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ACTUALIZACIÓN

Panhipopituitarismo

J. A. Díaz Pérez, A. Duran Rodríguez-Hervada, I. Runkle de la Vega y M.P. de Miguel Novoa

Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

Introducción

El hipopituitarismo es el síndrome clínico que resulta del dé- ficit en la secreción de una o más hormonas producidas en la hipófisis anterior: tirotropina (TSH), hormona de crecimien- to (GH), prolactina, gonadotropinas (LH y FSH) y cortico- tropina (ACTH). Si existe un déficit global de todos los ejes, se denomina panhipopituitarismo. En ocasiones se asocia con afectación del hipotálamo y de la neurohipófisis, originando alteraciones en el control del apetito, de la temperatura cor- poral, del patrón sueño-vigilia y diabetes insípida 1-3 .

Etiopatogenia

El origen del trastorno puede ser hipofisario, generalmente debido a adenomas hipofisarios, para lo cual se necesita más del 75% de la glándula afectada, o bien hipotalámico, por se- creción inadecuada de factores hipotalámicos liberadores de hormonas hipofisarias.

Hipopituitarismo de causa hipofisaria (tabla 1)

Adenomas hipofisarios Los adenomas hipofisarios constituyen más del 50% de las

causas de hipopituitarismo en los adultos. La secuencia típi- ca del déficit hormonal es la pérdida precoz de la GH y go- nadotropinas, posteriormente la deficiencia de TSH y por último la ACTH. En los tumores secretores, el cuadro clíni- co se presenta de acuerdo al tipo de hipersecreción hormo-

nal (acromegalia, amenorrea-galactorrea

). Los tumores no

funcionantes producen síntomas de hipertensión intracrane- al y de compresión de vía óptica 4 . El carcinoma hipofisario es

extremadamente raro y se diagnostica sólo cuando se pre- sentan metástasis a distancia. En la resonancia magnética (RM) los microadenomas (< 10 mm) se visualizan como hipointensos en secuencias T1,

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PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia. El panhipopituitarismo puede ser por causa hipofisaria o hipotalámica Las más frecuentes: adenomas hipofisarios y cirugía o radioterapia de los mismos.

Cuadro clínico. Síntomas y signos por déficit hormonal: astenia, hipotensión, laxitud, hipoglucemias, estreñimiento, intolerancia al frío, palidez, piel frágil, amenorrea, disminución de

libido, ausencia de vello axilar, talla baja en niños

e intolerancia para la lactancia o galactorrea

Síntomas por compresión tumoral: cefalea, diplopía y alteraciones en el campo visual.

Diagnóstico. Se basa en determinaciones de hormonas hipofisarias y periféricas: ACTH y

cortisol, TSH y T4 libre, GH e IGF-1, LH, FSH

y testosterona y estradiol y prolactina Las

pruebas dinámicas se utilizan cuando los resultados anteriores son dudosos y en el déficit de GH La RM craneal es la prueba de imagen

de elección en la mayoría de los casos.

Tratamiento. Tratamiento sustitutivo de la hormona periférica alterada por el déficit hipofisario: hidrocortisona, levotiroxina, testosterona y estrógenos-progestágenos. En

fertilidad: gonadotropinas o análogos de GnRH

En déficit de GH en la infancia y el adulto:

GH humana recombinante.

e hiperintensos en T2 (50% de los casos), a menudo con sig- nos indirectos, como el aumento de convexidad del borde su- perior en el lado del adenoma y la desviación contralateral del tallo hipofisario. Los macroadenomas (> 10 mm) son también hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 y a me- nudo presentan áreas de sangrado y zonas fibróticas y quísti- cas. Ocupan casi la totalidad de la silla turca y muestran ex- tensión hacia la cisterna supraselar, seno esfenoidal o seno cavernoso.

Cirugía y radioterapia de adenomas hipofisarios Constituyen la segunda causa principal de panhipopituitaris- mo en pacientes adultos. En ocasiones la exéresis tumoral mejora el panhipopituitarismo establecido por compresión del tejido hipofisario sano. El 50% de los pacientes someti- dos a radioterapia de un adenoma hipofisario desarrollan dé- ficit de ACTH, TSH, GH o gonadotropinas en los siguien- tes 4 años 5 .

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TABLA 1

Panhipopituitarismo de origen hipofisario

Enfermedades neoplásicas Adenoma hipofisario Metástasis: cáncer de mama, pulmón, colon, leucemias Otras neoplasias intraselares: craneofaringioma, meningioma

Lesiones vasculares Necrosis hipofisaria postparto: síndrome de Sheehan Apoplejía de adenoma hipofisario Terapia anticoagulante Arteritis Hipertensión intracraneal Aneurisma paraselar de la carótida interna Hemorragia subaracnoidea Anemia depranocítica

Enfermedades infiltrativas Granulomatosis: sarcoidosis, histiocitosis X Enfermedades de depósito: hemocromatosis, amiloidosis

Enfermedades infecciosas Tuberculosis, sífilis, hongos

Hipofisitis linfocitaria autoinmune

Yatrogénico

Hipofisectomía

Radioterapia hipofisaria

Silla turca vacía

Hipopituitarismo familiar

Procesos sistémicos La sarcoidosis se manifiesta clínicamente como diabetes in- sípida o como deficiencia de una o más hormonas hipofisa- rias. En RM se observa engrosamiento meníngeo y lesiones intraparenquimatosas múltiples. La hemocromatosis se ca- racteriza por el depósito selectivo de hierro en las células go- nadotropas, con el resto de la función hipofisaria general- mente conservada. Otras causas todavía menos frecuentes son la tuberculosis, sífilis, hongos, cistercicosis y abscesos hi- pofisarios.

Hipofisitis linfocitaria Es un proceso inflamatorio de probable origen autoinmune, que se presenta sobre todo en mujeres durante el embarazo y puerperio, y que en ocasiones se asocia a la tiroiditis de Hashimoto y otras enfermedades de origen autoinmune. Suele afectar a las células productoras de TSH y ACTH. No afecta a la neurohipófisis. En la RM se evidencia un agran- damiento difuso y homogéneo del lóbulo anterior de la hi- pófisis, muy difícil de diferenciar de un adenoma hipofisario. En el análisis microscópico se observa una sustitución del pa- rénquima glandular por folículos linfoides e infiltración lin- focítica difusa 6 .

Necrosis hipofisaria postparto o síndrome de Sheehan Se produce por una hemorragia masiva con hipovolemia postparto que produce espasmo arteriolar en el seno de una hipófisis hipertrófica del embarazo. Algunos autores creen que se puede deber también a un infarto isquémico produc-

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PANHIPOPITUITARISMO

to de una coagulación intravascular diseminada que puede acompañar a ciertas complicaciones obstétricas (abruptio pla- centae, placenta previa). Se presenta como imposibilidad de la lactancia, amenorrea, hipotiroidismo e hipocortisolismo. La diabetes insípida aparece en el 1% de los casos.

Apoplejía hipofisaria Constituye una urgencia neuroquirúrgica y endocrinológica producida por la hemorragia y necrosis que ocurre hasta en el 20% de los adenomas hipofisarios. Se presenta de forma brusca con cefalea intensa, oftalmoplejía, alteraciones visua- les, meningismo y disminución del nivel de conciencia. Cau- sa hipopituitarismo de instauración aguda, aunque en oca- siones el cuadro clínico es menos intenso y pasa inadvertido. En la RM se objetiva una silla agrandada por un adenoma, con frecuencia de extensión supraselar, con un hematoma en su interior (hiposeñal en T2 los primeros días e hiperseñal en T1 en fechas posteriores) 7 . Se han descrito casos aislados de hipopituitarismo por infarto hipofisario en pacientes someti- dos a cirugía de revascularización coronaria y en pacientes críticos sometidos a respiración asistida 8 .

Silla turca vacía Es una entidad anatomorradiológica caracterizada por la ocupación del volumen selar por líquido cefalorraquídeo (LCR) procedente de la invaginación del espacio subarac- noideo. Es una entidad frecuente, descrita en el 5%-20% de las autopsias, y reconocida en un 1% de las pruebas radioló- gicas. Se observa generalmente en mujeres de mediana edad, obesas, hipertensas, multíparas, que presentan cefalea. El mecanismo etiopatogénico parece ser la incompetencia o inexistencia del diafragma selar, que favorecería la hernia- ción de las cisternas supraselares cuando se producen eleva- ciones de presión intermitentes del LCR. Otros autores pos- tulan un mecanismo autoinmune y han hallado en algunos casos anticuerpos contra la glándula hipofisaria. Cuando se trata de una variante anatómica benigna, sólo suele producir cefalea, y a veces rinorraquia. Produce hiperprolactinemia en el 10%-30% de los casos y en pocas ocasiones hipopituita- rismo y diabetes insípida

Panhipopituitarismo de origen hipotalámico (tabla 2)

Tumores del área selar y supraselar Son la causa más frecuente de hipopituitarismo de origen hi- potalámico. Los craneofaringiomas son tumores derivados de restos embrionarios de la bolsa de Rathke. Son más co- munes en niños, pero se pueden presentar a cualquier edad. Son hormonalmente inactivos y se presentan usualmente como lesiones supraselares, que producen diabetes insípida e hipopituitarismo en el 80% de los casos. Existen dos tipos: el papilar y el adamantinoso. Este último es más frecuente, se localiza en la cisterna supraselar, y presenta zonas quísticas y sólidas con calcificaciones en su interior. Los menigiomas paraselares se originan del tubérculo se- lar, apófisis clinoides, seno esfenoidal y seno cavernoso. Son tumores de crecimiento lento. Muestran una señal interme-

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

 

TABLA 2

Panhipopituitarismo de origen hipotalámico

 

Enfermedades neoplásicas

Craneofaringioma

Otros tumores del área supraselar: cordoma, meningioma, hamartoma

Enfermedades infiltrativas

Histiocitosis X, sarcoidosis

Traumatismo craneoencefálico

Anomalías en el desarrollo de la línea media

Agenesia del septum pellucidum

Encefalocele basal

Hipoplasia de nervios ópticos

Hipoplasia de nervios olfatorios

Paladar hendido

Labio leporino

Radioterapia

dia en T1, con refuerzo tras la administración del contraste (fig. 1). A veces se acompañan de hiperostosis en hueso ad- yacente, se extienden a través de las meninges (“signo de la cola meníngea”) y producen engrosamiento de las arterias que engloban en su crecimiento (fig. 1). Los germinomas, te- ratomas y cordomas se originan en células germinales. Se lo- calizan a menudo en la gándula pineal, se presentan entre los 5 y 25 años, y comienzan casi siempre con diabetes insípida. Los gliomas quiasmáticos e hipotalámicos son tumores de la infancia. Se extienden en ocasiones por la vía óptica, y origi- na hidrocefalia por obstrucción del III ventrículo. Las me- tástasis sobre el área hipotálamo-hipofisaria se asocian a carcinomas de mama, pulmón, colon o neoplasias hematoló- gicas. Los quistes subdurales y de la bolsa de Rathke son le- siones raras en área intraselar, y más frecuentes en área yux- taselar. El primero presenta señal similar a la del LCR. Los hamartomas se suelen manifestar como pubertad precoz. Es- tán formados por tejido neural, no son neoplasias y no sue- len crecer. La histiocitosis X produce hipopituitarismo por infiltración de células de Langherans en el hipotálamo y la hipófisis.

Radioterapia La radioterapia de tumores cerebrales o carcinomas nasofa- ríngeos produce déficits aislados hipofisarios o panhipopitui- tarismo.

déficits aislados hipofisarios o panhipopitui- tarismo. 784 Medicine 2004; 9(13): 782-790 Fig. 1. Meningioma su-

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Fig. 1. Meningioma su- praselar.

Traumatismos craneoencefálicos Los traumatismos de la base del cráneo producen a menudo deficiencias hipotalámicas e hipofisarias. En una revisión de 367 casos de pacientes que habían permanecido en coma prolongado como resultado de un traumatismo craneal en accidentes de tráfico, la mayoría presentaban déficit de go- nadotropinas, un 50% déficit de ACTH, un 44% de TSH, un 24% de GH y un 30% diabetes insípida 9 .

Panhipopituitarismo en la primera infancia

Recientemente se han descrito defectos en los genes que co- difican factores de transcripción necesarios para la diferen- ciación de las células de la hipófisis anterior, Prop-1 y Pit-1. Las mutaciones en el gen que codifica Prop-1, necesario para la diferenciación de precursores hipofisarios en células so- matotropas, lactotropas, tirotropas y gonadotropas, son la causa más común de panhipopituitarismo congénito. Se han detectado diversas mutaciones con fenotipos variables, en cuanto a la gravedad y la edad de presentación. Todas ellas tienen en común la presencia de talla baja. Las mutaciones de carácter dominante o recesivo en el gen que codifica Pit- 1 producen déficits congénitos de GH, prolactina y TSH, sin alteraciones en las gonadotropinas y ACTH 10,11 . El hipopituitarismo idiopático se asocia a partos compli- cados en posición de nalgas, lo que hizo pensar que se pro- ducía por traumatismos e isquemia hipofisaria por tracción de la cabeza en el parto. Actualmente se cree que la malposi- ción fetal es consecuencia del hipopituitarismo. En la RM es frecuente observar la tríada de hipoplasia hipofisaria, neu- rohipófisis ectópica y ausencia de tallo 12 . Se asocia a menudo con malformaciones de la línea media y malformación de Ar- nold-Chiari (fig. 2). Los procesos malformativos de línea media (displasia septo-óptica, agenesia del septum pellucidum, paladar hendido y labio leporino) se asocian a menudo con panhipopituitarismo.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas de presentación del panhipopituitarismo se de- ben al déficit de las distintas hormonas hipofisarias afectadas,

Fig. 2. Hipopituitarismo congénito con hipopla- sia hipofisaria, ausencia de tallo y neurohipófisis ectópica asociada a malformación de Arnold- Chiari.

con hipopla- sia hipofisaria, ausencia de tallo y neurohipófisis ectópica asociada a malformación de Arnold- Chiari.

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y son parecidos a los producidos por deficiencias primarias de las glándulas que controlan dichas hormonas (tiroides, glándulas adrenales y gónadas). La presentación clínica de- pende entonces de los siguientes factores:

1. La rapidez de afectación hipofisaria: la apoplejía hipo-

fisaria causa de forma brusca insuficiencia suprarrenal por

afectación de ACTH, produciendo anorexia, hipotensión, taquicardia e hipoglucemias. La radioterapia sobre hipófisis o hipotálamo causa de forma lenta síntomas leves a lo largo de años.

2. La intensidad de la deficiencia hormonal: el déficit

marcado de ACTH causa síntomas en condiciones basales,

sin embargo el déficit parcial sólo en condiciones de estrés (traumatismo, cirugía, infecciones

3. El tipo de células hipofisarias afectadas: en general la

secreción de gonodotropinas y GH son más frecuentemente afectadas que las de TSH y ACTH. Los pacientes que presentan una masa selar, además pue- den presentar síntomas compresivos producidos por la masa tumoral: cefalea, diplopía, disminución de la agudeza visual y alteraciones en el campo visual 4 . En líneas generales los pacientes con panhipopituitaris- mo presentan astenia, disminución de la fuerza muscular, la- xitud articular, fatiga, disminución de libido y dificultad para la concentración. En la exploración física suele objetivarse palidez cutáneo-mucosa, piel seca, fina y brillante, ausencia de vello axilar y genital, discreta atrofia muscular y atrofia de genitales externos. Cada paciente presentará síntomas deri- vados del déficit hormonal producido:

Déficit de ACTH

Produce síntomas derivados de la insuficiencia suprarrenal debida al déficit de cortisol. Las formas graves pueden pro- ducir shock hipovolémico y muerte. Las formas moderadas producen laxitud, fatiga, anorexia, pérdida de peso, hipoglu- cemia, eosinofilia, hipotensión postural y taquicardia. Exis- ten dos diferencias importantes entre la insuficiencia supra- rrenal primaria y la secundaria al déficit de ACTH: en ésta no se produce pérdida de sal ni hiperpotasemia, ya que no existe déficit de aldosterona; y no se produce hiperpigmen- tación, ya que los niveles de ACTH son bajos, a diferencia de los niveles elevados de ACTH de la insuficiencia suprarrenal primaria. En ambas formas de insuficiencia suprarenal se produce hiponatremia, debido a la inapropiada secreción de hormona antidiurética (ADH), causada por el déficit de cor- tisol 13 .

Déficit de TSH

Produce un cuadro de hipotiroidismo sin bocio, similar al hi- potiroidismo primario, que incluye fatiga, letargia, intole- rancia al frío, anorexia, estreñimiento, piel seca, bradicardia, retraso de la fase de relajación de los reflejos osteotendino- sos y anemia. En niños el déficit de hormonas tiroideas pue- de producir retraso de crecimiento y mental.

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PANHIPOPITUITARISMO

Déficit de gonadotropinas (LH y FSH)

Produce síntomas derivados del hipogonadismo tanto en mujeres como en hombres. En mujeres, el hipogonadismo

resulta en anovulación, infertilidad, disminución de la libido

y descenso en la secreción de estradiol, que produce oligoa-

menorrea o amenorrea, atrofia y sequedad vaginal y sofocos.

A largo plazo produce atrofia mamaria y osteoporosis 14 . En

varones, el hipogonadismo supone una hipofunción testicu- lar, produciendo infertilidad y disminución de la producción de testosterona. Esta última condiciona disminución de

energía y descenso de libido, y a largo plazo, disminución de

la fuerza muscular y osteoporosis.

Déficit de GH

En niños produce retraso del crecimiento y talla baja y en adultos un síndrome descrito en los últimos años que deta- llaremos en el último apartado, la deficiencia de GH del adulto, caracterizada por disminución de masa muscular y aumento de masa grasa, incremento de colesterol LDL y fac- tores inflamatorios (interleucina 6 y proteína C reactiva), in- cremento de riesgo de enfermedades cardiovasculares, dis- minución de la densidad mineral ósea y disminución de la sensación de bienestar.

Déficit de prolactina

Produce incapacidad para la lactancia materna. Muchas causas de panhipopituitarismo, sobre todo los adenomas hipofisarios, producen hiperprolactinemia por compresión del tallo hipofisario e inhibición de la dopamina (factor in- hibitorio de la prolactina). En este caso se producirá ame- norrea y galactorrea en mujeres y disminución de libido en varones.

Diagnóstico

La sospecha diagnóstica inicial dependerá de los síntomas o signos derivados del eje hormonal afectado. Las pruebas de exploración de las distintas hormonas hipofisarias deben

iniciarse ante la sospecha clínica o en pacientes que presen- ten alguna condición conocida que produzca panhipopitui-

tarismo (adenomas hipofisarios, silla turca vacía

algunos presentan síntomas inespecíficos o están asintomá- ticos. Si se encuentra algún defecto en alguna de las hor- monas deberá realizarse una exploración hipofisaria global para detectar otras hipofunciones asociadas. Se debe iniciar el estudio diagnóstico con determinaciones basales de las hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas periféricas (prolactina, TSH y tiroxina libre, ACTH y cor- tisol, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol). Las pruebas dinámicas deben realizarse cuando los valores basales son dudosos o si son normales y existe alta sospecha diagnóstica 15 (tabla 3).

), ya que

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

TABLA 3

Pruebas funcionales en el diagnóstico del panhipopituitarismo

Déficit de ACTH Cortisol y ACTH basales Prueba de hipoglucemia insulínica Prueba de metirapona Prueba de CRH Prueba de ACTH

Déficit de TSH T4 libre y TSH basales Prueba de TRH

Déficit de gonadotropinas Testosterona y LH basales (varón) Estradiol, LH y FSH basales (mujer) Prueba de clomifeno y LHRH

Déficit de GH IGF-1 basal (según edad y sexo) Prueba de ejercicio físico Prueba de clonidina Prueba de arginina Prueba de glucagón Prueba de GHRH o GHRH + secretagogos (hexarelina) Prueba de hipoglucemia insulínica

Prolactina

Prolactina basal

Estudio de la secreción de ACTH

Secreción basal de ACTH y cortisol Una determinación basal de cortisol 18 µg/dl (rango nor- mal: 5-25 µg/dl) indica que la secreción de ACTH es sufi- ciente en condiciones normales y ante un posible estrés, por lo que descartaría afectación del eje hipófiso-adrenal. Si el valor del cortisol es 3µg/dl con valores no elevados de ACTH (9-52 pg/ml) es diagnóstico de insuficiencia supra- rrenal secundaria. Si los valores son 3 y < 18 µg/dl se de- berá realizar una prueba dinámica.

Pruebas dinámicas para evaluar la reserva de ACTH

Prueba de hipoglucemia insulínica. Es la mejor prueba para evaluar la reserva hipofisaria de ACTH, y además se puede utilizar para evaluar la reserva de GH. Consiste en administrar 0,1 UI de insulina/kg de peso y determinar de forma secuen- cial los niveles de glucosa y cortisol. Se considera normal si los niveles de cortisol son 18 µg/dl cuando la glucosa es menor de 50 mg/dl. Es la prueba que mejor relaciona la respuesta del paciente ante situaciones de estrés. Está contraindicada en pa- cientes ancianos, o con antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascualr o convulsiones.

Prueba de metirapona. La metirapona es un fármaco que bloquea la enzima 11-β-hidroxilasa (CYP11B1), que cataliza la conversión de 11-deoxicortisol a cortisol. Su administra- ción en pacientes normales causa descenso de los niveles de cortisol, por lo que aumenta la ACTH y los niveles de 11-de- oxicortisol.

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Prueba de CRH. El CRH es el factor hipotalámico libera- dor de ACTH. Se administra CRH humano o bovino y se evalúa la respuesta del cortisol y ACTH.

Prueba de estímulo con ACTH. Evalúa la función de la corteza suprarrenal, pero se utilizan para evaluar de forma indirecta la función hipofisaria, ya que una ausencia de res- puesta del cortisol indica que la glándula está atrofiada por falta de estímulo crónico de la ACTH. No es válido si el ori- gen del panhipopituitarismo es reciente, ni para evaluar la funcion hipofisaria antes de dos meses de una cirugía hipofi- saria. Consiste en administrar 0,25 mg de ACTH sintética (Synacthen ® ) y evaluar la respuesta del cortisol a los 60 mi- nutos, que debe ser 18 µg/dl. Los resultados de esta prue- ba se correlacionan adecuadamente con los de hipoglucemia insulínica, aunque existen estudios recientes que consiguen mejor correlación utilizando estímulos con dosis de ACTH más bajas 16 .

Estudio de la reserva de TSH

Se basa en la demostración de niveles bajos de tiroxina libre (T4) con niveles descendidos o inapropiadamente normales de TSH. En casos dudosos se puede realizar la prueba de TRH (hormona hipotalámica liberadora de TSH). Los nive- les de TSH deben de triplicarse tras la administración de 200 µg de TRH intravenosos.

Estudio de la reserva de gonadotropinas (LH y FSH)

Testosterona y LH basales

En varones, debemos determinar los valores de testosterona

y LH. En pacientes con hipogonadismo los niveles de tes-

tosterona están bajos con niveles de LH bajos o inadecuada- mente normales. Si el paciente desea fertilidad se debe reali- zar un espermiograma.

Estradiol, LH y FSH basales En mujeres premenopáusicas, que presentan ciclos mens- truales normales, no es preciso realizar ninguna determina-

ción, ya que el ciclo menstrual es el mejor indicador de la in- tegridad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Si la mujer presenta amenorrea u oligomenorrea se determinarán las concentraciones de estradiol, que en caso de hipopituitaris- mo estará bajo, y LH y FSH que se encontrarán descendidas

o inadecuadamente normales. La administración de medro-

xiprogesterona oral (10 mg/10 días), si produce sangrado va- ginal, nos hace suponer que las gonadotropinas consiguen adecuados niveles de estrógenos en el ovario. En mujeres con panhipopituitarismo no se consigue sangrado. La citolo- gía vaginal nos informará del índice de estrogenización.

Prueba de clomifeno y LHRH Las pruebas dinámicas pueden ser útiles en casos dudosos. La prueba de clomifeno se utiliza para evidenciar la integri- dad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El clomifeno es un

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PANHIPOPITUITARISMO

inhibidor competitivo del receptor de los esteroides sexuales en el hipotálamo e induce liberación de GnRH (factor hipo- talámico liberador de gonadotropinas). Su administración (100 mg/día por vía oral durante 10 días en el varón y 50 mg/día durante 5 días en la mujer) produce incrementos de LH y FSH. La prueba de estímulo con agonistas de GnRH (Luforán ® ) pude ser útil para evaluar la reserva hipofisaria en casos dudosos, pero la sensibilidad para diagnosticar hipogo- nadismos hipogonadotros o su procedencia hipotalámica o hipofisaria es baja.

sultados que la tomografía axial computarizada (TAC) en cuanto a la definición de áreas como el tallo hipofisario, el quiasma óptico y los senos cavernosos (fig. 3). El diagnósti- co etiológico definitivo de los tumores hipofisarios se esta- blecerá por técnicas inmunhistoquímicas.

Actitudes terapéuticas

El tratamiento consistirá en la sustitución hormonal de los ór- ganos diana afectados por el déficit hipofisario corespondiente.

Estudio de la reserva de GH

Niveles de IGF-1 Los niveles basales de GH no son útiles para determinar dé- ficits de GH ni en niños ni en adultos, ya que es una hormo- na que presenta secreción pulsátil. Se determinarán niveles de IGF-1 (Insulin Growth Factor 1), cuyos valores estarán por debajo de lo normal para la edad y sexo de la paciente.

Eje adrenal

La primera hormona a reemplazar será el cortisol si consta- tamos su déficit. Se utiliza hidrocortisona a dosis de 20-30 mg/día en tres dosis o en dos dosis (2/3 por la mañana y 1/3 por la tarde). No es necesario el tratamiento con mineral- corticoides, ya que la aldosterona es regulada principalmen- te por la angiotensina II y el potasio. El paciente debe ser

instruido para doblar dosis en situaciones especiales (fiebre,

Pruebas de estímulo

Se utilizan de forma rutinaria en niños con talla baja y sos- pecha de déficit de GH aislada o panhipopituitarismo, y desde hace unos años en adultos en los que se requiera de- mostrar “déficit de GH del adulto”, ya que para iniciar tra- tamiento con GH se requieren datos clínicos compatibles, junto a niveles bajos de IGF-1 para la edad y sexo, y res- puestas alteradas en dos pruebas de estímulo. Existen varias pruebas de

estimulación, que utilizan estímu- los fisiológicos (sueño, ejercicio, perfiles de GH de 24 horas) o far- macológicos (hipoglucemia insulí- nica, glucagón, arginina, clonidina, GHRH y sus análogos) 17,18 . Se considera respuesta normal valores de GH estimulados por encima de

infecciones menores

ciones quirúrgicas se emplea la hidrocortisona por vía intra- venosa (100-200 mg/8 horas). Para monitorizar el trata- miento se utilizan fundamentalmente datos clínicos. Los niveles de ACTH no son válidos, ya que siempre estarán des- cendidos, y los niveles de cortisol varían ampliamente según

En enfermedades graves o interven-

).

Sospecha clínica Alteración de un eje hipofisario Tumor hipofisario

Sospecha clínica Alteración de un eje hipofisario Tumor hipofisario

Sospecha clínica Alteración de un eje hipofisario Tumor hipofisario
Sospecha clínica Alteración de un eje hipofisario Tumor hipofisario

Posible hipopituitarismo

Determinaciones basales TSH y T4 libre, ACTH y cortisol, LH, FSH y testosterona y estradiol,

Determinaciones basales TSH y T4 libre, ACTH y cortisol, LH, FSH y testosterona y estradiol, GH e IGF-1, PRL

No concluyentes o confirmación

No concluyentes o confirmación

No concluyentes o confirmación
No concluyentes o confirmación

Pruebas dinámicas

Hipoglucemia insulínica TRH LHRH Ejercicio Metopirona Clomifeno Arginina ACTH Clonidina CRH Glucagón GHRH
Hipoglucemia insulínica
TRH
LHRH
Ejercicio
Metopirona
Clomifeno
Arginina
ACTH
Clonidina
CRH
Glucagón
GHRH
Hipoglucemia insulínica
Diagnóstico Localización RM craneal
Diagnóstico
Localización
RM craneal
insulínica Diagnóstico Localización RM craneal Fig. 3. Diagnóstico del hipopituitarismo. RM: resonancia

Fig. 3. Diagnóstico del hipopituitarismo. RM: resonancia magnética.

10

ng/ml y valores límite entre 7 y

10

ng/ml.

Prueba de triple estímulo

Consiste en la realización simultá- nea de las pruebas de hipoglucemia insulínica, de TRH y de LHRH. Se utiliza fundamentalmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía hipofisaria, sobre todo cuando los valores de las hormonas basales no son concluyentes. Una vez establecido el diagnós- tico clínico y bioquímico del hipo- pituitarismo se debe proceder al estudio morfológico de la región hipotálamo-hipofisaria. La técnica de imagen de mayor utilidad es la RM con gadolinio, con mejores re-

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

la dosis utilizada. El cortisol libre en orina de 24 horas ele- vado sugiere que el paciente está sobredosificado, aunque este método no está suficientemente validado como control de terapia de sustitución de cortisol.

Eje hipofisario

El déficit de TSH se realiza con levotiroxina a dosis de 1,5- 2 µg/Kg de peso/día en adultos y 3-5 µg/kg/día en niños. En ancianos, niños y pacientes con enfermedades cardíacas se comienza con dosis de 25 µg/kg/día, y se aumenta progresi- vamente cada tres semanas. Antes de iniciar el tratamiento, debemos asegurarnos de diagnosticar y tratar un posible dé- ficit de ACTH, ya que el tratamiento con levotiroxina au- menta el aclaramiento del cortisol y podría desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda. El tratamiento se monitori- za midiendo los niveles de T4 libre, ya que los niveles de TSH están siempre descendidos.

Eje gonadal

El déficit de gonadotropinas en varones que no desean ferti- lidad se trata con enantato de testosterona a dosis de 100-250 mg cada 2-4 semanas por vía intramuscular o testosterona en parches transdérmicos (2,5 y 5 mg/día). Las dosis e interva- los del tratamiento se ajustarán en función de datos clínicos (actividad sexual, caracteres sexuales secundarios) y de los ni- veles de testosterona, ya que a diferencia de los hipogonadis- mos primarios los niveles de LH no son válidos. Cuando el paciente desee fertilidad se tratará con gonadotropinas si el origen del panhipopituitarismo es hipofisario (gonadotropi- na coriónica humana [hCG] a dosis de 2.500 UI cada tres días junto a 75 UI de FSH pura tres veces por semana) o go- nadotropinas o análogos de GnRH si el origen es hipotalá- mico. Para inducir el desarrollo de caracteres sexuales secunda- rios en niñas se utiliza etinilestradiol a dosis bajas (5 µg/día durante 6 meses y posteriormente 10 µg/día 2-3 años). Cuando se produzca sangrado vaginal, se deben administrar estrógenos de forma cíclica (30 µg/día de etinilestradiol du- rante 21 días) y progestágenos durante 10 días al mes (5 mg de medroxiprogesterona desde los días 12 al 21). El trata- miento de reemplazo con estrógenos-progestágenos se man- tendrá en mujeres adultas. Si la paciente desea fertilidad se suspende dicho tratamiento y se podrá utilizar tratamiento con clomifeno, hCG, o GnRH en forma pulsátil con bomba peristáltica programable.

Déficit de GH

En niños con panhipopituitarismo se trata con GH humana recombinante, a dosis de 0,025-0,035 mg/kg/día, adaptando dosis según efectos clínicos y niveles plasmáticos de IGF-1. Los pacientes adultos que hayan sido tratados con GH en edad infantil y los que presenten déficit de GH adquirido en edad adulta son subsidiarios de tratamiento con GH, con

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dosis iniciales de 0,30-0,50 mg/día, que se modificará en fun- ción de parámetros clínicos, posibles efectos secundarios (so- bre todo retención hídrica y alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado) y niveles de IGF-1. El tratamiento con GH en adultos está contraindicado en pacientes de edad avanza- da, sospecha de enfermedad maligna activa, hipertensión in- tracraneal y retinopatía diabética proliferativa.

Déficit de GH del adulto

A partir de la década de los 80 se empiezan a conocer las al- teraciones producidas por el déficit de GH en los adultos:

modificaciones en la composición corporal, densidad mine- ral ósea, perfil lipídico, capacidad física y fuerza muscular, calidad de vida y aumento de la mortalidad cardiovascular (tabla 4). Se trata de una entidad heterogénea, con distinta expresividad clínica, diferenciándose la forma de comienzo en niños (GHD-CO: “GH deficiency children onset”) y la for- ma de comienzo en adultos (GHD-AO: “GH deficiency adult onset”) 19-21 . Los adultos con GHD presentan a menudo obesidad de predominio central y alteraciones en la composición corpo- ral, observándose por técnicas de medición compartimental un aumento de la masa grasa corporal, sobre todo de grasa visceral y sustitución de la masa magra por masa grasa 22 . En la mayoría de los estudios realizados se objetiva una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y del con- tenido mineral óseo (CMO), tanto en el hueso cortical como en el trabecular, con un aumento del número de fracturas en estos pacientes. Estos cambios dependen del tiempo de evo- lución del déficit de GH. La osteocalcina, fosfatasa alcalina y fragmentos carboxiterminales de propéptidos de colágeno tipo I, principales marcadores de formación ósea (actividad de los osteoblastos), están disminuidos 23 . En pacientes con GHD se observa una reducción del gasto cardíaco en reposo y tras el ejercicio físico, atribuible a la disminución del grosor de las paredes del ventrículo. La mortalidad por causa cardiovascular es el doble de lo espera- do, según diversos estudios, y la incidencia de enfermedad coronaria es 3,5 veces mayor en hombres y 4,7 veces en mu- jeres. Estos hallazgos están relacionados con la influencia ne- gativa que ejerce el déficit de GH sobre los factores de ries- go cardiovascular. El perfil lipídico de los pacientes con GHD es desfavorable, evidenciándose un aumento del coles-

TABLA 4

Características del déficit de GH del adulto

Aumento de mortalidad de causa cardiovascular Alteraciones en la composición corporal (aumento de masa grasa) Disminución de fuerza muscular Disminución de la densidad mineral ósea Alteración en las pruebas de calidad de vida

Aumento de colesterol LDL Aumento de IL-6 y proteína C reactiva Aumento de fibrinógeno y PAI-1 Disminución de la osteocalcina y otros marcadores de formación ósea

IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1.

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terol total, c-LDL y triglicéridos, con una disminución del c-HDL. Los niveles de fibrinógeno y de PAI (inhibidor de la actividad del plasminógeno) están aumentados, lo que indica que la actividad fibrinolítica está reducida 24 . El tratamiento con GH aumenta la capacidad para el ejercicio físico, con mejoría de la fuerza muscular, la capaci- dad aeróbica máxima y la frecuencia cardíaca máxima. Estos resultados parecen ser consecuencia de los cambios en la es- tructura y función cardíaca, aunque se cree que los efectos de la GH en la composición muscular y la función respiratoria contribuyen a dicha mejoría. Las alteraciones en la calidad de vida en pacientes con GHD son muy evidentes, presentando una tendencia al ais- lamiento social y una mayor vulnerabilidad al estrés psicoló- gico 25 . El término “calidad de vida” se utiliza para referirse al bienestar psicológico y social y se evalúa con unos cuestiona- rios validados internacionalmente (NHP: Perfil de Salud de Notingham y el QoL-AGHAD). El tratamiento con GH me- jora estas alteraciones, con una clara mejoría en las puntua- ciones de los tests. Se cree que es debido a diversos mecanis- mos: mejoría en la composición corporal, incremento de la capacidad para el ejercicio, posible efecto directo de la GH e IGF-1 en receptores del sistema nervioso central (SNC) e interacción con diversos neurotransmisores implicados en trastornos depresivos: dopamina, péptido intestinal vasoacti- vo (VIP) y beta-endorfinas. El déficit de GH se debe evaluar en pacientes con enfer- medad hipotálamo-hipofisaria, los que han recibido radiote- rapia intracraneal y los que se diagnosticaron de déficit de GH en la infancia. Se exigen dos pruebas dinámicas alteradas junto con niveles de IGF-1 disminuidos 26 .

Déficit aislado de GnRH

La deficiencia congénita de GnRH (factor hipotalámico li- berador de gonadotropinas) es conocida como hipogonadis- mo hipogonadotrópico idiopático o síndrome de Kallman si se acompaña de anosmia. Afecta sobre todo a varones (ratio hombre:mujer 5:1) y los síntomas y signos se pueden presen-

tar a cualquier edad. En niños neonatos se presenta como micropene y en adolescentes como ausencia de maduración puberal. Los varones presentan aspecto eunucoide, con au- sencia de barba, voz femenina y volumen testicular prepube- ral (1-2 ml). Las mujeres presentan ausencia de vello axilar y mamas hipotróficas. El vello pubiano puede estar conserva- do en ambos sexos, debido a la secreción de andrógenos adrenales. En ocasiones se asocia a anomalías congénitas de la línea media, agenesia renal unilateral, criptorquidia, hi- posmia o anosmia. El diagnóstico diferencial debe realizarse con pubertad retrasada y otras causas de hipopituitarismo. El tratamiento es similar al del déficit de gonadotropinas pro- ducido por el panhipopituitarismo. El déficit congénito de GnRH puede ser esporádico o heredado de forma autosómica dominante, recesiva o ligado

a X. La secreción disminuida de GnRH parece que se debe a

alteración de la migración de neuronas secretoras de GnRH

a la región ventral del hipotálamo durante la embriogénesis.

La migración de dichas neuronas de la placa olfatoria fetal

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PANHIPOPITUITARISMO

depende de un factor denominado anosmina, producto del gen KAL1. Mutaciones de este gen, situado en la región 22.3p del cromosoma X, han sido encontrados en adultos con déficit de GnRH 27,28 . Recientemente se han identificado mutaciones en el receptor del FGF1 (fibroblast growth factor 1) en cuatro familias afectadas 29 . Se postula que la anosmina, producto del gen KAL1, puede actuar como facilitador de la señalización del FGF con su receptor.

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