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ACTUALIZACIN
Panhipopituitarismo
J. A. Daz Prez, A. Duran Rodrguez-Hervada, I. Runkle de la Vega y M.P. de Miguel Novoa
Servicio de Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid.
PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. El panhipopituitarismo puede ser por causa hipofisaria o hipotalmica Las ms frecuentes: adenomas hipofisarios y ciruga o radioterapia de los mismos. Cuadro clnico. Sntomas y signos por dficit hormonal: astenia, hipotensin, laxitud, hipoglucemias, estreimiento, intolerancia al fro, palidez, piel frgil, amenorrea, disminucin de libido, ausencia de vello axilar, talla baja en nios e intolerancia para la lactancia o galactorrea Sntomas por compresin tumoral: cefalea, diplopa y alteraciones en el campo visual. Diagnstico. Se basa en determinaciones de hormonas hipofisarias y perifricas: ACTH y cortisol, TSH y T4 libre, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol y prolactina Las pruebas dinmicas se utilizan cuando los resultados anteriores son dudosos y en el dficit de GH La RM craneal es la prueba de imagen de eleccin en la mayora de los casos. Tratamiento. Tratamiento sustitutivo de la hormona perifrica alterada por el dficit hipofisario: hidrocortisona, levotiroxina, testosterona y estrgenos-progestgenos. En fertilidad: gonadotropinas o anlogos de GnRH En dficit de GH en la infancia y el adulto: GH humana recombinante.
Introduccin
El hipopituitarismo es el sndrome clnico que resulta del dficit en la secrecin de una o ms hormonas producidas en la hipfisis anterior: tirotropina (TSH), hormona de crecimiento (GH), prolactina, gonadotropinas (LH y FSH) y corticotropina (ACTH). Si existe un dficit global de todos los ejes, se denomina panhipopituitarismo. En ocasiones se asocia con afectacin del hipotlamo y de la neurohipfisis, originando alteraciones en el control del apetito, de la temperatura corporal, del patrn sueo-vigilia y diabetes inspida1-3.
Etiopatogenia
El origen del trastorno puede ser hipofisario, generalmente debido a adenomas hipofisarios, para lo cual se necesita ms del 75% de la glndula afectada, o bien hipotalmico, por secrecin inadecuada de factores hipotalmicos liberadores de hormonas hipofisarias.
e hiperintensos en T2 (50% de los casos), a menudo con signos indirectos, como el aumento de convexidad del borde superior en el lado del adenoma y la desviacin contralateral del tallo hipofisario. Los macroadenomas (> 10 mm) son tambin hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 y a menudo presentan reas de sangrado y zonas fibrticas y qusticas. Ocupan casi la totalidad de la silla turca y muestran extensin hacia la cisterna supraselar, seno esfenoidal o seno cavernoso. Ciruga y radioterapia de adenomas hipofisarios Constituyen la segunda causa principal de panhipopituitarismo en pacientes adultos. En ocasiones la exresis tumoral mejora el panhipopituitarismo establecido por compresin del tejido hipofisario sano. El 50% de los pacientes sometidos a radioterapia de un adenoma hipofisario desarrollan dficit de ACTH, TSH, GH o gonadotropinas en los siguientes 4 aos5.
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TABLA 1
to de una coagulacin intravascular diseminada que puede acompaar a ciertas complicaciones obsttricas (abruptio placentae, placenta previa). Se presenta como imposibilidad de la lactancia, amenorrea, hipotiroidismo e hipocortisolismo. La diabetes inspida aparece en el 1% de los casos. Apopleja hipofisaria Constituye una urgencia neuroquirrgica y endocrinolgica producida por la hemorragia y necrosis que ocurre hasta en el 20% de los adenomas hipofisarios. Se presenta de forma brusca con cefalea intensa, oftalmopleja, alteraciones visuales, meningismo y disminucin del nivel de conciencia. Causa hipopituitarismo de instauracin aguda, aunque en ocasiones el cuadro clnico es menos intenso y pasa inadvertido. En la RM se objetiva una silla agrandada por un adenoma, con frecuencia de extensin supraselar, con un hematoma en su interior (hiposeal en T2 los primeros das e hiperseal en T1 en fechas posteriores)7. Se han descrito casos aislados de hipopituitarismo por infarto hipofisario en pacientes sometidos a ciruga de revascularizacin coronaria y en pacientes crticos sometidos a respiracin asistida8. Silla turca vaca Es una entidad anatomorradiolgica caracterizada por la ocupacin del volumen selar por lquido cefalorraqudeo (LCR) procedente de la invaginacin del espacio subaracnoideo. Es una entidad frecuente, descrita en el 5%-20% de las autopsias, y reconocida en un 1% de las pruebas radiolgicas. Se observa generalmente en mujeres de mediana edad, obesas, hipertensas, multparas, que presentan cefalea. El mecanismo etiopatognico parece ser la incompetencia o inexistencia del diafragma selar, que favorecera la herniacin de las cisternas supraselares cuando se producen elevaciones de presin intermitentes del LCR. Otros autores postulan un mecanismo autoinmune y han hallado en algunos casos anticuerpos contra la glndula hipofisaria. Cuando se trata de una variante anatmica benigna, slo suele producir cefalea, y a veces rinorraquia. Produce hiperprolactinemia en el 10%-30% de los casos y en pocas ocasiones hipopituitarismo y diabetes inspida
Procesos sistmicos La sarcoidosis se manifiesta clnicamente como diabetes inspida o como deficiencia de una o ms hormonas hipofisarias. En RM se observa engrosamiento menngeo y lesiones intraparenquimatosas mltiples. La hemocromatosis se caracteriza por el depsito selectivo de hierro en las clulas gonadotropas, con el resto de la funcin hipofisaria generalmente conservada. Otras causas todava menos frecuentes son la tuberculosis, sfilis, hongos, cistercicosis y abscesos hipofisarios. Hipofisitis linfocitaria Es un proceso inflamatorio de probable origen autoinmune, que se presenta sobre todo en mujeres durante el embarazo y puerperio, y que en ocasiones se asocia a la tiroiditis de Hashimoto y otras enfermedades de origen autoinmune. Suele afectar a las clulas productoras de TSH y ACTH. No afecta a la neurohipfisis. En la RM se evidencia un agrandamiento difuso y homogneo del lbulo anterior de la hipfisis, muy difcil de diferenciar de un adenoma hipofisario. En el anlisis microscpico se observa una sustitucin del parnquima glandular por folculos linfoides e infiltracin linfoctica difusa6. Necrosis hipofisaria postparto o sndrome de Sheehan Se produce por una hemorragia masiva con hipovolemia postparto que produce espasmo arteriolar en el seno de una hipfisis hipertrfica del embarazo. Algunos autores creen que se puede deber tambin a un infarto isqumico produc37
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Traumatismos craneoenceflicos Los traumatismos de la base del crneo producen a menudo deficiencias hipotalmicas e hipofisarias. En una revisin de 367 casos de pacientes que haban permanecido en coma prolongado como resultado de un traumatismo craneal en accidentes de trfico, la mayora presentaban dficit de gonadotropinas, un 50% dficit de ACTH, un 44% de TSH, un 24% de GH y un 30% diabetes inspida9.
dia en T1, con refuerzo tras la administracin del contraste (fig. 1). A veces se acompaan de hiperostosis en hueso adyacente, se extienden a travs de las meninges (signo de la cola menngea) y producen engrosamiento de las arterias que engloban en su crecimiento (fig. 1). Los germinomas, teratomas y cordomas se originan en clulas germinales. Se localizan a menudo en la gndula pineal, se presentan entre los 5 y 25 aos, y comienzan casi siempre con diabetes inspida. Los gliomas quiasmticos e hipotalmicos son tumores de la infancia. Se extienden en ocasiones por la va ptica, y origina hidrocefalia por obstruccin del III ventrculo. Las metstasis sobre el rea hipotlamo-hipofisaria se asocian a carcinomas de mama, pulmn, colon o neoplasias hematolgicas. Los quistes subdurales y de la bolsa de Rathke son lesiones raras en rea intraselar, y ms frecuentes en rea yuxtaselar. El primero presenta seal similar a la del LCR. Los hamartomas se suelen manifestar como pubertad precoz. Estn formados por tejido neural, no son neoplasias y no suelen crecer. La histiocitosis X produce hipopituitarismo por infiltracin de clulas de Langherans en el hipotlamo y la hipfisis. Radioterapia La radioterapia de tumores cerebrales o carcinomas nasofarngeos produce dficits aislados hipofisarios o panhipopituitarismo.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas de presentacin del panhipopituitarismo se deben al dficit de las distintas hormonas hipofisarias afectadas,
Fig. 2. Hipopituitarismo congnito con hipoplasia hipofisaria, ausencia de tallo y neurohipfisis ectpica asociada a malformacin de ArnoldChiari.
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y son parecidos a los producidos por deficiencias primarias de las glndulas que controlan dichas hormonas (tiroides, glndulas adrenales y gnadas). La presentacin clnica depende entonces de los siguientes factores: 1. La rapidez de afectacin hipofisaria: la apopleja hipofisaria causa de forma brusca insuficiencia suprarrenal por afectacin de ACTH, produciendo anorexia, hipotensin, taquicardia e hipoglucemias. La radioterapia sobre hipfisis o hipotlamo causa de forma lenta sntomas leves a lo largo de aos. 2. La intensidad de la deficiencia hormonal: el dficit marcado de ACTH causa sntomas en condiciones basales, sin embargo el dficit parcial slo en condiciones de estrs (traumatismo, ciruga, infecciones...). 3. El tipo de clulas hipofisarias afectadas: en general la secrecin de gonodotropinas y GH son ms frecuentemente afectadas que las de TSH y ACTH. Los pacientes que presentan una masa selar, adems pueden presentar sntomas compresivos producidos por la masa tumoral: cefalea, diplopa, disminucin de la agudeza visual y alteraciones en el campo visual4. En lneas generales los pacientes con panhipopituitarismo presentan astenia, disminucin de la fuerza muscular, laxitud articular, fatiga, disminucin de libido y dificultad para la concentracin. En la exploracin fsica suele objetivarse palidez cutneo-mucosa, piel seca, fina y brillante, ausencia de vello axilar y genital, discreta atrofia muscular y atrofia de genitales externos. Cada paciente presentar sntomas derivados del dficit hormonal producido:
Dficit de GH
En nios produce retraso del crecimiento y talla baja y en adultos un sndrome descrito en los ltimos aos que detallaremos en el ltimo apartado, la deficiencia de GH del adulto, caracterizada por disminucin de masa muscular y aumento de masa grasa, incremento de colesterol LDL y factores inflamatorios (interleucina 6 y protena C reactiva), incremento de riesgo de enfermedades cardiovasculares, disminucin de la densidad mineral sea y disminucin de la sensacin de bienestar.
Dficit de prolactina
Produce incapacidad para la lactancia materna. Muchas causas de panhipopituitarismo, sobre todo los adenomas hipofisarios, producen hiperprolactinemia por compresin del tallo hipofisario e inhibicin de la dopamina (factor inhibitorio de la prolactina). En este caso se producir amenorrea y galactorrea en mujeres y disminucin de libido en varones.
Dficit de ACTH
Produce sntomas derivados de la insuficiencia suprarrenal debida al dficit de cortisol. Las formas graves pueden producir shock hipovolmico y muerte. Las formas moderadas producen laxitud, fatiga, anorexia, prdida de peso, hipoglucemia, eosinofilia, hipotensin postural y taquicardia. Existen dos diferencias importantes entre la insuficiencia suprarrenal primaria y la secundaria al dficit de ACTH: en sta no se produce prdida de sal ni hiperpotasemia, ya que no existe dficit de aldosterona; y no se produce hiperpigmentacin, ya que los niveles de ACTH son bajos, a diferencia de los niveles elevados de ACTH de la insuficiencia suprarrenal primaria. En ambas formas de insuficiencia suprarenal se produce hiponatremia, debido a la inapropiada secrecin de hormona antidiurtica (ADH), causada por el dficit de cortisol13.
Diagnstico
La sospecha diagnstica inicial depender de los sntomas o signos derivados del eje hormonal afectado. Las pruebas de exploracin de las distintas hormonas hipofisarias deben iniciarse ante la sospecha clnica o en pacientes que presenten alguna condicin conocida que produzca panhipopituitarismo (adenomas hipofisarios, silla turca vaca...), ya que algunos presentan sntomas inespecficos o estn asintomticos. Si se encuentra algn defecto en alguna de las hormonas deber realizarse una exploracin hipofisaria global para detectar otras hipofunciones asociadas. Se debe iniciar el estudio diagnstico con determinaciones basales de las hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas perifricas (prolactina, TSH y tiroxina libre, ACTH y cortisol, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol). Las pruebas dinmicas deben realizarse cuando los valores basales son dudosos o si son normales y existe alta sospecha diagnstica15 (tabla 3).
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Dficit de TSH
Produce un cuadro de hipotiroidismo sin bocio, similar al hipotiroidismo primario, que incluye fatiga, letargia, intolerancia al fro, anorexia, estreimiento, piel seca, bradicardia, retraso de la fase de relajacin de los reflejos osteotendinosos y anemia. En nios el dficit de hormonas tiroideas puede producir retraso de crecimiento y mental.
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Prueba de CRH. El CRH es el factor hipotalmico liberador de ACTH. Se administra CRH humano o bovino y se evala la respuesta del cortisol y ACTH. Prueba de estmulo con ACTH. Evala la funcin de la corteza suprarrenal, pero se utilizan para evaluar de forma indirecta la funcin hipofisaria, ya que una ausencia de respuesta del cortisol indica que la glndula est atrofiada por falta de estmulo crnico de la ACTH. No es vlido si el origen del panhipopituitarismo es reciente, ni para evaluar la funcion hipofisaria antes de dos meses de una ciruga hipofisaria. Consiste en administrar 0,25 mg de ACTH sinttica (Synacthen) y evaluar la respuesta del cortisol a los 60 minutos, que debe ser 18 g/dl. Los resultados de esta prueba se correlacionan adecuadamente con los de hipoglucemia insulnica, aunque existen estudios recientes que consiguen mejor correlacin utilizando estmulos con dosis de ACTH ms bajas16.
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inhibidor competitivo del receptor de los esteroides sexuales en el hipotlamo e induce liberacin de GnRH (factor hipotalmico liberador de gonadotropinas). Su administracin (100 mg/da por va oral durante 10 das en el varn y 50 mg/da durante 5 das en la mujer) produce incrementos de LH y FSH. La prueba de estmulo con agonistas de GnRH (Luforn) pude ser til para evaluar la reserva hipofisaria en casos dudosos, pero la sensibilidad para diagnosticar hipogonadismos hipogonadotros o su procedencia hipotalmica o hipofisaria es baja.
sultados que la tomografa axial computarizada (TAC) en cuanto a la definicin de reas como el tallo hipofisario, el quiasma ptico y los senos cavernosos (fig. 3). El diagnstico etiolgico definitivo de los tumores hipofisarios se establecer por tcnicas inmunhistoqumicas.
Actitudes teraputicas
El tratamiento consistir en la sustitucin hormonal de los rganos diana afectados por el dficit hipofisario corespondiente.
Estudio de la reserva de GH
Niveles de IGF-1 Los niveles basales de GH no son tiles para determinar dficits de GH ni en nios ni en adultos, ya que es una hormona que presenta secrecin pulstil. Se determinarn niveles de IGF-1 (Insulin Growth Factor 1), cuyos valores estarn por debajo de lo normal para la edad y sexo de la paciente.
Eje adrenal
La primera hormona a reemplazar ser el cortisol si constatamos su dficit. Se utiliza hidrocortisona a dosis de 20-30 mg/da en tres dosis o en dos dosis (2/3 por la maana y 1/3 por la tarde). No es necesario el tratamiento con mineralcorticoides, ya que la aldosterona es regulada principalmente por la angiotensina II y el potasio. El paciente debe ser instruido para doblar dosis en situaciones especiales (fiebre, infecciones menores...). En enfermedades graves o intervenciones quirrgicas se emplea la hidrocortisona por va intravenosa (100-200 mg/8 horas). Para monitorizar el tratamiento se utilizan fundamentalmente datos clnicos. Los niveles de ACTH no son vlidos, ya que siempre estarn descendidos, y los niveles de cortisol varan ampliamente segn
Pruebas de estmulo Se utilizan de forma rutinaria en nios con talla baja y sospecha de dficit de GH aislada o panhipopituitarismo, y desde hace unos aos en adultos en los que se requiera demostrar dficit de GH del adulto, ya que para iniciar tratamiento con GH se requieren datos clnicos compatibles, junto a niveles bajos de IGF-1 para la edad y sexo, y respuestas alteradas en dos pruebas de estmulo. Existen varias pruebas de estimulacin, que utilizan estmulos fisiolgicos (sueo, ejercicio, Sospecha clnica perfiles de GH de 24 horas) o farAlteracin de un eje hipofisario Tumor hipofisario macolgicos (hipoglucemia insulnica, glucagn, arginina, clonidina, Posible hipopituitarismo GHRH y sus anlogos)17,18. Se considera respuesta normal valores Determinaciones basales de GH estimulados por encima de TSH y T4 libre, ACTH y cortisol, LH, FSH y testosterona y estradiol, GH e IGF-1, PRL 10 ng/ml y valores lmite entre 7 y 10 ng/ml.
No concluyentes o confirmacin Pruebas dinmicas
TRH
LHRH Clomifeno
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la dosis utilizada. El cortisol libre en orina de 24 horas elevado sugiere que el paciente est sobredosificado, aunque este mtodo no est suficientemente validado como control de terapia de sustitucin de cortisol.
Eje hipofisario
El dficit de TSH se realiza con levotiroxina a dosis de 1,52 g/Kg de peso/da en adultos y 3-5 g/kg/da en nios. En ancianos, nios y pacientes con enfermedades cardacas se comienza con dosis de 25 g/kg/da, y se aumenta progresivamente cada tres semanas. Antes de iniciar el tratamiento, debemos asegurarnos de diagnosticar y tratar un posible dficit de ACTH, ya que el tratamiento con levotiroxina aumenta el aclaramiento del cortisol y podra desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda. El tratamiento se monitoriza midiendo los niveles de T4 libre, ya que los niveles de TSH estn siempre descendidos.
dosis iniciales de 0,30-0,50 mg/da, que se modificar en funcin de parmetros clnicos, posibles efectos secundarios (sobre todo retencin hdrica y alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado) y niveles de IGF-1. El tratamiento con GH en adultos est contraindicado en pacientes de edad avanzada, sospecha de enfermedad maligna activa, hipertensin intracraneal y retinopata diabtica proliferativa.
Eje gonadal
El dficit de gonadotropinas en varones que no desean fertilidad se trata con enantato de testosterona a dosis de 100-250 mg cada 2-4 semanas por va intramuscular o testosterona en parches transdrmicos (2,5 y 5 mg/da). Las dosis e intervalos del tratamiento se ajustarn en funcin de datos clnicos (actividad sexual, caracteres sexuales secundarios) y de los niveles de testosterona, ya que a diferencia de los hipogonadismos primarios los niveles de LH no son vlidos. Cuando el paciente desee fertilidad se tratar con gonadotropinas si el origen del panhipopituitarismo es hipofisario (gonadotropina corinica humana [hCG] a dosis de 2.500 UI cada tres das junto a 75 UI de FSH pura tres veces por semana) o gonadotropinas o anlogos de GnRH si el origen es hipotalmico. Para inducir el desarrollo de caracteres sexuales secundarios en nias se utiliza etinilestradiol a dosis bajas (5 g/da durante 6 meses y posteriormente 10 g/da 2-3 aos). Cuando se produzca sangrado vaginal, se deben administrar estrgenos de forma cclica (30 g/da de etinilestradiol durante 21 das) y progestgenos durante 10 das al mes (5 mg de medroxiprogesterona desde los das 12 al 21). El tratamiento de reemplazo con estrgenos-progestgenos se mantendr en mujeres adultas. Si la paciente desea fertilidad se suspende dicho tratamiento y se podr utilizar tratamiento con clomifeno, hCG, o GnRH en forma pulstil con bomba peristltica programable.
TABLA 4
Dficit de GH
En nios con panhipopituitarismo se trata con GH humana recombinante, a dosis de 0,025-0,035 mg/kg/da, adaptando dosis segn efectos clnicos y niveles plasmticos de IGF-1. Los pacientes adultos que hayan sido tratados con GH en edad infantil y los que presenten dficit de GH adquirido en edad adulta son subsidiarios de tratamiento con GH, con
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Alteraciones en la composicin corporal (aumento de masa grasa) Disminucin de fuerza muscular Disminucin de la densidad mineral sea Alteracin en las pruebas de calidad de vida Aumento de colesterol LDL Aumento de IL-6 y protena C reactiva Aumento de fibringeno y PAI-1 Disminucin de la osteocalcina y otros marcadores de formacin sea
IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1.
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terol total, c-LDL y triglicridos, con una disminucin del c-HDL. Los niveles de fibringeno y de PAI (inhibidor de la actividad del plasmingeno) estn aumentados, lo que indica que la actividad fibrinoltica est reducida24. El tratamiento con GH aumenta la capacidad para el ejercicio fsico, con mejora de la fuerza muscular, la capacidad aerbica mxima y la frecuencia cardaca mxima. Estos resultados parecen ser consecuencia de los cambios en la estructura y funcin cardaca, aunque se cree que los efectos de la GH en la composicin muscular y la funcin respiratoria contribuyen a dicha mejora. Las alteraciones en la calidad de vida en pacientes con GHD son muy evidentes, presentando una tendencia al aislamiento social y una mayor vulnerabilidad al estrs psicolgico25. El trmino calidad de vida se utiliza para referirse al bienestar psicolgico y social y se evala con unos cuestionarios validados internacionalmente (NHP: Perfil de Salud de Notingham y el QoL-AGHAD). El tratamiento con GH mejora estas alteraciones, con una clara mejora en las puntuaciones de los tests. Se cree que es debido a diversos mecanismos: mejora en la composicin corporal, incremento de la capacidad para el ejercicio, posible efecto directo de la GH e IGF-1 en receptores del sistema nervioso central (SNC) e interaccin con diversos neurotransmisores implicados en trastornos depresivos: dopamina, pptido intestinal vasoactivo (VIP) y beta-endorfinas. El dficit de GH se debe evaluar en pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria, los que han recibido radioterapia intracraneal y los que se diagnosticaron de dficit de GH en la infancia. Se exigen dos pruebas dinmicas alteradas junto con niveles de IGF-1 disminuidos26.
depende de un factor denominado anosmina, producto del gen KAL1. Mutaciones de este gen, situado en la regin 22.3p del cromosoma X, han sido encontrados en adultos con dficit de GnRH27,28. Recientemente se han identificado mutaciones en el receptor del FGF1 (fibroblast growth factor 1) en cuatro familias afectadas29 . Se postula que la anosmina, producto del gen KAL1, puede actuar como facilitador de la sealizacin del FGF con su receptor.
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