QUMICA FARMACUTICA II (FFI-424)

1 BLOCO: QUIMIOTERPICOS AULA-ANTIBITICOS b-LACTMICOS

Professora Dra Ldia Moreira Lima (lidia@pharma.ufrj.br)

LIMA, LM

Antibiticos Bactericidas b-Lactmicos (Penicilinas e Cefalosporinas) Glicopeptdeos (Vancomicina) Aminoglicosdeos (Estreptomicina) Quinolonas (Norfloxacino) Polimixinas Antibiticos Bacteriostticos Macrolidos (Eritromicina) Tertaciclinas Cloranfenicol Lincomicina Sulfamidas

Penicilinas Cefalosporinas Carbapenos Monobactamas

Alvo Molecular dos Antibiticos b-Lactmicos

Protenas Ligadoras de Penicilina (PLP) Toxicidade 3-6 PLP, algumas so enzimas de Transpeptidao Seletiva Comprometimento da rigidez da parede celular bacteriana Bloqueio da sntese do glicanopeptdio
LIMA, LM

1 6 7 5

1 7 2 8 6

S
3

S
5

2 3

3 4

N
4

N
4

ncleo Penam

ncleo Cephem

monobactams

1 6 7 5

S
2 3

6 7

1 2

N
4

N
4

Penem

Carbapenem

Figura 1: Estruturas gerais dos ncleos Penan (penicilinas), Cephem (cefalosporinas), monobactams (e.g. aztreonam), penems (e.g. ritapenem) e carbapenem (e.g. imipenem)
LIMA, LM

1928 Sir Alexander Fleming (observao fortuita da inibio do crescimento de estafilococos) 1932 Identificao da Penicilina: Metablitos do fungo Penicillum notatum (A. Fleming) 1936-Era Moderna da Quimioterapia Antimicrobiana (Uso clnico do Prontosil) 1938-Prmio Nobel de Medicina (Domagk-Patente alem do Prontosil) 1940- Isolamento da Penicilina (Sir Ernst Chain & Loord Howard Florey-Oxford) 1941-Purificao Cromatogrfica & demonstrao da atividade antimicrobiana em ratos (Edward Abraham) the Golden age dos antibiticos. 1943-Elucidao Estrutural ( Sir Robert Robinson-Oxford) 1945-Prmio Nobel de Medicina (Fleming, A.; Chain, E.; Florey, H. W.) 1974-Elucidao do mecanismo molecular de ao (Blumberg & Strominger)

Anel b-lactmico

N H H S O O
amidases b-lactamases

Anel tiazolidnico

CH3 CH3

OH

Penicilina G LIMA, LM

Ao antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microorganismos Bactericidas Ativos na presena de lquidos ou exudatos corporais. No degradveis por enzimas corporais No prejudicar as defesas do organismo ndice teraputico adequado No induzir fenmenos de sensibilizao alrgica No induzir aparecimento de germes resistentes Propriedades farmacocinticas adequadas Eficaz por administrao oral e parenteral Custo razovel

Penicilinas e Cefalosporinas Inibio da Sntese da Parede celular Bacteriana Inibio da Atividade da Membrana Celular Inibio da Sntese Proteca (i.e.inibio traduo e transcrio do material gentico) Inibio Sntese de cidos Nuclicos
LIMA, LM

Parede Celular Bacteriana

Funes
Proteo osmtica; determinante antignico; essencial na diviso celular; funciona como matriz para sua prpria biossntese Bactrias Gram positivas (Parede celular constituda de glicanopeptdio e cidos tecicos) Bactrias Gram negativas (Parede celular constituda de glicanopeptdio, lipoprotena e lipopolissacardeos)

Constituio:
Camada de glicanopeptdio: polmero complexo formado por a) Arcabouo composto por cido N-acetilmurnico e N-acetilglicosamina alternados; b) Grupo de cadeias laterais idnticas De tetrapeptdios ligados ao cido N-acetilmurnico; c) Grupo de ligaes cruzadas idnticas de peptdios Gram-positivas: Contm concentraes considerveis de cidos teicico e teicurnico Gram-negativas: Contm 3 componentes que se situam fora da camada de glicanopeptdio: Lipoprotenas, membrana externa e lipopolissacardio

(-)
LIMA, LM

Proposto por Blumberg & Strominger em 1974

H
+

N H H S N CH3 CH3 O OH

O Penicilina G

S N

CH3 CH3

Palavras-Chaves
Tenso angular Eletrofilicidade

CO2H

cadeia peptdica H CH3 N O CH3 OH

Penicilina G H

O O H

O O

Similaridade estrutural

O O O O

NN

HH CH3

S CH3 CH3 OH

N OO

N CH3S CH3 CH3 OH OH

D-Ala-D-Ala

Inibio da D-alanina Carboxipeptidase do microorganismo prevenindo a isero da unidade dipeptdica acil- D-Alanil-DAlanina-etapa final da construo de sua membrana celular externa LIMA, LM

Palavra-Chave: Toxicidade seletiva

Inibidor da Sntese da Parede Celular Bacteriana

Penicilina G e Penicilina V Bactrias Gram+; sensveis a beta-lactamases Penicilinas Resistentes a beta-lactamases, eg. Meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina AminopenicilinasGram+ e Gram -; sensveis a beta-lactamases, eg. Ampicilina, amoxilina, ciclacilina, bacampicilina Penicilinas anti-pseudomonas, eg. Carbenicilina, ticarcilina, azlocilina

Penicilina G e Penicilina V
H
Anel b-lactmico

Penicilina G

N H H Anel tiazolidnico S O CH3 oxahomologao N O CH3 O OH

H NH O O

H S CH 3 N CH 3 OH O

Penicilina V

(+ estvel em meio cido)

> Biodisponibilidade oral Uso parenteral t1/2= ca. 30 min Sensvel a b-lactamases (penicilinase)

1/3 absorvido pelo trato GI, aps adm. oral Uso parenteral t1/2= 30 min Instvel pH cido Sensvel a b-lactamases (penicilinase)

LIMA, LM

Anel b-lactmico

Penicilina G

N H H Anel tiazolidnico S O CH3 N O CH3 O

H H S CH3 N CH3 OH O O NH
+

H NH O O

H S CH 3 N CH 3 OH O

Penicilina V

OH

(+ estvel em meio cido)

Instabilidade em meio cido

R "H " O N R O O H
+

NH

H S CH3 CH3 OH O

amidases

H H2N

H S CH3 N CH3 OH

H2OC S N R cido Penlico (alergnico) O

b-lactamases
CH3 N CH3 OH ROCNH H H NH CO2H S CH3 CH3 OH -CO2 ROCNH

-OH

H NH

S CH3 CH3 OH

O cido 6-aminopenicilnico (6APA)

P. chrysogenum fermentation

LIMA, LM

O cido Penicilico

O cido Penilico

R O

H H H N S O N OH O O OH ou b -lactamases ou Nu R HO H H S O OH H HN OH O cido penicilico

H OH H H S N R O cido penlico N OH

penicilinas

R O O H N

H H S

HN

Figura : Demonstrao esquemtica dos principais produtos de degradao das penicilinas catalisada p cidos, bases, b-lactamases e nuclefilos.
LIMA, LM

Aminopenicilinas
NH 2 H H N O O Ampicilina (estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) O (estvel em pH cido) N H S CH 3 CH 3 OH HO Amoxicilina O O O NH 2 H H N N H S CH 3 CH 3 OH

Prottipo

(sensvel b-lactamases) t1/2= 80 min; boa biodisponibilidade oral; uso oral, parenteral

t1/2= 80 min; boa biodisponibilidade oral; uso oral, parenteral

NH 2 H H N O O bacampicilina (estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) O H3C O CH 3 N H S CH 3 CH 3 O O

Pro-Frmaco ampicilina

LIMA, LM

Penicilinas Resistentes a b-lactamases

OCH 3 H H N OCH 3 O O Meticilina resistente ab-lactamase O H S CH 3 N CH 3 OH homologao OCH 3 H H N O OCH 3 O sensvel ab-lactamase H S CH 3 N CH 3 OH O

OCH 3 H H N O O

H S CH 3 N CH 3 OH O

sensvel ab-lactamase

uso parenteral
O N CH 3 H H N O O oxacilina resistente ab-lactamase O

O
H S CH 3 N CH 3 OH

CH 3 H H N O Cl O O

O
H S CH 3 N CH 3 OH

CH 3 H H N O Cl O O H S CH 3 N CH 3 OH

Cl

cloxacilina resistente ab-lactamase

dicloxacilina resistente ab-lactamase

uso parenteral e oral

CH 3 O H H N O O nafcilina resistente ab-lactamase O H S CH 3 N CH 3 OH

uso parenteral e oral

uso parenteral e oral

Todas so Penicilinas Semi-Sintticas (via 6-APA) t1/2= 30 a 60 min. Baixa biodisponibilidade oral LIMA, LM

uso parenteral e oral

Penicilinas Anti-pseudomonas
NH
NH 2 H H N O O Ampicilina O N H S CH 3 CH 3 OH

N O N

O H H H N O O Azlocilina O N H S CH 3 CH 3 OH Ticarcilina O S O O O OH H H N N H S CH 3 CH 3 OH

(estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases)

uso oral e parenteral

CH 3 O S N N O N O H H H N O O O Mezlocilina (instvel em pH cido) (resistente b-lactamases) N H S CH 3 CH 3 OH O N O N CH 3 N O H H O N O

(instvel em pH cido) (resistente b-lactamases)

(instvel em pH cido) (sensvel b-lactamases)

uso parenteral

uso parenteral

H S CH 3 N CH 3 OH

O O Piperacilina (instvel em pH cido)

(resistente b-lactamases)

uso parenteral

uso parenteral

LIMA, LM

SAR
H R O O O NH
6 7

S ubstituio gera inatividade

H
5 1 4 N 3

S
2

SO ou SO2-----Inativo
CH 3 CH 3 OH

RHN
7

S
2

CH 3 CH 3

N
4

O CO2CH3-----Inativo OH O CH2OH-----Inativo CO2NH2-----25% ativo

Estereoqumica
H
1

RHN
7

* *

S
2

CH3
3S, 5R, 6R

RHN
7

6 5

S
2

* *

CH3 CH3 OH

N
4

CH3 OH O

N
4

O
configurao absoluta x configurao relativa

O
LIMA, LM

Cefalosporinas
c. D-a-aminoadpico

Anel b-lactmico
H

H NH
7

Anel diidrotiazina
S
4

H 2 OC NH 2 O

N O
1

Anel b-lactmicoO

Cefalosporina C

SAR
H H2 OC NH2 O O Esterases sricas
H H 2 OC NH 2 O O (Menos ativo) O OH H 2 OC NH N

Anel tiazolidnico N H H 5 S 3 O CH 3 O CH3 2 N O O CH3 OH Penicilina G OH Resistncia b-lactamases: O dependente da natureza dos substituintes em C-7 e C-3 > Resistncia a pH cido
base O O CH3 Nu HO O
H
-

H S
6 5 4 3 2

NH
7 1

NHR H S N CH2
H S N

Estereoqumica
5 6

R O

NH
8

4 3 2

* * N
1

O O

CH 3

O H
S

OH
H2O R O O (Inativo)
H NH
7 6

CO2 H

OH 6R, 7R

NH

espontnea

OH

O O
4 3

H R O O NH
7 8

H S
5 4 3 2

H S
5

* *6 N
1

O O

CH 3

NH 2

O O

N
1 2

O O

CH 3

O
OH

OH

Au s n cia de ativi dade An tim i crobian a O

LIMA, LM

Cefalosporinas
H H 2 OC NH 2 O O NH
7 1 6

Anel diidrotiazina
S
5 4 3 2

O O

CH 3

Atividade antimicrobiana dependente da natureza do substituinte em C-3

Cefalosporina C Anel b-lactmicoO

OH

H R O O NH
7 8

H
6

H
4 3 2

H
6

S N
1

Nu O O CH 3

R O

NH
7 8 1

S N
2

4 3

O O

CH 3

O OH Nu
H H
6 5

OH

H 2 OC NH 2 O

NH
7 8 1

S N
2

4 3

O O
OH
8

Nu H
6 1N 3 2 5

O <<<<ativo

NH

+ CH 2 OH
H H
6 5

OH

O O

CH 3

Metabolismo
H R O O NH
7 8 1 6

O
esterases sricas O O CH 3 R O O OH NH

H R
4 3 2

H
6

S N
2

4 3

S
7 8 1

NH
7

S
8

4 3 2

OH

O O

N
1

LIMA, LM

OH

O O metablito inativo

Cefalosporina de primeira Gerao (Uso Oral)

NH 2 NH O Cefalexina O O O OH N NH 2 H H S O CH 3 O HO Cefadroxil O OH O O NH N H H S O CH 3

Cefalosporina de primeira Gerao (Uso Parenteral)

N H S O Cefalotina O O O OH NH N H S O CH 3 Cefapirina S O O O O OH N O CH 3 H NH H S

Cefalosporina de segunda Gerao (Uso Parenteral)

OH

OCHO H NH H S N O S N OH H C 3 Cefamandole nafate O N N N

NOCH 3 O O O Cefuroxime NH

H S N S N N N O OH N
O

H S
O

NH

O O

NH 2

OH

Cefonicid

SO 3 H

LIMA, LM

Cefalosporina de segunda Gerao (Uso Oral)

NH 2 NH O O Cefaclor O OH N Cl Lavocarbef O OH NH 2 H H S O O NH N Cl HO Cefprozil O OH H H CH 2 O O NH 2 NH N H H S CH 3

Cefalosporina de terceira Gerao (Uso Oral)

H 2 OC N H2N S Cefixime O OH O O O N H NH N CH 2 H S

Cefalosporina de terceira Gerao (UsoParenteral)

H3C O N H2N S Cefotaxime O OH O O O N H NH N H S O CH 3

Cefalosporina de quarta Gerao (Uso Oral)

H3C O N H2N S Cefepime O OH O O N H NH N H S N CH 3

LIMA, LM

Antibiticos Carbapenmicos (resistentes ab-lactamases)

CH 3 H
Bioisosterismo natural

HO H

S N

Propriedades: Antimicrobiana + Inibio deb-lactamases

O

HO H

CH 3 H

H S N OH O Imipenen (adm. parenteral) NH NH

substituinte bO
Tienamicina O (Streptomyces cattleya )
(adm. Oral)

OH

NH 2

Olefina endocclica

Antibiticos Monobactmicos
H3 CO NH H3C O O N S O O
H2N H 2 OC H3C CH 3 H O N NH

Otimizao das Penicilinas

CH 3 N N O S aztreonam Resistente beta-lactamases uso parenteral O O S O OH

OH

Ativo via oral Resistente beta-lactamases

sinttico

Capaz de inibir algumas beta-lactamases

Natural: Chromobacterium violaceum, 1981

LIMA, LM

O OH N O O cido Clavulnico (Streptomycis clavuligerus, 1975)

(cido clavulnico + amoxicilina=Augmetin)

OH

Inibidor irreversvel de b-lactamase (Inibidor sucida)

Mecanismo Molecular de Bioinativao

Inibidores sintticos
O S N O sulbactama O CH 3 CH 3 OH O

b-Lactamases so agrupadas em quatro classes (A-D), a saber: classes A (penicilinases), classe C (cefalosporinases) classe D (oxacilinases), utilizam serina do stio ativo no

mecanismo hidroltico de ao.

classe B (b-lactamases de amplo espectro de ao, e.g. carbapenemases) requer ction metlico divalente, Zn+2, para
N

(sulbactama + ampicilina=Unasyn)

O S N O

O CH 3 N OH N

catalisar a hidrlise do anel b-lactmico, so comumente referidas como metalo b-lactamases

LIMA, LM

O tazobactama
(tazobactama + piperacilina=Zocyn)

O O I HO-Ser H O O
70

OH Ser

O
70

H H O O HN Ia H H N CO2H O OH CO2H Ser O

70

OH H
+

O Ser
70

O O HN Ib CO2H

OH

N CO2
70

Arg

244

H O O HN OH

H N Ie

-CO2

O Ser
70

OH

Ser

Id trans-enamina Inibio Transiente

CO2H Ic cis-enamina

HO-Ser H H O Ser
70

130

H H O OH Ser O
70

O-Ser O O If HN H
+

130

O OH Ser
70

O-Ser O Ig

130

O Ib

HN CO2H

CO2H

Inibio Irreversvel

Figura : Proposta mecanstica para inibio de b-lactamases pelo cido clavulnico [adaptado de Buynak, JD (2006) Understanding the longevity of the b-lactam antibiotics and antibiotic/b-lactamase inhibitor combination Biochemical Pharmacology 71: 930-940]. LIMA, LM

Bibliografia
Gringauz, A (1997) Introduction to medicinal chemistry: how drugs act and why,Wiley-VCH, New York, p.191-263 Foye, WO; Lemke, TL; Williams, DA (1995) Principles of medicinal chemistry, Willians & Wilkins, USA, p.770-788 Grayson, M (1982) Antibiotics, chemotherapeutics and antibacterial agents for disease control, John Wiley & Sons, New York, p. 90-138 Goodman-Gilman, A; Rall, TW; Nies, AS; Taylor, P. (1990), Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, p.706-727 Barreiro, EJ; Fraga, CAM (2001) Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos, ArtMed, So paulo, p. 66-68 e 125-126

Leitura Suplementar
Kotra, LP; Mobashery, S (1998) Beta-lactam antibiotics, beta-lactamases and bacterial resistance Bull. Inst. Pasteur 96: 139-150 Bounaim, L; Smeyers, NJ; Gonzalez-Jonte, RH; Alvarez-Idaboy, JR; Ezzamarty, A;. Smeyers; YG (2001) A study of the nucleophilic attack of the beta-lactamic bond of antibiotics in water solution Theochem 539: 233-243

LIMA, LM