IMPRINTING GENMICO

Monitor Marcelo Citrin

O Imprinting Genmico um processo que distingue a expresso gnica em relao origem do cromossomo, materna ou paterna. At os anos 80, as leis de padres de herana mendelianas pareciam ser inviolveis. Pensava-se que todos os genes autossomos fossem expressos igualmente, desconsiderando a origem materna ou paterna. Para muitos genes isto permanece sendo verdade; contudo, para outros h um padro pr-estabelecido de expresso gnica em relao a sua origem. Imprinting Genmico um processo normal, no qual genes especficos so reversivelmente modificados, seguindo um padro (materno ou paterno), durante a gametognese. Em outras palavras, existe um molde de genes que so expressos pelo alelo materno e outro molde de genes que so expressos pelo alelo paterno. Nesse molde, adicionado um radical metila citosina do respectivo nucleotdeo no gene que no dever se expressar, ou seja, este radical inativa a expresso do gene em que estiver ligado. Todavia, esse processo epigentico, porque a estrutura de DNA no alterada. Portanto, a adio do radical metila altera somente a cromatina e no o cdigo gentico. Existem enzimas metilase e desmetilase que adicionam e removem, respectivamente, radicais metila num gene determinado. Tanto a metilao como a desmetilao ocorrem durante a embriognese. Um padro tpico de metilao estabelecido em cada sexo durante a gametognese. Em machos, o padro desenvolve-se em dois estgios. Os espermatcitos j apresentam o padro de metilao que caracterstico do espermatozide maduro, de modo que no ocorrem alteraes posteriores durante a espermatognese. Porm, so realizadas alteraes adicionais desse padro aps a fecundao. Em fmeas, o padro materno imposto durante a oognese, quando os ocitos maduros passam pela meiose, aps o nascimento. Durante a embriognese, ocorre uma alterao no padro de metilao. Todas as diferenas allicas so perdidas quando clulas germinativas primordiais desenvolvem-se no embrio. Independentemente do sexo, os padres de metilao prvios so apagados e os genes ficam tipicamente desmetilados. Depois, um padro de metilao especfico para cada sexo imposto. A extenso da metilao est sob controle de uma seqncia especfica de

DNA chamada Centro de Imprinting. O efeito do Centro de Imprinting em regular a estrutura e a metilao da cromatina se estende por centenas de kilobases de DNA adjacentes. Tendo em mente que tudo isso um processo normal, o imprinting genmico passvel de erros. Os erros mais comuns so uma mutao em um gene que sofre imprinting, se a mutao for no alelo silenciado, nenhum efeito pode ser obviamente esperado, mas se ocorrer no alelo ativo, haver ausncia de produo de uma determinada protena; pode ser no Centro de Imprinting, no qual acometer um nmero maior de genes devido sua abrangncia maior; ou, ainda, pode ser por dissomia uniparental. A Dissomia Uniparental (UPD) ocorre quando herdado de somente um dos progenitores o par de cromossomos. Ela pode ser classificada em isodissomia (somente um cromossomo herdado), quando um cromossomo duplicado como mecanismo de reparo do DNA para manter o nmero de cromossomos constante, e em heterodissomia, quando o par herdado do mesmo progenitor. A conseqncia de erros no imprinting genmico pode ser neoplasia, distrbios de desenvolvimento neurolgico, doenas metablicas, dismorfias e at doenas psiquitricas. Contudo, estas so somente hipteses, uma vez que no se conhece totalmente o funcionamento dos genes que sofrem imprinting, nem a abrangncia da sua atuao. Mesmo assim, h duas sndromes que esto bem descritas e que tm relao direta com erros de imprinting. A Sndrome de Prader-Willi se caracteriza por obesidade, mos e ps pequenos, baixa estatura, hipogonadismo e retardo mental. Em mais ou menos 70% dos casos ocorre uma deleo em 15q11-q13 do cromossomo paterno. Nesta situao, o gene que deveria ser expresso pelo pai, pois o alelo materno est inativo pelo imprinting, no existe. Portanto, a informao gnica provm somente da me, ou seja, no h produo de protena. A Sndrome de Angelman se caracteriza por fcies tpica de boneco feliz, baixa estatura, retardo mental severo e convulses. Na maioria das vezes, h tambm uma deleo em 15q11-q13 do cromossomo materno. Nesta situao, o gene que deveria ser expresso pela me, pois o alelo paterno est inativo pelo imprinting, no existe. Portanto, a informao gnica provm somente do pai, ou seja, no h produo de protena. importante salientar que o que ocorre nestas sndromes de responsabilidade de dois genes diferentes, que esto na mesma regio do cromossomo 15, sendo que um deve ser expresso pelo pai e outro pela me. Outra causa dessas sndromes a dissomia uniparental, j que, como ser herdado alelos de somente um dos progenitores, estar faltando ou o alelo materno ou o alelo paterno.

Portanto, de extrema importncia que as pessoas tenham ambos os alelos maternos e paternos para o correto funcionamento celular.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Lewin B. Genes VII. Artmed: Porto Alegre, 2001. Everman DB, Cassidy SB. Genetics of Childhood Disorders: XII. Genomic Imprinting: Breaking the Rules. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Greally JM, State MW. Genetics of Childhood Disorders: XIII. Genomic Imprinting: The Indelible Mark of the Gamete. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 39(4), 2000. Wilkins JF, Haig D. What Good is Genomic Imprinting: The Function of Parent-Specific Gene Expression. Nature Reviews vol. 4 may 2003.