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ACTUALIZACIN

Afectacin pancretica en procesos sistmicos

J. Mateos Hernndez
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara.

PUNTOS CLAVE Txicos. El alcohol es un incontrovertible factor de riesgo para la pancreatitis aguda y crnica, y probablemente tambin para el cncer de pncreas El tabaco es factor de riesgo para el desarrollo de cncer de pncreas. Enfermedades endocrinas y metablicas. Diabetes mellitus y cncer de pncreas presentan una clara asociacin, pero no est claro cul de las dos condiciones precede a la otra La obesidad es factor de riesgo para la pancreatitis aguda, ensombreciendo adems su pronstico. Enfermedades infecciosas. La afectacin pancretica en las enfermedades infecciosas sistmicas puede deberse tanto al microorganismo causal, como a los tratamientos instaurados para combatirlo, especialmente en el caso de la infeccin por VIH. Procesos autoinmunes. Adems de la pancreatitis autoinmune primaria, es posible la existencia de inflamacin secundaria en una variedad de procesos sistmicos tipo colagenosis y vasculitis. Condicionantes genticos. Un nmero significativo de pancreatitis recurrente presenta base gentica.

TABLA 1

Principales enfermedades sistmicas con afectacin pancretica

Enfermedades txicas Alcoholismo Tabaquismo Frmacos Exposicin a txicos laborales Enfermedades metablicas Hipercalcemia Hiperlipidemia Insuficiencia renal crnica Otras enfermedades metablicas Enfermedades endocrinas y factores nutricionales Diabetes mellitus Obesidad Dieta Enfermedades digestivas Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedades obstructivas de la va biliar y conducto pancretico Infeccin por Helicobacter pylori Enfermedad pancretica Enfermedades infecciosas Enfermedades autoinmunes y vasculitis Enfermedades oncolgicas Enfermedades hereditarias Pancreatitis hereditaria Fibrosis qustica

Introduccin
El pncreas es una glndula retroperitoneal que funciona como rgano secretor exocrino y endocrino. La importancia de la afectacin del pncreas es notoria. Se estima que en Espaa existen unos 15.000 casos anuales de pancreatitis aguda, calculados en base a una incidencia anual de 350 casos por cada milln de habitantes, y con un porcentaje de la forma grave del 20%. En nuestro medio, la incidencia de la pancreatitis crnica est en torno a 140 casos por milln de habitantes. Hay que recordar igualmente, que la afectacin tumoral de la glndula, a pesar de presentar menor incidencia que otros tumores, supone la quinta causa de muerte oncolgica en hombres y mujeres. Adems, son numerosas las enfermedades sistmicas que interesan al pncreas en su espectro nosolgico. En su patogenia convergen y se solapan los mecanismos isqumico, autoinmune, txico, metablico, hereditario y obstructivo entre otros. Revisar, por todo ello, la afectacin que producen las enfermedades sistmicas en el pncreas, nos puede

ayudar a comprender mejor su papel de encrucijada en el organismo. Las principales enfermedades sistmicas con afectacin pancretica se recogen en la tabla 1.

Enfermedades txicas
Alcoholismo
El etanol es en nuestro medio el responsable de un tercio de los casos de pancreatitis aguda1. Adems, est implicado en el desarrollo de la forma crnica de pancreatitis en el 65% al 85% de los casos, en los que provoca una afectacin irreversible y progresiva del pncreas. Aunque se haba considerado que el consumo de alcohol no constituye factor de riesgo para el desarrollo de cncer pancretico, otros estudios epidemiolgicos indican que la ingesta crnica de grandes cantidades de alcohol podra asociarse a un aumento del riesgo de aparicin de este tumor, sobre todo en individuos no fu50

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AFECTACIN PANCRETICA EN PROCESOS SISTMICOS

madores de raza negra2, aunque este tema contina siendo controvertido. La frecuencia de presentacin de la pancreatitis alcohlica vara segn las reas geogrficas estudiadas, segn el sexo, siendo ms frecuente en los varones, y segn la edad, oscilando segn las distintas series. Para el sujeto individual, tanto la cantidad de etanol como la duracin del hbito enlico son factores importantes. La afectacin pancretica presupone que el grado de consumo de alcohol es siempre elevado, siendo excepcional que la pancreatitis se desarrolle en bebedores ocasionales. La duracin del consumo abusivo de alcohol antes del primer episodio no suele ser inferior a 5 aos y generalmente la pancreatitis aparece tras un perodo de 10 a 20 aos de consumo en cantidad muy superior a 100 g/da del alcohol3, aunque se han publicado casos con consumos menores. No se han encontrado datos que demuestren la influencia del tipo de bebida alcohlica ni del perfil de consumo. En general, la cantidad acumulada de alcohol consumido predice tanto la aparicin de complicaciones como la mortalidad de la pancreatitis en aquellas personas que han ingerido cantidades superiores a 5.000 g de alcohol en los dos meses previos, o 1.000 g en la semana previa al ingreso4. La pancreatitis es excepcional en bebedores ocasionales, mientras que entre el 5% y el 10% de los alcohlicos desarrollan con los aos una pancreatitis crnica sintomtica5, pudiendo evidenciarse una incidencia de afectacin subclnica muy superior, entre el 35%-50% de los casos, encontrndose alteraciones fibrticas del pncreas en los estudios necrpsicos de esta poblacin. El hecho de que slo una parte de los sujetos alcohlicos desarrolle clnicamente pancreatitis crnica tras varios aos de abuso, hace suponer que el alcohol acta como cofactor en su desarrollo, sobre una base de susceptibilidad gentica individual. El mecanismo patognico ntimo an no se conoce, postulndose varias acciones que podran solaparse: 1. El alcohol incrementa la secrecin de protenas que podra precipitar en tapones proteicos dentro de los conductos, con posterior inflamacin, fibrosis y estenosis de los mismos. 2. Episodios repetidos de pancreatitis induciran necrosis grasa focal y fibrosis. 3. Accin txica directa sobre las clulas acinares con degeneracin grasa de las mismas. 4. El exceso de radicales libres de oxgeno, asociados a peroxidacin lipdica, no se contrarresta en pacientes que frecuentemente presentan deficiencias nutricionales, como dficit de los antioxidantes selenio, metionina y las vitaminas C y E.

En el desarrollo de la pancreatitis crnica, el tabaco no slo constituye un factor de riesgo independiente con una odds ratio (OR) superior a 7,76, sino que incrementa el riesgo de muerte durante el seguimiento evolutivo de estos pacientes. El mecanismo ltimo no est bien establecido. Respecto al cncer pancretico, el tabaquismo es el factor de riesgo ms constante, siendo esta neoplasia de dos a tres veces ms frecuente en fumadores7. El riesgo se incrementa con la cantidad de cigarrillos consumidos, siendo particularmente elevado en grandes fumadores que presentan una delecin homocigota T1 del gen para la enzima glutatin S-transferasa (GSTT1). En los pases occidentales el 30% de los casos de cncer de pncreas son debidos al tabaquismo8. El riesgo disminuye al 50% a los dos aos de dejar el hbito, pudiendo llegar a igualarse al de un no fumador al cabo de 15 aos de abstinencia.

Frmacos
La pancreatitis aguda producida por frmacos es poco frecuente, en torno a un 1,5% del total de los episodios de pancreatitis y alrededor de un 0,3% del total de reacciones adversas a frmacos. Se han implicado ms de cien frmacos en el desarrollo de un episodio agudo. En la tabla 2 se indican aquellos frmacos asociados a pancreatitis aguda, siguiendo criterios causales estrictos. El desarrollo de pancreatitis crnica asociada a frmacos se ha descrito en el caso de la fenacetina9, anticonvulsivantes o antihipertensivos. Se ha descrito un posible efecto preventivo de los antiinflamatorios no esteroideos sobre la carcinognesis pancretica, aunque los datos epidemiolgicos en humanos no son coincidentes.

Exposiciones a txicos laborales

Se ha descrito una asociacin entre la aparicin de pancreatitis crnica a partir de 6 aos de haber recibido radiaciones ionizantes. En relacin con el cncer de pncreas, los carcingenos ocupacionales asociados con un mayor riesgo de desarrollarlo son el asbesto, gasolina, petrleo, carbn, aluminio,

TABLA 2

Frmacos asociados a pancreatitis aguda, siguiendo criterios causales estrictos

Comprobados Antimicrobianos: metronidazol, tetraciclinas, sulfonamidas, pentamidina, estibogluconato, didanosina Diurticos: tiazidas, furosemida Inmunosupresores: azatioprina, L-asparaginasa Antiinflamatorios: sulindac, salicilatos, sulfasalazina, 5-ASA Otros: cido valproico, calcio, estrgenos, tamoxifeno Probables: cido etacrnico, glucocorticoides, fenformina, procainamida, metildopa, zalcitabina, octetrido, 6-mercaptopurina, arabinsido-C Posibles: colestiramina, ciproheptadina, propoxifeno, opiceos, anfetaminas, diazxido, histamina, indometacina, isoniacida, rifampicina, cimetidina

Tabaquismo
La nicotina inhibe la secrecin pancretica exocrina. El consumo continuado de tabaco ha sido relacionado con una mayor incidencia de pancreatitis crnica y de cncer pancretico.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

caucho, pigmentos cromados, compuestos organoclorados (DDT), -naftilamina y bencidinas.

Enfermedades endocrinolgicas
Diabetes mellitus

Enfermedades metablicas
Hipercalcemia-hiperparatiroidismo primario
La hipercalcemia, independientemente de su etiologa, puede ser causa de pancreatitis aguda aunque se trata de una complicacin poco frecuente. En varias series de pacientes con hiperparatiroidismo la proporcin de casos con pancreatitis aguda se estim entre el 1,5% y el 3,2%. No est suficientemente aclarado el papel de la hipercalcemia en el desarrollo de pancreatitis crnica, por la escasa incidencia, entre el 1%-2%, de los casos con hiperparatirodismo10, lo que sugiere que otros factores (por ejemplo, elevacin aguda de calcio srico) podan ser los responsables del desarrollo de pancreatitis en esos pacientes. Los pacientes con diabetes mellitus (DM) de larga evolucin presentan un riesgo mayor de padecer cncer pancretico13,14, pudiendo presentarse la diabetes como la manifestacin inicial15. Los individuos con intolerancia hidrocarbonada y aquellos con cierto grado subclnico de resistencia a la insulina que ingieren dietas con alto contenido en glcidos pueden incrementar el riesgo de cncer de pncreas.

Obesidad
Aunque la prevalencia de obesidad en los pacientes con pancreatitis aguda puede alcanzar el 57%, no se ha establecido claramente que el sobrepeso sea un factor etiolgico en el desarrollo de un episodio agudo. Recientemente nuestro grupo, dentro de un estudio europeo multicntrico, cuyos resultados an no se han publicado, confirman esta relacin. En cambio, s se ha implicado de forma repetida la obesidad como factor pronstico de gravedad de una pancreatitis aguda establecida, siendo la obesidad troncular la variante clnica relacionada con peor pronstico. Por otra parte, los pacientes con obesidad presentan un riesgo mayor de padecer cncer pancretico, en relacin directa con el aumento de la ingesta calrica16.

Hiperlipidemia
La hipertrigliceridemia (HTG) severa es causa de pancreatitis aguda con una frecuencia que vara del 1,3% al 3,8% de los pacientes dados de alta con diagnstico de pancreatitis aguda11. En el caso de la forma crnica de pancreatitis se ha asociado a HTG tipos I, IV y V.

Insuficiencia renal crnica

En pacientes con insuficiencia renal crnica terminal no trasplantados, se ha descrito una incidencia de pancreatitis aguda a los 10 aos de evolucin del 2,3%, y una mortalidad global de 20,8%, ms frecuentemente asociada al tratamiento con dilisis peritoneal que con hemodilisis12. Tambin ha sido descrita la afectacin crnica de la pancreatitis en la insuficiencia renal asociada al abuso de fenacetina9.

Dieta
El consumo de protenas y grasa animal, as como bajos niveles de selenio y licopeno (carotenoide) en la dieta se asocia al desarrollo de cncer pancretico, y el riesgo disminuye en relacin con el consumo de algunas verduras y frutas. La pancreatitis tropical es una forma de afectacin crnica, habitual en el sur de India, cuya relacin etiolgica no est claramente establecida, pero se asocia con malnutricin y con la ingesta del fruto cassava. No est demostrada la relacin entre el consumo de caf y el desarrollo de cncer pancretico.

Otras causas metablicas

Se han descrito episodios de pancreatitis aguda en el seno de porfiria aguda intermitente y sndrome de Reye, as como en relacin con encefalopatas agudas de otro origen, aunque la conexin etiolgica an es incierta. La isquemia pancretica es poco comn como causa nica de episodios de pancreatitis clnicamente relevantes, debido a la eficiente circulacin sangunea colateral del pncreas. Adems de esta isquemia local tienen que coexistir otros factores adyuvantes, como shock, afectacin cardaca, isquemia celaca o mesentrica, para poder desarrollar pancreatitis aguda. La hipoperfusin desempea un papel fundamental en el desarrollo de la forma necrotizante de pancreatitis a partir de la forma edematosa.
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Enfermedades digestivas
Enfermedad inflamatoria intestinal
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) presentan un elevado riesgo para desarrollar pancreatitis aguda y crnica, as como insuficiencia pancretica. La mayora de los casos de pancreatitis aguda son debidos a efectos secundarios de la medicacin y complicaciones locales estructurales de la EII, siendo el resto de los casos representativos de verdaderas manifestaciones extraintestinales de la EII. La pancreatitis crnica es frecuentemente subclnica,
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AFECTACIN PANCRETICA EN PROCESOS SISTMICOS

pero puede ir acompaada por insuficiencia exocrina clnicamente relevante.

TABLA 3

Microorganismos que pueden ocasionar pancreatitis de causa infecciosa, aplicando criterios objetivos
Virus

Obstruccin de la va biliar y conducto pancretico

La colelitiasis es la principal causa de pancreatitis aguda en Espaa, con una frecuencia de presentacin entre el 35%50%, aunque slo el 3%-7% de los pacientes con clculos biliares desarrollan pancreatitis. El pico de incidencia de edad se sita entre los 50 y 60 aos y respecto a la distribucin por sexo, es ms frecuente en mujeres que en varones. La fuerza de asociacin entre colelitiasis y pancreatitis aguda ha sido estimada por nuestro grupo, con una OR en torno a 6,5. La frecuencia de litiasis impactada en el conducto biliar comn distal, en los casos de pancreatitis aguda, es slo del 3%-5%, pero hay que tener en cuenta que esta persistencia en el tiempo de la obstruccin de la ampolla de Vater se ha descrito como predictor de la gravedad del episodio. Los clculos de menor tamao y la microlitiasis o barro biliar son la causa ms comn de obstruccin inicial de la ampolla. Entre otras causas obstructivas de pancreatitis aguda se encuentran la ascaridiasis, cuerpos extraos, tumores pancreticos, pncreas divisum y alteraciones duodenales como los divertculos periampulares o plipos duodenales. Tambin puede tener la pancreatitis crnica su origen en causas obstructivas como lesiones del conducto de Wirsung, pseudoquistes pancreticos o neoplasias de crecimiento lento, como ampulomas, tumor papilar mucinoso intraductal o tumores endocrinos.

Definitiva: citomegalovirus, varicela-zster, herpes simple, parotiditis, Coxsackie B, hepatitis B Probable: virus ECHO, hepatitis A, rubola, VIH Bacterias Definitiva: Mycoplasma, Legionella, Leptospira, Salmonella Probable: Campylobacter, micobacterias Hongos Definitiva: Aspergillus Probable: Candida albicans, criptococo Parsitos Definitiva: Toxoplasma, Criptosporidium, Ascaris Probable: Fasciola, Schistosoma Mansoni

Helicobacter pylori
Existe una asociacin entre la infeccin por H. pylori y el desarrollo de cncer de pncreas17. El riesgo se incrementa en aquellos pacientes infectados con la variedad CagA (citotoxina asociada al gen A).

En los ltimos aos se ha observado un aumento de la incidencia de pancreatitis aguda en pacientes con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)21, con una frecuencia en los pacientes infectados por VIH hospitalizados que oscila entre el 4,6% y el 14%. En estos casos la etiologa de la pancreatitis podra ser debida a la infeccin por el propio VIH, pero tambin a complicacin de la terapia antirretrovrica (nelfinavir, ritonavir, o terapia TARGA [tratamiento antirretrovrico de gran actividad]). En otros casos es posible atribuir la pancreatitis al tratamiento de infecciones oportunistas con pentamidina, antimoniales, anfotericina B, o bien a la diseminacin de infecciones (citomegalovirus, criptocococo, micobacterias, criptosporidios, Pneumocystis carinii). Tambin es posible la afectacin en el contexto de neoplasias asociadas (linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, sarcoma de Kaposi), o a sus tratamientos (hidroxiurea).

Enfermedad pancretica
Los pacientes con pancreatitis crnica no hereditaria tambin presentan una incidencia aumentada de cncer de pncreas, siendo el riesgo del 1,8% a los 10 aos y del 4% a los 20 aos18. Este riesgo se incrementa con el consumo de alcohol y tabaco19. Tener una historia familiar de cncer de pncreas confiere un riesgo 2-3 veces superior de desarrollarlo y la proporcin de pacientes atribuible a este factor de riesgo es del 3%-10%.

Enfermedades autoinmunes y vasculitis

La pancreatitis crnica autoinmune22, tambin denominada pancreatitis inflamatoria primaria y pancreatitis esclerosante, corresponde a una infiltracin linfocitaria difusa y fibrosis del pncreas sin calcificaciones o pseudoquistes. Cursa sin dolor, con colestasis, hipergammaglobulinemia y presencia de autoanticuerpos (antinucleares, antilactoferrina, antianhidrasa carbnica I y II del epitelio de los conductos pancreticos), respondiendo al tratamiento con esteroides. Algunas de estos casos estn asociados con la expresin de nuevos Ag HLA-DR sobre las clulas ductales en combinacin con infiltrados inflamatorios de clulas T. Algunos pacientes con enfermedades autoinmunes como el sndrome de Sjgren23, la colangitis esclerosante primaria24, o ambas25, la cirrosis biliar primaria o la enfermedad inflamatoria intestinal presentan adems datos de pancreatitis crnica.
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Enfermedades infecciosas
Los microorganismos que pueden ocasionar pancreatitis de causa infecciosa, aplicando criterios objetivos, se muestran en la tabla 320.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

Tambin se ha descrito afectacin pancretica en otras vasculitis como el lupus eritematoso sistmico (LES)26,27, el sndrome antifosfolpido28 (frecuentemente asociado a LES), la panarteritis nudosa29, la enfermedad de Kawasaki, la enfermedad de Schnlein-Henoch30, la prpura trombtica trombocitopnica31 o la sarcoidosis32,33.

entre la poblacin negra de EE.UU. Se debe a una mutacin del gen CFRT (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica). La fibrosis qustica es la causa ms frecuente de insuficiencia pancretica en los nios, que se presenta de forma sintomtica en el 85% de ellos. La incidencia de pancreatitis aguda aparece en el 0,5% de los pacientes.

Enfermedades oncolgicas
Los tumores que presentan metstasis pancreticas que pueden cursar clnicamente como pancreatitis aguda son principalmente el carcinoma broncognico, sobre todo en su variante no microctica, el cncer de mama y el melanoma, pero tambin tumores de tracto urogenital, linfomas no Hodgkin, linfosarcoma y carcinoma anaplsico de tiroides. En la afectacin del pncreas por contigidad habitualmente los rganos que presentan el tumor primario son el estmago y el colon. Varios sndromes de cncer hereditario pueden asociarse a cncer de pncreas, como son los sndromes de poliposis gastrointestinal (Gardner, poliposis adenomatosa familiar, sin poliposis Lynch tipo II; Peutz-Jeghers), sndromes neurocutneos (von Hippel-Lindau, neurofibromatosis), sndromes cutneos (sndrome de melanoma familiar, lesiones displsicas FAMMM [familial atypical multiple-mole melanoma]), ataxia telangiectasia, el cncer de mama familiar asociado a mutaciones en el gen BRCA2 y la fibrosis qustica34. Esta influencia hereditaria explica el 3% de los casos de cncer de pncreas.

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Enfermedades hereditarias
Pancreatitis hereditaria
Es un tipo de pancreatitis recurrente que se presenta con una predisposicin familiar, transmitida con patrn autosmico dominante, con penetrancia del 80%. La frecuencia es del 2% de las pancreatitis crnicas. La enfermedad est causada por una mutacin en el gen del tripsingeno catinico que impide la inactivacin de esta enzima. Los episodios de pancreatitis aguda recurrente explican su evolucin a pancreatitis crnica y finalmente a cncer de pncreas35. En los pacientes con pancreatitis hereditaria el riesgo acumulado de desarrollar cncer de pncreas hasta los 60 aos de edad es del 40%, es decir, 53 veces ms frecuente que en los individuos sanos.

13. 14. 15. 16. 17.

Fibrosis qustica
La fibrosis qustica (FQ) es la enfermedad hereditaria ms frecuente que afecta al pncreas exocrino. Se transmite con carcter autosmico recesivo y presenta una incidencia de 1:2.000 nacidos en poblacin caucasiana y 1:17.000 nacidos
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