Scienza

I nuovi depressi
Siddhartha Mukherjee, The New York Times Magazine, Stati Uniti. Foto di Benoit Paill

Gli antidepressivi degli anni novanta sono stati una delusione. Ma hanno aiutato gli scienziati a capire meglio il cervello e una delle malattie pi misteriose che colpiscono gli esseri umani

ella storia dei farmaci, poche medicine sono state accolte con tanto entusiasmo quanto una pillola bianca e verde che contiene 20 milligrammi di uoxetina idrocloride, la sostanza chimica nota con il nome di Prozac. Nel suo libro del 1994 Prozac nation, Elizabeth Wurtzel descrive unesperienza quasi trascendentale. Prima di cominciare il trattamento con gli antidepressivi, viveva in un programma computerizzato di totale negativit unassenza di a etti, di sentimenti, di reazioni, di interesse. Fluttuava da una fantasia suicida allaltra. Ma dopo aver cominciato a prendere il Prozac, in poche settimane la sua vita era cambiata. Una mattina mi svegliai e avevo veramente voglia di vivere Era come se il miasma della depressione si fosse dissipato, come quando a San Francisco la nebbia si alza con lavanzare del giorno. Era merito del Prozac? Senza dubbio. Come lei, milioni di persone in quel periodo si a darono agli antidepressivi. Nel 1988, un anno dopo lapprovazione della Food and drug administration (Fda), negli Stati Uniti erano gi state rilasciate 2.469.000 ricette per il Prozac. Nel 2002 erano salite a pi di 33 milioni. Nel 2008 gli antidepressivi erano al terzo posto tra i farInternazionale 955 | 29 giugno 2012

maci pi prescritti negli Stati Uniti. Se facciamo un salto in avanti e arriviamo al 2012, gli stessi antidepressivi che avevano suscitato tanto entusiasmo sono diventati le bestie nere della psicofarmacologia moderna: prodotti sopravvalutati e troppo prescritti, tipici di una cultura che cerca nelle pillole una soluzione rapida a problemi mentali complessi. Nel suo libro del 2009 The emperors new drugs, lo psicologo Irving Kirsch a erma che gli antidepressivi non funzionano meglio delle pillole di zucchero usate come placebo, e che lefcacia clinica di quei farmaci essenzialmente una leggenda. Se il testo simbolo degli anni novanta era stata la testimonianza quasi estatica di Peter Kramer in La pillola della felicit, il libro degli anni duemila senza dubbio Let them eat Prozac: the unhealthy relationship between the pharmaceutical industry and depression (Imbottiamoli di Prozac: il rapporto malsano tra lindustria farmaceutica e la depressione) di David Healy. In realt, i princpi stessi in base ai quali questi farmaci dovrebbero funzionare sono stati ormai messi in discussione. Le cellule nervose, i neuroni, parlano tra loro attraverso segnali chimici chiamati neurotrasmettitori, che assumono diverse forme: serotonina, dopamina, norepinefrina. Per decenni la teoria dominante stata che gli antide-

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pressivi funzionavano alzando i livelli di serotonina. Si pensava che nel cervello delle persone depresse il segnale della serotonina fosse in qualche modo indebolito a causa di uno squilibrio chimico nei neurotrasmettitori. E che il Prozac e il Paxil alzassero quei livelli ra orzando i segnali, come ampli cando la comunicazione tra le cellule.

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Ma questa teoria stata ampiamente criticata. Sulla New York Review of Books, Marcia Angell, una ex direttrice del New England Journal of Medicine, ha scritto: Da decenni i ricercatori cercano di dimostrare la tesi dello squilibrio chimico, ma non ci sono ancora riusciti. Sulla rivista Psychology Today, Jonathan Rottenberg esprime lo stesso concetto: Come teoria

scienti ca, quella che mette in relazione la depressione con un basso livello di serotonina sembra ormai sullorlo del collasso. Ed giusto che sia cos. In fondo, correggersi nella natura della scienza. Le idee devono arrendersi allevidenza. Ma lipotesi della serotonina veramente superata? Abbiamo percorso una strada per quasi quarantanni senza capire

minimamente come e perch cadiamo in depressione? Dobbiamo ricominciare da capo e trovare una nuova teoria? vero che la scienza si corregge, ma qualche volta esagera e scarta completamente ipotesi che invece avrebbero solo bisogno di essere aggiornate. I risultati delle ultime ricerche hanno confermato che in realt la serotonina un fattore determiInternazionale 955 | 29 giugno 2012

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nante per lumore, anche se il suo meccanismo dazione molto pi sottile di quanto si immagini. Il Prozac, il Paxil e lo Zoloft probabilmente non sono farmaci miracolosi come si credeva in passato. Ma ci hanno aiutato a capire cos la depressione e come si pu curare.

Difetto damore
Lidea moderna del collegamento tra la depressione e le sostanze chimiche nel cervello nata quasi per caso a met del secolo scorso. Nellautunno del 1951 i medici del Sea view hospital di Staten Island che trattavano i pazienti tubercolotici con un nuovo farmaco chiamato iproniazide osservarono un improvviso cambiamento del loro umore e dei loro comportamenti. Le corsie di solito cupe e silenziose, piene di pazienti moribondi e apatici la settimana scorsa erano illuminate dai volti allegri di uomini e donne, scrisse un giornalista in visita allospedale. In sala da pranzo, i pazienti ridevano e scherzavano, come se il velo cupo della so erenza fosse stato sollevato. Avevano ripreso energia e ritrovato lappetito. Molti, che erano malati da mesi, chiedevano cinque uova per colazione e le mangiavano con gusto. Quando la rivista Life mand un fotografo allospedale per uninchiesta, i pazienti non erano pi intorpiditi nei loro letti, ma giocavano a carte o ballavano nei corridoi. Se i pazienti del Sea view si erano risvegliati, quelli del Dukes hospital, qualche centinaio di chilometri pi a sud, stavano vivendo lesperienza opposta. Nel 1954, a una donna di 28 anni era stato prescritto il Raudixin per tenere sotto controllo la pressione. Qualche mese dopo torn in ospedale lamentando crisi di pianto, debolezza e apatia. Disse ai medici che si sentiva inutile, disperata e piena di sensi di colpa. Qualche mese dopo, quando torn per un controllo, quel senso di vuoto si era trasformato in ostilit. Unaltra donna, di 42 anni, alla quale era stato prescritto il Raudixin, disse al suo medico che Dio lavrebbe fatta impazzire prima che potesse pentirsi. Quella sensazione di tristezza persisteva no a quando la paziente non smetteva di prendere il farmaco. In un altro ospedale una paziente trattata con Raudixin tent il suicidio. Diverse persone furono ricoverate nei reparti psichiatrici e sottoposte allelettroshock per alleviare i sintomi. Gli psichiatri e i farmacologi si interessarono a questi strani casi. E si chiesero come fosse possibile che due farmaci apparentemente non collegati tra loro producessero e etti cos profondi e opposti sullumo-

Dorothy passava la maggior parte delle giornate a letto. Il farmaco aveva agito su molti sintomi, ma non aveva modi cato la sua sensazione
re. Fu pi o meno in quel periodo che gli scienziati scoprirono che il cervello era immerso in un brodo di sostanze chimiche. Allinizio del secolo avevano cominciato a chiedersi come comunicavano tra loro le cellule nervose. Alla ne degli anni sessanta era stato ormai dimostrato che a portare i segnali da un neurone allaltro erano diverse sostanze chimiche, tra cui la serotonina. Era possibile, si chiesero gli scienziati, che liproniazide e il Raudixin alterassero i livelli di qualche neurotrasmettitore, modicando i segnali allinterno del cervello e di conseguenza lumore? Era proprio cos. Il Raudixin, quello che produceva la sensazione di tristezza, abbassava drasti-

Da sapere
La depressione colpisce 121 milioni di persone in tutto il mondo, compromettendo la loro capacit di lavorare ed entrare in relazione con gli altri. Nella forma pi grave la depressione pu portare al suicidio e ogni anno uccide 850mila persone. Secondo una ricerca dellOrganizzazione mondiale della sanit condotta in 18 paesi e pubblicata nel 2011, nei paesi ad alto reddito il 15 per cento della popolazione si ammala di depressione nel corso della vita e il 28 per cento ha un episodio di depressione maggiore. Le percentuali scendono all11 e al 20 per cento nei paesi a medio o basso reddito.
Percentuale di persone che so rono di depressione nel corso della vita
Paesi ad alto reddito Paesi a basso reddito

Francia Stati Uniti Paesi Bassi Nuova Zelanda Belgio Spagna Israele Italia Germania Giappone
Fonte: BioMed Central

21,0 19,2 17,9 17,8 14,1 10,6 10,2 9,9 9,9 6,6

Brasile Ucraina Colombia Libano Sudafrica India Messico Cina

18,4 14,6 13,3 10,9 9,8 9,0 8,0 6,5

camente la concentrazione di serotonina e di altri neurotrasmettitori a cui collegata strettamente. I farmaci che rendevano euforici come liproniazide, invece, aumentavano la concentrazione di serotonina. Queste prime scoperte indussero gli psichiatri a formulare unipotesi del tutto nuova sulla causa e sul trattamento della depressione. Quella condizione, dissero, era la conseguenza di uno squilibrio chimico dei neurotrasmettitori: in un cervello normale la serotonina viaggiava avanti e indietro tra i neuroni, che mantenevano lumore in equilibrio, mentre in un cervello depresso questo non succedeva. Lo scrittore Andrew Solomon una volta de n la depressione un difetto damore. I medici che usavano il Raudixin al Duke avevano osservato in tempo reale lemergere di quel difetto: veniva gradualmente a mancare lamore per se stessi (sensi di colpa, vergogna, fantasie suicide), lamore per gli altri (attribuzione di colpe, aggressivit, accuse) e per no il desiderio di amore (letargia, ripiegamento su se stessi, apatia). Ma secondo gli scienziati erano solo i sintomi esteriori del cattivo funzionamento dei neurotrasmettitori. Il difetto damore era un difetto delle sostanze chimiche. A confermare de nitivamente questa teoria fu la scoperta di nuovi farmaci specici per aumentare le concentrazioni di serotonina. Il primo, lo Zimelidine, fu creato da un ricercatore svedese, Arvid Carlsson. Seguendo il suo esempio, i farmacologi concentrarono i loro sforzi e impiegarono i loro fondi nella ricerca di potenziatori della serotonina, e cos nacquero in rapida successione tutti i nuovi giganti del mondo degli antidepressivi. Il Prozac fu creato nel 1974. Il Paxil fece la sua comparsa nel 1975, lo Zoloft nel 1977 (i nomi commerciali furono introdotti qualche anno dopo). Nel 2003, a Boston, cominciai a curare una donna di 53 anni a etta da una forma avanzata di tumore al pancreas. Dorothy non aveva mai avuto problemi di salute no a quando non aveva notato un preoccupante segnale noto a tutti gli oncologi: littero indolore, limprovviso ingiallimento della pelle non associato a sintomi. Le cause dellittero indolore possono essere diverse, ma quella che gli oncologi conoscono meglio, e che temono di pi, il cancro al pancreas. Nel caso di Dorothy la massa tumorale era piuttosto grande, a forma di pugno, con prolungamenti che occludevano i vasi sanguigni e ununica metastasi al fegato che era impossibile rimuovere chirurgicamente. Lunica soluzione era la chemioterapia.

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Quellinaspettata diagnosi colp Dorothy come una dose di anestetico endovena, stordendola completamente. Quando cominci la chemioterapia in ospedale, passava le mattinate a letto dormendo o guardando dalla nestra il ume che scorreva l sotto. Ma la cosa pi inquietante fu che la vidi lentamente lasciarsi andare. I suoi capelli, di solito ben tenuti, erano sempre pi arru ati. Continuava a indossare i vestiti con i quali era arrivata in ospedale. E cerano dei segni ancora pi preoccupanti: si stuzzicava continuamente le piccole escoriazioni della pelle, lasciava i pasti intatti sul comodino, evitava sempre pi spesso di guardare le persone negli occhi. Una mattina arrivai durante quella che sembrava una crisi emotiva quotidiana: qualcuno aveva spostato un cuscino sul suo letto, non era riuscita a dormire e per qualche motivo era tutta colpa di suo glio. Quellangoscia, ovviamente, era provocata dalla gravit della diagnosi. Non essere angosciati sarebbe stato strano in quelle circostanze, ma anche lei si era accorta che cera qualcosa di preoccupante nella sua

reazione, e chiese aiuto. Contattai uno psichiatra e, con il suo consenso, le somministrammo il Prozac. Per le prime settimane non successe nulla. Quando per la rividi in clinica dopo un mese e mezzo, il cambiamento era notevole. I suoi capelli erano puliti e ben pettinati. Le escoriazioni erano scomparse e la pelle aveva un bellaspetto. Tuttavia mi disse che si sentiva ancora eccessivamente triste. Passava la maggior parte delle giornate a letto. Il farmaco aveva indubbiamente agito su molti sintomi della depressione, ma non aveva modi cato la sua sensazione soggettiva. Aveva curato i difetti della pelle, ma non il difetto damore.

Un percorso speci co
Chiunque abbia un po di buon senso, leggendo la descrizione di questo caso probabilmente penser che la causa della depressione di Dorothy non fosse lo squilibrio della serotonina, ma la diagnosi di una malattia mortale. Perch avremmo dovuto cercare una causa chimica quando il motivo della sua angoscia era cos evidente?

Ma fermiamoci un momento e pensiamo alla siologia di un infarto. Un infarto pu essere provocato da una serie di cause: unalta pressione cronica, un livello troppo alto di colesterolo cattivo o il fumo. Ma la cura con laspirina risulta e cace in tutti i casi. Perch? Perch, qualunque sia la causa scatenante, lattacco segue sempre lo stesso percorso e produce sempre lo stesso effetto: un coagulo nellarteria coronaria che blocca il usso sanguigno impedendogli di arrivare al cuore. Laspirina inibisce la formazione e la crescita del grumo nellarteria coronaria. E funziona indipendentemente dallevento che ha prodotto il coagulo. Allaspirina, diceva sempre un mio professore, non interessa la nostra anamnesi. possibile che una forte depressione sia come un attacco di cuore? Che segua, cio, un percorso speci co e sia regolata principalmente dalla serotonina? Esistono senza dubbio altri casi di percorsi simili nella biologia del sistema nervoso, di stati mentali complessi scatenati da semplici sostanze chimiche. Per esempio, si scoperto che la
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paura comporta sempre la stessa cascata ormonale, in cui ladrenalina svolge il ruolo principale, anche se le cause scatenanti sono molto diverse tra loro (un orso, un ragno o larrivo dei suoceri). Questa direzione della ricerca per non ci permette di capire se lassenza di serotonina causa la depressione. Per scoprirlo dobbiamo sapere se nel cervello delle persone depresse i livelli di serotonina o di metaboliti della serotonina (prodotti della sua disgregazione) sono effettivamente pi bassi. Nel 1975 un gruppo di patologi esegu le autopsie di alcuni pazienti depressi per misurarli. Le prime scoperte sembrarono confermare la teoria: i pazienti depressi tendevano ad avere livelli di serotonina pi bassi rispetto ai soggetti di controllo. Ma nel 1987 alcuni ricercatori scandinavi ripeterono lesperimento con nuovi strumenti di misurazione e riscontrarono che nei pazienti depressi i livelli di serotonina erano pi alti. Nuovi esperimenti non fecero che ribadire questa contraddizione. Secondo alcuni test i pazienti depressi avevano livelli pi bassi di serotonina, secondo altri pi alti, per altri ancora non cera nessuna differenza. Cosa sarebbe successo facendo lesperimento contrario? Nel 1994 a un gruppo di volontari della McGill university di Montral fu somministrata una miscela chimica che abbassava la serotonina e i medici osservarono i loro cambiamenti di umore mano a mano che i livelli scendevano. Ma anche quando la serotonina non cera quasi pi, la maggior parte dei soggetti non mostr signi cative alterazioni dellumore. A prima vista questi studi farebbero pensare che non ci sia nessun rapporto tra serotonina e depressione. Ma dallesperimento della McGill era emerso un fatto importante: labbassamento del livello di serotonina non produceva alcun effetto su volontari sani che non avevano mai so erto di depressione, mentre produceva e etti sorprendentemente intensi su persone che avevano una storia familiare di depressione. In questi soggetti, quando la serotonina scendeva, anche lumore peggiorava notevolmente. Una precedente versione di questo esperimento, condotta a Yale nel 1990, aveva prodotto risultati ancora pi inquietanti. Quando i pazienti depressi che stavano gi rispondendo al trattamento con potenziatori di serotonina come il Prozac assumevano la miscela che glieli abbassava diventavano spesso profondamente depressi. Se il calo della serotonina faceva tanta di erenza, era ragionevole pensare che il loro umore fosse controllato da quel neurotrasmettitore. Altri esperimenti avrebbero poi dimostrato che anche se non tutti i pazienti depressi avevano livelli pi bassi di serotonina, quelli con tendenze suicide lavevano sempre. Pensare al suicidio la forma pi estrema di depressione? O uno speci co sottotipo di disturbo dellumore distinto dagli altri? E se cos, possibile che esistano vari sottotipi di depressione, alcuni dei quali rispondono al trattamento con i potenziatori di serotonina e altri no? Forse sappiamo solo che gli antidepressivi che potenziano la serotonina funzionano, ma non abbiamo ancora capito come. Alla ne degli anni ottanta furono condotti alcuni studi per veri care gli e etti del Prozac sui soggetti depressi. Molti rilevarono che, rispetto a un placebo, il farmaco e ettivamente riduceva i sintomi della depressione. Di solito la depressione viene diagnosticata usando una scala standardizzata di sintomi. Nel complesso, alcuni pazienti mostrarono miglioramenti signi cativi dal punto di vista clinico, anche se gli e etti erano spesso minimi e variavano da test a test. Nella vita reale quei cambiamenti potevano essere pi profondi: una diminuzione dellansia o del senso di colpa e la ne del desiderio di suicidarsi. Per altri pazienti per i cambiamenti erano marginali. Forse il dato pi importante che emerse da quei test era il pi soggettivo: il 74 per cento dei pazienti dichiarava di sentirsi meglio o molto meglio da quando assumeva gli antidepressivi. Per misurare questo e etto, Kirsch raccolse 38 test nei quali ai pazienti era stato somministrato un antidepressivo, un placebo o nessun farmaco e analizz i dati per vedere quanto i placebo contribuissero al miglioramento dellumore. Lanalisi produsse due risultati sorprendenti. Prima di tutto Kirsch scopr che il 75 per cento delleffetto di un antidepressivo si poteva ottenere semplicemente con un placebo. Quando poi lui e i suoi collaboratori combinarono i risultati di studi sugli antidepressivi pubblicati con quelli non pubblicati (questi ultimi li aveva ottenuti dalla Fda grazie alla legge sulla libert dinformazione), si accorsero che gli e etti degli antidepressivi diminuivano progressivamente, no quasi a scomparire, mentre le etto placebo saliva all82 per cento (il che signi cava che quattro quinti dei bene ci si potevano ottenere inghiottendo una pillola di zucchero). Alla ne Kirsch si convinse che le case farmaceutiche esageravano i bene ci degli antidepressivi scegliendo di pubblicare gli studi a loro favorevoli e di ignorare quelli sfavorevoli. Ma non sempre corretto mettere sullo stesso piano test pubblicati e non pubblicati. Un test pu non essere stato pubblicato non solo per nascondere qualcosa ma perch ha qualche difetto di base: i pazienti non sono stati selezionati o assegnati ai gruppi correttamente, le dimensioni dei gruppi sono troppo ridotte, e cos via. Oppure pazienti lievemente depressi sono stati messi insieme ad altri pi gravi o a soggetti ossessivo-compulsivi o schizofrenici. Nel 2010 alcuni ricercatori hanno ripreso lanalisi di Kirsch confrontando i sei studi sugli antidepressivi condotti in modo pi rigoroso, e hanno confermato le sue conclusioni ma solo no a un certo punto. Nei pazienti a etti da una forma di depressione leggera o di media gravit i bene ci degli antidepressivi erano quasi insigni canti. Ma in quelli a etti da forme pi gravi, il bene cio dei farmaci rispetto ai placebo era notevole. Questi pazienti dicevano, come Andrew Solomon, che non sentivano pi la vita sfuggirgli dalle mani. Le crisi depressive pi profonde si attenuavano gradualmente. Come Dorothy, probabilmente i pazienti erano ancora angosciati, ma in modo meno autodistruttivo e paralizzante. Come scrive Solomon: Lopposto della depressione non la felicit, ma la vitalit, e adesso, mentre scrivo queste parole, mi sento vitale. Questi studi ambigui e apparentemente contraddittori formano un quadro sorpren-

Un quadro coerente
Nel 1997 lo psicologo Irving Kirsch, che oggi insegna alla facolt di medicina di Harvard, decise di veri care le etto placebo sulla depressione. Di solito il placebo funziona perch la psiche modi ca la propria percezione del benessere e della malattia. Kirsch si chiedeva quanto potesse funzionare nel caso della depressione, che in s implica unalterazione della psiche.

Come scrive Solomon: Lopposto della depressione non la felicit, ma la vitalit, e adesso, mentre scrivo queste parole, mi sento vitale

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dentemente coerente. In primo luogo, i pazienti a etti da una grave forma di depressione tendono a rispondere di pi agli antidepressivi, mentre quelli a etti da una forma leggera rispondono di meno. In secondo luogo, nella maggior parte delle persone che rispondono ai farmaci molto probabilmente la serotonina svolge un ruolo importante, perch nei pazienti depressi un calo dei suoi livelli spesso provoca una ricaduta. E, in ne, confermano che la teoria del cervello immerso in un brodo di sostanze chimiche, che cade in depressione semplicemente per mancanza di serotonina, era troppo semplicistica.

Neuroni nuovi
Come spesso accade nella scienza, a produrre una nuova teoria stata una linea di ricerca completamente diversa. Alla ne degli anni ottanta, un neuroscienziato di nome Fred Gage cominci a interessarsi a una questione che, a prima vista, sembrava marginale rispetto al problema della depressione: il cervello umano adulto produce nuove cellule nervose?

Allepoca i neurobiologi erano convinti che nel cervello adulto non ci fosse sviluppo, che non nascessero pi nuove cellule nervose: una volta che si erano formati durante linfanzia, i circuiti neurali rimanevano fissi e immutabili. Se nuovi neuroni avessero continuamente sostituito i vecchi, i ricordi non sarebbero svaniti? Ma Gage e altri scienziati rivisitarono vecchi esperimenti e scoprirono che in realt nei topi, nei ratti e negli esseri umani adulti i nuovi neuroni si formano, ma solo in due zone speciche del cervello: nel bulbo olfattivo, dove vengono registrati gli odori, e nellippocampo, lorgano che controlla la memoria ed funzionalmente collegato alle zone del cervello che regolano le emozioni. Poteva esserci un legame tra emozioni e nascita dei neuroni nellippocampo? Per scoprirlo, Gage e i suoi collaboratori cominciarono a studiare i topi in condizioni di stress. Quando vengono tenuti cronicamente sotto stress, perch il loro ambiente viene improvvisamente modi cato o i loro giacigli rimossi, i topi mostrano sintomi di ansia o di apatia e diventano meno avven-

turosi, tutti tratti che somigliano a quelli della depressione umana. E lquipe di Gage scopr che in quei topi la produzione di cellule nervose dellippocampo diminuiva. Ma sembrava che succedesse anche il contrario. Quando i topi vengono inseriti in un ambiente pi stimolante che di solito contiene labirinti, materiale per costruire nidi e giocare diventano pi attivi e avventurosi. Esplorano di pi, imparano prima, cercano il piacere. Gli stimoli, in pratica, agiscono da antidepressivi. Quando Gage esamin il cervello di quei roditori pi stimolati, si accorse che nellippocampo nascevano pi neuroni. Alla Columbia university, un altro scienziato, Ren Hen, rimase a ascinato dagli studi di Gage e insieme ai suoi collaboratori cominci a indagare sul rapporto tra Prozac e crescita neuronale. Nei topi la formazione dei neuroni richiede due o tre settimane, pi o meno lo stesso tempo che serve perch gli antidepressivi comincino a fare effetto. Era possibile che gli e etti psichiatrici del Prozac e del Paxil fossero collegati alla
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lenta crescita dei neuroni e non solo alla serotonina? Hen cominci a somministrare Prozac alle sue cavie. Dopo qualche giorno il loro comportamento cambi: i segnali dansia diminuirono e gli animali diventarono pi avventurosi. Cercavano cibo in posti diversi e adottavano immediatamente i nuovi comportamenti appresi. I neuroni spuntavano nellippocampo nello stesso posto in cui Gage li aveva visti nelle cavie inserite nellambiente pi stimolante. Ma quando Hen blocc la nascita dei neuroni nellippocampo, la tendenza a essere pi avventurose delle cavie che avevano assunto il Prozac svan. In altre parole, gli e etti positivi del farmaco dipendevano dalla nascita delle cellule nervose nellippocampo. Nel 2011, Hen e i suoi colleghi hanno ripetuto questo esperimento su un gruppo di primati depressi. Nelle scimmie lo stress cronico produce una sindrome che presenta sintomi molto simili a quelli della depressione negli esseri umani. Ancor pi dei topi, le scimmie stressate perdono interesse per qualsiasi piacere e diventano apatiche. Quando ha misurato la formazione dei neuroni nellippocampo di questi primati, Hen ha riscontrato che era molto ridotta. Quando invece ha somministrato alle scimmie un antidepressivo, ha veri cato che i sintomi della depressione diminuivano e che i neuroni riprendevano a formarsi. Quindi se si bloccava la crescita delle cellule nervose il Prozac non funzionava pi. I risultati degli esperimenti di Hen hanno implicazioni importanti per la psichiatria e la psicologia. Gli antidepressivi come il Prozac e lo Zoloft, dice Hen, possono far salire provvisoriamente i livelli di serotonina nel cervello, ma il loro e etto visibile solo quando nascono nuovi neuroni. possibile che la depressione sia aggravata dalla morte dei neuroni in alcune zone del cervello? NellAlzheimer le regioni cerebrali legate alla cognizione degenerano, producendo la demenza che caratterizza questa malattia. Nel Parkinson la degenerazione riguarda le cellule nervose addette a coordinare i movimenti, che d luogo al caratteristico tremolio. Anche la depressione potrebbe quindi essere una malattia degenerativa, un Alzheimer delle emozioni, una demenza dellumore? E come fa, esattamente, la morte dei neuroni nel piccolo ippocampo (una parte del cervello solitamente associata allimmagazzinamento dei ricordi) a causare questi disturbi dellumore? Si sempre pensato che le cellule nervose del cervello for-

Possiamo solo mescolare sostanze chimiche e innescare circuiti, sperando di capire la struttura e il funzionamento del cervello
mino minuscoli circuiti biologici che regolano i comportamenti. Un gruppo di cellule nervose, per esempio, riceve lordine di muovere una mano e trasmette il segnale ai muscoli che producono quel movimento. facile immaginare che il cattivo funzionamento di quel circuito possa produrre un disturbo nei movimenti. Ma come fa un circuito nervoso a regolare lumore? Forse, per esempio, immagazzina le regole su come reagire allo stress: cosa dobbiamo dire, fare o pensare quando ci sentiamo male, abbiamo la nausea, rischiamo di morire o, come nel caso di Dorothy, nostro glio ha spostato un cuscino. Forse una degenerazione scatena un segnale di panico nel cervello che stimola fantasie perverse, e quindi la morte delle cellule provoca pensieri suicidi? E come fa la nascita di nuove cellule ad alleviare questa sensazione? Si formano nuovi circuiti che restituiscono vitalit inducendo comportamenti adattivi piuttosto che distruttivi? per questo che il Prozac o lo Zoloft impiegano due o tre settimane per cominciare a funzionare? Per non essere pi depressi, dobbiamo aspettare la lenta rinascita di nuovi neuroni?

So erenza fuori contesto

Se esiste, la risposta a queste domande potrebbe emergere dal lavoro di Helen Mayberg, una neuroscienziata della Emory university. Mayberg sta mappando le zone anatomiche del cervello che sono inattive o iperattive nelle persone depresse. Studiando queste aree arrivata al cingolato subcalloso, un minuscolo fascio di cellule nervose che si trova vicino allippocampo e funge da collegamento tra le parti del cervello che controllano il pensiero cosciente e quelle che controllano le emozioni. Possiamo immaginarlo come una sorta di incrocio sulla strada che unisce il nostro io cognitivo a quello emotivo. Usando una sonda per stimolare quella zona del cervello con piccole scosse elettriche, nei pazienti che resistono alla terapia

con gli antidepressivi Mayberg ha ottenuto risultati eccezionali: durante il test, circa il 75 per cento di loro subiva un notevole cambiamento di umore. Qualche secondo dopo linizio della stimolazione molti soggetti, alcuni dei quali erano depressi al punto da sembrare catatonici, dicevano di sentirsi improvvisamente calmi o che il senso di vuoto era scomparso. Lo stimolatore pu essere impiantato nei pazienti e funziona come un pacemaker per la depressione: continua ad alleviare i sintomi per anni. Quando la batteria si esaurisce, i pazienti ricadono lentamente nella depressione. A prima vista gli studi di Mayberg sembrerebbero escludere lipotesi della serotonina. Dopotutto stata una stimolazione elettrica, non chimica, ad alterare lumore. Ma anche la risposta alla stimolazione elettrica sembra legata alla serotonina. Il cingolato subcalloso particolarmente ricco di cellule nervose sensibili alla serotonina. Alcuni ricercatori hanno scoperto che bloccando il segnale della serotonina nel cervello dei ratti depressi, il pacemaker non funzionava pi. Da questi studi emerge una teoria della depressione completamente nuova. Forse alcune sue forme si instaurano quando uno stimolo di tipo genetico, ambientale o legato allo stress provoca la morte di una parte delle cellule nervose dellippocampo. Forse nel cervello delle persone non depresse, i circuiti neuronali dellippocampo inviano al cingolato subcalloso segnali che servono a regolare lumore. Il cingolato li integra e li invia alle parti pi coscienti del cervello, consentendoci di percepire il nostro umore e di agire di conseguenza. Nel cervello depresso, la morte dei neuroni nellippocampo disturba questi segnali ne blocca alcuni e ne fa partire altri e alla ne quello che registra la coscienza una sensazione di dolore e di ansia. La depressione una forma di sofferenza emotiva fuori contesto, dice Mayberg. Nel cervello delle persone non depresse, sostiene, lippocampo contribuisce a inserire una situazione con una componente emotiva in un contesto, per esempio, dice al cervello cosciente che la perdita dellamore va vissuta come un dolore e quella del lavoro come ansia. Ma quando lippocampo funziona male, forse la so erenza emotiva viene ingigantita e ampli cata fuori contesto come la totale negativit di cui parla Elizabeth Wurtzel. A quel punto, il difetto damore diventa indipendente e ne se stesso. Diciamo che diventiamo tristi, ma quasi mai che diventiamo allegri. Per no la nostra lingua parte dal presupposto che la

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felicit uno stato, mentre la so erenza un processo. E anche in senso scienti co, lipotesi chimica sulla depressione non pi statica ma dinamica, siamo passati dallo stato al processo. Secondo i nuovi studi, un antidepressivo come il Paxil o il Prozac probabilmente non ra orza semplicemente i segnali. Non si limita, come si pensava prima, ad aumentare i livelli di serotonina o a mandare pi corrente nel circuito cerebrale che mantiene stabile lumore. Sembra piuttosto che modifichi quel circuito. Neurotrasmettitori chimici come la serotonina rimangono fondamentali per questa nuova teoria della depressione, ma funzionano in modo diverso, come fattori dinamici che fanno crescere i neuroni e forse formano nuovi circuiti.

Verso altre scoperte

Innegabilmente, questa teoria presenta delle lacune importanti, e non pu certo pretendere di essere universale. La depressione una malattia complessa che assume forme diverse, e ha diverse cause e manifestazioni. Come dimostrano i test clinici, solo una parte dei pazienti gravemente depressi risponde agli antidepressivi che potenziano la serotonina. Questi pazienti rispondono al Prozac perch la loro depressione comporta la morte delle cellule dellippocampo? E il farmaco non funziona nei casi meno gravi perch la causa della malattia unaltra? Le diverse risposte ai farmaci potrebbero anche essere dovute a variazioni dei per-

corsi biologici. In alcune persone potrebbero essere coinvolti neurotrasmettitori diversi dalla serotonina. In altre, le alterazioni del cervello potrebbero essere provocate da fattori biologici che non sono neurotrasmettitori. E in altre ancora i fattori chimici o biologici potrebbero non essere identi cabili. La depressione associata al Parkinson, per esempio, sembra avere poco a che fare con la serotonina. La depressione post parto una sindrome cos speci ca che di cile immaginare che i neurotrasmettitori o la nascita di neuroni nellippocampo vi svolgano un ruolo di primaria importanza. La nuova teoria non spiega neanche perch la psicoterapia funzioni con alcuni pazienti e non con altri, e perch parlare con un terapeuta e prendere gli antidepressivi insieme sembra sempre funzionare meglio che fare solo una delle due cose. molto improbabile che possiamo convincere il nostro cervello a produrre cellule parlando. Ma forse parlare modi ca il modo in cui la morte delle cellule viene registrata dalle parti coscienti del nostro cervello. Oppure potrebbe favorire il rilascio di altre sostanze chimiche e aprire percorsi di crescita neuronale paralleli. Ma le implicazioni pi importanti di questa ipotesi riguardano la nostra visione del rapporto tra nascita di neuroni, sbalzi di umore e alterazione dei comportamenti. Forse gli antidepressivi modi cano soprattutto i circuiti comportamentali del cervello in particolare quelli che si trovano in

profondit nellippocampo, dove vengono immagazzinati e organizzati i ricordi e i comportamenti appresi e di conseguenza in uiscono sullumore. Se il Prozac ha aiutato Dorothy a dormire meglio e le ha impedito di continuare a massacrarsi la pelle, il suo stato danimo alla ne cambiato perch aveva modi cato i suoi comportamenti? In poche parole, si creata da sola le etto placebo? Fino a che punto umore e comportamento coincidono? Forse il cervello ci fa comportare da depressi e quindi ci sentiamo depressi. Ipotesi come queste vanno oltre la psichiatria ed entrano in un terreno meno prevedibile e pi inquietante. Partono dai disturbi dellumore, ma sollevano quasi subito interrogativi sullorganizzazione del cervello. Lo storico della scienza John Gribbin ha scritto che le scoperte scienti che fondamentali sono sempre precedute da invenzioni tecnologiche. Il telescopio, che colloc de nitivamente la terra e i pianeti in orbita intorno al sole, indic una nuova direzione allastronomia e alla sica. Il microscopio, che port lottica nella direzione opposta, alla ne consent la scoperta della cellula. Per studiare lo sconosciuto universo dellumore e delle emozioni abbiamo pochi strumenti. Possiamo solo mescolare sostanze chimiche e innescare circuiti elettrici sperando, indirettamente, di capire la struttura e il funzionamento del cervello attraverso gli e etti. Nel corso del tempo, queste nuove teorie sulla depressione molto probabilmente porteranno alla produzione di nuovi antidepressivi: sostanze chimiche che favoriscono direttamente la crescita neuronale nellippocampo o stimolano il cingolato subcalloso. Questi farmaci renderanno obsoleti il Prozac e il Paxil, ma qualsiasi nuova cura avr comunque un debito intellettuale nei confronti della nostra idea di come funziona la serotonina nel cervello. Gli antidepressivi attuali andrebbero quindi visti non come conquiste della medicina ma come invenzioni tecnologiche. Sono stati gli strumenti chimici che ci hanno permesso di cominciare a capire qualcosa del nostro cervello e della biologia di una delle malattie pi misteriose che colpiscono gli esseri umani. bt
LAUTORE

VU EMBLEMA

Siddhartha Mukherjee un medico statunitense. Insegna alla facolt di medicina della Columbia university. Ha scritto Limperatore del male. Una biogra a del cancro (Neri Pozza 2011).

Internazionale 955 | 29 giugno 2012

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