PRINCIPALES PARAMETROS BIOLGICOS EN EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

INTRODUCCION La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta en el mundo a unos 25 millones de personas, siendo la causa mas frecuente de demencia en los pases occidentales. Su prevalencia va en aumento, debido al envejecimiento de la poblacin, alcanzando en la actualidad cifras del 47% en personas de edad superior a los 85 aos (1). Constituye la tercera enfermedad en casos econmicos y sociales, slo precedida por la cardiopata isqumica y el cncer. Es la cuarta causa de muerte en los pases desarrollados tan slo precedida por la cardiopata, tumores e infarto cerebral (2). Atendiendo a la edad de aparicin la EA se puede clasificar en presenil de inicio temprano si aparece antes de los 60-65 aos y senil o de inicio tardio si aparece despus. De acuerdo a si existen no antecedentes familiares de la enfermedad se clasifica en EA familiar espordica (3). El curso natural de la enfermedad es paralelo a los procesos neuropatolgicos de perdida de neuronas y sinapsis, angiopata amiloidea, placa senil, cambio neurofibrilar de Alzheimer, etc, los cuales suceden antes de que se muestre el deterioro cognitivo de la enfermedad (4). El retraso en el reconocimiento de los sntomas iniciales, unido al hecho de confusin diagnstica con sntomas de envejecimiento, hace que el diagnostico precoz de la EA adquiera gran importancia. Para la aplicacin de estrategias teraputicas enfocadas a la prevencin y al retraso de la evolucin de EA, la bsqueda de marcadores biolgicos potenciales para el diagnstico precoz es fundamental. MARCADORES GENETICOS. GENES ASOCIADOS O IMPLICADOS EN EA A pesar de que la EA se desarrolla mayoritariamente en personas mayores de 60 aos y de forma espordica, tambin existen manifestaciones precoces de la enfermedad y patrn de herencia mendeliano autosmico dominante (5). El inicio temprano de la enfermedad se relaciona con tres genes: el precursor de la protena amiloide (APP) en el cromosoma 21, el gen presenelina-1 (Ps-1) en el cromosoma 14 y el gen presenelina 2 (PS-2) en el cromosoma 1 (6). No existen estudios epidemiolgicos al respecto, pero mutaciones en estos genes slo parecen explicar la mitad de las EA de inicio temprano. Es probable que existan ms genes implicados. Pruebas predictivas y de diagnstico con estos genes

en EA temprana podran ser tiles en el diagnstico y en el consejo gentico a los familiares. El inicio tardio de la enfermedad, se asocia mayoritariamente con el gen de la apolipoproteina E (apo E) en el cromosoma 19, el cual tiene tres alelos E2, E3 y E4 (6). La frecuencia de la variante E4 est aumentada en la EA de comienzo tardio tanto en sus forma espordica como familiar (7). La frecuencia de la variante E2 est disminuida (8,9). Como cada persona tiene dos alelos del gen pueden darse seis genotipos distintos E2/E2, E2/E3, E3/E3, E2/E4, E3/E4 y E4/E4. La presencia de apo E4 constituye un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad y la presencia de apo E2 un factor protector. Sin embargo, existen muchas personas con EA que no tienen apo E4 y por el contrario personas con EA que con apoE4 no desarrollan la enfermedad. La presencia del alelo E4/E4 se asocia con un comienzo ms precz de la enfermedad (10,11). La asociacin entre EA y apo E4 se ha confirmado en diversos grupos tnicos (12). Nos obstante, debido a que el gen apo E no es un gen determinstico sino un gen de susceptibilidad o factor de riesgo, su papel en la prctica clnica an no est claramente determinado, podra ser de inters la utilizacin como complementario a otras pruebas en el diagnostico de EA. Estudios de ligamiento gentico, apoyan la posible implicacin de otros genes con EA, pero no existen confirmaciones claras. Entre ellos se puede sealar el gen de alfa-2 macroglobulina (A2M) que se relaciona con la EA a travs de la degradacin del amiloide beta (AB) que se deposita en las placas seniles (12,13). MARCADORES PLASMATICOS Existen estudios preliminares de determinaciones plasmticas de amiloide beta y melanotransferrina (p97). La protena amiloide beta constituye el centro de la placa senil y se origina como resultado de la proteolisis anormal de la protena precursora del amiloide beta (14,15). Los resultados de la determinacin plasmtica de amiloide B40 y B42 (AB40 y AB42) obtenidos por los distintos autores son variables, no siendo tiles en la actualidad para ayuda diagnstica (16). Algunos autores han obtenido niveles de AB 49 y 42 superiores en pacientes con EA (1,7) mientras que otros o bien no han encontrado diferencias significativas o han obtenido resultados contradictorios (18,19). Existen varios estudios clnicos que relacionan la EA con alteraciones en el metabolismo del hierro y de sus protenas. Varios autores han confirmado elevaciones

sricas de la protena p97 en pacientes afectos de EA (20,21). Se necesitan ms estudios para poder avalar la utilidad de la p97 como marcador de diagnostico de EA. Sin embargo, parece que podra tratarse de un marcador incluso de fases tempranas, y adems posible diferenciador de otro tipo de demencias. MARCADORES EN LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO (LCR) Ya que los cambios bioqumicos en el cerebro se reflejan en el LCR, las herramientas diagnsticas en la EA se dirigen al encuentro de marcadores especficos y sensibles en dicho medio. Los marcadores en LCR deben reflejar los procesos patognicos centrales de dicha enfermedad, los cuales incluyen el metabolismo alterado de amiloide beta y su posterior depsito en las placas seniles y la hiperfosforilacin de la protena tau con la formacin de ovillos de degeneracin neurofibrilar. La presencia de ovillos de degeneracin neurofibrilar en el citoplasma neuronal es una de las caractersticas histolgicas ms identificativas de la EA.. La protena tau y la ubiquitina son las principales constituyentes de cambio neurofibrilar, estando su nmero directamente relacionado con la severidad de la demencia (22). La agregacin de tau en los ovillos se produce a consecuencia de la fosforilacin irreversible, que altera la estructura de los microtbulos e impide a la neurona trasmitir seales elctricas y transportar nutrientes (23). Los niveles en LCR de tau y tau fosforilada se encuentran elevados en la EA. La sensibilidad es ligeramente inferior para el marcador tau total que para tau fosforilada. Sin embargo, la especificidad es mayor para fosfo-tau (24). Como se evidencia en la tabla 1 (24), los niveles de tau y fosfo-tau en LCR estn tambin elevados en otros desordenes neurodegenerativos y demencias. El hecho de que la protena amiloide B (AB) sea el principal componente de las placas seniles, hace que se estudie su utilidad como marcador biolgico en LCR. La variante B42 es la que se deposita ms tempranamente en las placas seniles y en varios estudios se ha mostrado una reduccin de moderada a marcada en pacientes con EA frente a controles sanos (25). A pesar de que las hiptesis iniciales reflejaban una disminucin de AB42 en LCR a consecuencia de depsito de AB42 en placas seniles y consiguiente menor difusin a LCR, hoy esto est descartado. Se han encontrado niveles bajos de AB42 en otro tipo de patologas como la demencia frontotemporal, demencia de cuerpos de Lewy y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (tabla 1).

En la figura 1 aparecen recogidos los marcadores biolgicos en LCR utilizados en la EA y su localizacin. En la actualidad, el marcador en LCR que muestra mayor especificidad es fosfo-tau (26). No obstante la determinacin conjunta de los tres marcadores tau, fosfo-tau y AB42 en LCR, aumenta la especificidad y sensibilidad respecto a su utilizacin individual.

Figura 1.- Marcadores biolgicos en LCR utilizados en la EA y su localizacin (Tomada de Kaj Blennow. CSF protein markers for Alzheimers diasease. 8th Internacional (Innogenetics). Conference on Alzheimers diasease, Estocolmo, julio 2002

Desorden EA

Tau total Aumento moderadomarcado Normal Normal de Normal Normal Aumento

Fosfo-tau Aumento moderado

Betaamiloide42 Disminucin moderadamarcada Normal Normal Normal Normal normal- Disminucin normal-ligera en Disminucin con ligeramoderada

Edad normal Depresin Enfermedad

Normal Normal Normal Normal normal- Disminucin ligera normal- Normal,

Parkinson Demencia alcoholica Demencia frontotemporal Demencia cuerpos de Lewy

ligero por Aumento ligero

pero

algunos casos o incremento muy Normal, pero algunos aumento casos

disminucin/moderad Enfermedad Creutzfeldt-Jakob de Aumento marcado

en Disminucin con moderada

ICTUS

Aumento correlacionado con el tamao del infarto Algunos con

ligero/moderado No cambio

No cambio

Demencia vascular

estudios Normal niveles

Disminucin normal-ligera

normales-algunos con disminucin Tabla 1.- Marcadores en LCR para la EA y diferenciacin con otras patologas.

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