisten
Yohimbin - Alkaloid aus Pausinystalia yohimbe Wirkmechanismus Blockade prsynaptischer 2-Rezeptoren Enthemmung des Sympathikus (RR , HF , Antidiurese , zentrale Erregung ) keine therapeutischer Nutzen; als Aphrodisiakum benutzt

Mutterkornalkaloide

(Secale-Alkaloide)

- Alkaloide mit multipler Rezeptor-Kopplung - Adrenozeptoren - 5-HT-Rezeptoren - Dopamin-Rezeptor - hauptschlich ausgenutze Wirkung: 5-HT-A?

Eigenschaften an Adrenozeptoren Ergotamin: partieller -Agonist -Antagonist

Dihydroergotamin:

-Antagonisten (-Blocker)
Wirkung 1-R: - Herz: - Niere: - Fett: negativ ino / chrono / dromotrop Reninfreisetzung Lipolyse 2-R: - glatter Muskel: - Pankreas: - Skelettmuskel: Konstriktion Insulinsekretion Glykogenolyse

Indikation Herz: - Antiarrhythmika - antianginse Wirkung - Myokardinfarkt - Herzinsuffizienz Kreislauf: Auge: Schilddrse: Nervensystem: - Senkung des HZV - Offenwinkelglaukom - Hyperthyreose - Angst, Herzklopfen, Zittern - Migrne (Intervall-Therapie) (Timolol, Betaxolol; Mechanismus ?) (tachykarde Rhythmus-Strungen) (Intervall-Therapie; nicht akut) (-Blocker ohne ISA !) (sympathischer Dauertonus!)

-Blocker
Einteilung der -Blocker 1. chemisch: - Phenylethanolamin-Derivate - Phenoxypropanolamin-Derivate (Grad der Lipophilie PEB)

2. Ordnung nach Lipophilie

3. Spezifitt / ISA

Pharmakodynamik einiger -Blocker

Handelsname Dociton Sotalex Trasicor Visken Tenormin Beloc Concor Prent 1 + + ++ + Bioverfgbarkeit (%) 30 100 20-70 95 50 50 85 60 HWZ (h) 2-3 10-12 1-3 3-4 6-8 3-4 10-12 3-4 Wirkdauer (h) 8-15 20-40 8-15 8-15 15-24 8-15 15-24 15-24

INN Propranolol Sotalol Oxprenolol Pindolol Atenolol Metoprolol Bisoprolol Acebutolol

ISA ++ +++ ++

Lipophilie +++ ++ (+) + + +

Elimination hep renal hep hep, renal renal hep hep, renal renal

ISA: Lipophilie: Elimination:

intrinsische sympathotonische Aktivitt (parteller Agonismus) 'Membranstabiliserung' cave: Kumulation bei Leber-/Niereninsuffizienz

-Blocker
UW - Bradykardie - Herzinsuffizienz - Hyperlipidmie: - Bronchokonstriktion - Potenzstrungen - Hypoglykmie (sympath.-induzierte hepatische Glykogenolyse; insbesondere bei Diabetikern) - periphere Durchblutung (M. Raynaud) - ZNS-Effekte: Mdigkeit, Schwindel, Angstzustnde Ausschleichen (bei lipophilen -Blockern) - rebound (Upregulation unter Therapie): Schwitzen, RR , bis zu Tachyarrhythmien und Infarkt Cholesterin , LDL Arteriosklerose (bis hin zum Herzstillstand)

Kontraindikation - Bradykardie - Asthma bronchiale - Herzinsuffizienz (akut / manifest): Ausnahme: Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol - AV-Block II. und III. Grades

Eingriffsmglichkeiten in das adrenerge System

Sympathomimetika - direkt: Rezeptoragonisten

- indirekte: Stimulation der Freisetzung von NA/A Sympatholytika - direkt: Rezeptorantagonisten

- indirekte: Verminderung von Synthese, Speicherung / Freisetzung von NA (Antisympathotonika)

Indirekte Sympathomimetika
Wirkmechanismus - Stimulation der Freisetzung von Noradrenalin bzw. Adrenalin - Hemmung der NA-Wiederaufnahme

Ephedrin - Antitussivum, Expectorans - bronchospasmolytisch (2) - schleimhautabschwellend () - zentral erregend Tachyphylaxie

Tyramin - nicht therapeutisch verwandt; - cave: gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern

Amphetamin, Methamphetamin - euphorisierend, verminderte Erschpfung - Appetithemmung, geistige Leistungsfhigkeit Doping-Mibrauch - renale Elimination durch Ansuern des Harns

Methylphenidat (Ritalin), Fenetyllin (Captagon), Amphetaminil - Narkolepsie - hyperkinetische Verhaltensstrungen in Kindheit - Appetitzgler - UW: Herzrhythmusstrungen, Tachyphylaxie umstrittene Anwendungen

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Clonidin (Catapresan, Paracefan) (Guanafacin, Guanabenz, Moxonidin)

zwar Agonisten, aufgrund zentralem Wirkort jedoch antisympathotonisch

Einsatz - Hypertensiva 2.Wahl Kombinationstherapie; selten aufgrund hoher NW !

- Analgetika (systemisch oder epidural / intrathekal) - chronisches Offenwinkelglaukom - Prmedikation bei Narkosen ( Sedierung und Mundtrockenheit) - Milderung des Alkohol- bzw. Opiat-Entzugsyndroms (bei Entzug: Aktivitt noradrenerger Neurone im Locus coeruleus )

Wirkung von Clonidin auf den Barorezeptor-Reflex

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Clonidin (Catapresan, Paracefan) (Guanafacin, Guanabenz, Moxonidin)

Wirkung - zentral: Aktivierung von 2-Rezeptoren in der Medulla oblongata Feuerfrequenz sympathischer Neurone und vagaler Neurone Aktivierung von prsynaptischen 2-Rezeptoren NA-Freisetzung Renin-Freisetzung RR und HF

- peripher:

- zustzlich: Agonismus an Imidazolin-Rezeptoren

- sowie

- Analgesie: - Mdigkeit: - Mundtrockenheit: - Obstipation:

ev. Beeinflussung opioider Neurone 2-Rezeptoren an cerebralen NA-Neuronen 2-Rezeptoren an peripheren ACh-Neuronen 2-Rezeptoren an peripheren ACh-Neuronen

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Moxonidin - starke Affinitt zu Imidazolinrezeptoren RR - Sedation und Mundtrockenheit geringer als bei Clonidin

-Methyldopa - Umwandlung in 'falschen Neurotransmitter' - Speicherung in Vesikeln, jedoch keine Inaktivierung durch MAO - selektiver 2-Agonist Aktivierung 2-Rezeptoren in Medulla oblongata Wirkung - RR, peripherer Widerstand und HF - Wirkungseintritt aufgrund Metabolisierung erst nach 2-3 h

UW - wie Clonidin

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Reserpin - Indolalkaloid aus Rauwolfia serpentina - lipophil: zentrale und periphere Wirkung

Wirkung Blockade des vesikulren Monoamin-Transporters (Peripherie) vermehrter Abbau von NA, aber auch Dopamin und Serotonin - Bradykardie - peripherer Widerstand , RR - verstopfte Nase - Diarrhoe - Magensuresekretion , Entstehung von MD-Ulcera

UW - antipsychotische Wirkung und Parkinson-Syndrom (Dopamin ) - Mdigkeit und Depression (NA und Serotonin ) zweite Wahl als Antihypertensivum z.B. in Kombination mir Dihydralazin