QUMICA FARMACUTICA II (FFI-424) 1 BLOCO: QUIMIOTERPICOS AULA-ANTIBITICOS b-LACTMICOS Professora Dra Ldia Moreira Lima (lidia@pharma.ufrj.

br) LIMA, LM

Antibiticos Bactericidas b-Lactmicos (Penicilinas e Cefalosporinas) Glicopeptdeos (Vancomicina) Aminoglicosdeos (Estreptomicina) Quinolonas (Norfloxacino) Polimixinas Antibiticos Bacteriostticos Macrolidos (Eritromicina) Tertaciclinas Cloranfenicol Lincomicina Sulfamidas Alvo Molecular dos Antibiticos b-Lactmicos Protenas Ligadoras de Penicilina (PLP) 3-6 PLP, algumas so enzimas de Transpeptidao Comprometimento da rigidez da parede celular bacteriana Bloqueio da sntese do glicanopeptdio Penicilinas Cefalosporinas Carbapenos Monobactamas Toxicidade Seletiva LIMA, LM

CarbapenemPenem6574321NONOS12347568NOSncleo Cephem12347566574321ncleo PenamNOSNORm onobactams1234 Figura 1: Estruturas gerais dos ncleos Penan (penicilinas), Cephem (cefalosporina s), monobactams (e.g. aztreonam), penems (e.g. ritapenem) e carbapenem (e.g. imipenem) LIMA, LM

1928 Sir Alexander Fleming (observao fortuita da inibio do crescimento de estafiloco cos) 1932 Identificao da Penicilina: Metablitos do fungo Penicillum notatum (A. Fleming) 1936-Era Moderna da Quimioterapia Antimicrobiana (Uso clnico do Prontosil) 1938-Prmio Nobel de Medicina (Domagk-Patente alem do Prontosil) 1940- Isolamento da Penicilina (Sir Ernst Chain & Loord Howard Florey-Oxford) 1941-Purificao Cromatogrfica & demonstrao da atividade antimicrobiana em ratos (Edwar d Abraham) the Golden age dos antibiticos.

1943-Elucidao Estrutural ( Sir Robert Robinson-Oxford) 1945-Prmio Nobel de Medicina (Fleming, A.; Chain, E.; Florey, H. W.) 1974-Elucidao do mecanismo molecular de ao (Blumberg & Strominger) NSOCH3CH3HHNOHOOH Penicilina G Anel tiazolidnico Anel b-lactmico b-lactamases amidases D:\Penicilina G.jpg LIMA, LM

Ao antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microorganismos Bactericidas No prejudicar as defesas do organismo ndice teraputico adequado Inibio da Sntese da Parede celular Bacteriana Inibio da Atividade da Membrana Celular Inibio da Sntese Proteca (i.e.inibio traduo e transcrio do material gentico) Inibio Sntese de cidos Nuclicos Penicilinas e Cefalosporinas Ativos na presena de lquidos ou exudatos corporais. No degradveis por enzimas corporais No induzir fenmenos de sensibilizao alrgica No induzir aparecimento de germes resistentes Propriedades farmacocinticas adequadas Eficaz por administrao oral e parenteral Custo razovel LIMA, LM

Parede Celular Bacteriana Bactrias Gram positivas (Parede celular constituda de glicanopeptdio e cidos tecicos) Bactrias Gram negativas (Parede celular constituda de glicanopeptdio, lipoprotena e lipopolissacardeos) Funes

Proteo osmtica; determinante antignico; essencial na diviso celular; funciona como ma triz para sua prpria biossntese Constituio:

Camada de glicanopeptdio: polmero complexo formado por a) Arcabouo composto por cido N-acetilmurnico e N-acetilglicosamina alternados; b) Grupo de cadeias laterai s idnticas De tetrapeptdios ligados ao cido N-acetilmurnico; c) Grupo de ligaes cruzadas idnticas de peptdios

Gram-positivas: Contm concentraes considerveis de cidos teicico e teicurnico Gram-negativas: Contm 3 componentes que se situam fora da camada de glicanopeptdio : Lipoprotenas, membrana externa e lipopolissacardio (-) LIMA, LM

Proposto por Blumberg & Strominger em 1974 NSOCH3CH3HHNOHOOHPenicilina G NOSCO2HCH3CH3 . . Palavras-Chaves ONHCH3ONHOOHCH3cadeia peptdicaONHNOSOOHCH3CH3Penicilina G Similaridade estrutural ONHCH3ONHOOHCH3ONHNOSOOHCH3CH3 D-Ala-D-Ala Inibio da D-alanina Carboxipeptidase do microorganismo prevenindo a isero da unidade dipeptdica acil- D-Alanil-DAlanina-etapa final da construo de sua membrana celular externa Inibidor da Sntese da Parede Celular Bacteriana Palavra-Chave: Toxicidade seletiva Tenso angular Eletrofilicidade ..+ LIMA, LM

Penicilina G e Penicilina V. Bactrias Gram+; sensveis a beta-lactamases Penicilinas Resistentes a beta-lactamases, eg. Meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina Aminopenicilinas.Gram+ e Gram -; sensveis a beta-lactamases, eg. Ampicilina, amoxilina, ciclacilina, bacampicilina Penicilinas anti-pseudomonas, eg. Carbenicilina, ticarcilina, azlocilina. Penicilina G Anel tiazolidnico Anel b-lactmico NSOCH3CH3HHNHOOOOHPenicilina V (+ estvel em meio cido) oxahomologao 1/3 absorvido pelo trato GI, aps adm. oral Uso parenteral t1/2= 30 min Instvel pH cido Sensvel a b-lactamases (penicilinase) > Biodisponibilidade oral Uso parenteral t1/2= ca. 30 min Sensvel a b-lactamases (penicilinase) Penicilina G e Penicilina V LIMA, LM

-CO2NSOCH3CH3HHNHOROOHH+ "H+ " NHSCH3CH3OOHNOORHNSOCH3CH3HHNHOROOHNSCH3CH3OOHNH2OCRcido Penlico NHSCH3CH3OOHHCO2HROCNHHcido Penicilico NHSCH3CH3OOHHROCNHcido Penilico(alergnico) Penicilina G Anel tiazolidnico Anel b-lactmico Penicilina V Instabilidade em meio cido -OH b-lactamases amidases NSOCH3CH3HHH2NOOHcido 6-aminopenicilnico (6APA) P. chrysogenum fermentation (+ estvel em meio cido) LIMA, LM

penicilinasNOSHNHHOOHORH+ HNSOOHNOORHHHOH oub-lactamases ouNu HNSOOHNHOOORHHHcido penicilicoNSOOHNOOHRHHcido penlico Figura : Demonstrao esquemtica dos principais produtos de degradao das penicilinas catalisada p cidos, bases, b-lactamases e nuclefilos. LIMA, LM

Aminopenicilinas Prottipo Amoxicilina(estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHNH2HOHAmpicilina(estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHNH2H t1/2= 80 min; boa biodisponibilidade oral; uso oral, parenteral t1/2= 80 min; boa biodisponibilidade oral; uso oral, parenteral bacampicilina(estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOONH2HOH3COCH3 Pro-Frmaco. ampicilina LIMA, LM

Penicilinas Resistentes a b-lactamases MeticilinaNSOCH3CH3HHNOOOHOCH3OCH3HhomologaoNSOCH3CH3HHNOOOHHOCH3OCH3sensvel a b-la ctamaseresistente a b-lactamase NSOCH3CH3HHNOOOHOCH3Hsensvel a b-lactamase resistente a b-lactamaseNSOCH3CH3HHNOOOHHONCH3ClCldicloxacilina resistente a b-lactamaseNSOCH3CH3HHNOOOHHONCH3Clcloxacilina resistente a b-lactamaseNSOCH3CH3HHNOOOHHONCH3oxacilina resistente a b-lactamasenafcilinaNSOCH3CH3HHNOOOHHOCH3 uso parenteral Todas so Penicilinas Semi-Sintticas (via 6-APA) t1/2= 30 a 60 min. Baixa biodisponibilidade oral uso parenteral e oral uso parenteral e oral uso parenteral e oral uso parenteral e oral LIMA, LM

Penicilinas Anti-pseudomonas Ampicilina(estvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHNH2H Azlocilina(instvel em pH cido) (resistente b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHNHHONNHOTicarcilina(instvel em pH cido) (sensvel b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHHOHOS uso oral e parenteral uso parenteral uso parenteral Mezlocilina(instvel em pH cido) (resistente b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHNHHONNOSCH3OOPiperacilina(instvel em pH cido) (resistente b-lactamases) NSOCH3CH3HHNOOOHNHHONNOOCH3 uso parenteral uso parenteral LIMA, LM

NSOCH3CH3HHNHOROOH16 43527 CO2CH3-----Inativo SO ou SO2-----Inativo CH2OH-----Inativo CO2NH2-----25% ativo NSOOOHCH3CH3RHN5674321Substituio gera inatividadeSAR Estereoqumica NSOOOHCH3CH3RHN5674321** * 3S, 5R, 6RNSOOOHCH3CH3RHNHH5674321** * configurao absoluta x configurao relativa LIMA, LM

Cefalosporinas Cefalosporina C Anel diidrotiazina Anel b-lactmico NSONHOOHOOCH3OH2OCNH2HH1234567 Penicilina G Anel tiazolidnico Anel b-lactmico Resistncia b-lactamases: dependente da natureza dos substituintes em C-7 e C-3 > Resistncia a pH cido NSONHOOHOOCH3OH2OCNH2HH1234567NSCH2HOCO2HHONHRbaseNu EsterasessricasNSONHOOHOHOH2OCNH2HH(Menos ativo) H2OespontneaNSONHORHHOO(Inativo) SAR Ausncia de atividade Antimicrobiana7654321NSONHOOHOOCH3OH2OCNH2HH Estereoqumica 7654321NSONHOOHOOCH3OR** 86R, 7R7654321NSONHOOHOOCH3ORHH** 8 c. D-a-aminoadpico LIMA, LM

Cefalosporinas Anel diidrotiazina Anel b-lactmico Atividade antimicrobiana dependente da natureza do substituinte em C-3 7654321NSONHOOHOOCH3ORHH8Nu7654321NSONHOOHOOCH3ORHH8NuNSOOHCH2HNHORONu61785432+ OOCH3 7654321NSONHOOHOHOH2OCNH2HH8<<<<ativo Cefalosporina C Metabolismo 7654321NSONHOOHOOCH3ORHH87654321NSONHOOHOHORHH8esterasessricas7654321NSONHORHHOO8 metablito inativo LIMA, LM

Cefalosporina de primeira Gerao (Uso Oral) Cefalosporina de segunda Gerao (Uso Parenteral) Cefalosporina de primeira Gerao (Uso Parenteral) NSONHOOHOOHHSOCH3CefalotinaCefapirinaNSONHOOHOOSHHNOCH3 CefadroxilCefalexinaNSONHOOHOOHHNH2HOOCH3NSONHOOHOOHHNH2OCH3 NSONHOOHOOHHNOCH3ONH2OCefuroxime CefonicidNSONHOOHSOHHNNNNSO3HOH Cefamandole nafateNSONHOOHSOHHNNNNOCHOH3C LIMA, LM

Cefalosporina de segunda Gerao (Uso Oral) CefaclorNSONHOOHClOHHNH2 LavocarbefNCH2ONHOOHClOHHNH2 CefprozilNSONHOOHOHHNH2HOCH3 Cefalosporina de terceira Gerao (Uso Oral) CefiximeNSONHOOHOHHNCH2OH2OCNSH2N Cefalosporina de terceira Gerao (UsoParenteral) CefotaximeNSONHOOHOHHNOH3CNSH2NOOCH3 Cefalosporina de quarta Gerao (Uso Oral) CefepimeNSONHOOHOHHNOH3CNSH2NNCH3 LIMA, LM

Antibiticos Carbapenmicos (resistentes a.b-lactamases) NOHHOOHSNH2CH3HHOTienamicina(Streptomyces cattleya) Bioisosterismo natural Olefina endocclica Propriedades: Antimicrobiana + Inibio de.b-lactamases NOHHOOHSNHCH3HHONHImipenen(adm. parenteral) Antibiticos Monobactmicos (adm. Oral) Otimizao das Penicilinas Capaz de inibir algumas beta-lactamases substituinte b. sinttico Natural: Chromobacterium violaceum, 1981 aztreonamResistente beta-lactamasesuso parenteralNOHNHOSOOOHCH3NSNOCH3H3CH2OCH2N NOH3CONHOH3CSOOOHAtivo via oralResistente beta-lactamases LIMA, LM

NOOOHOOHcido Clavulnico(Streptomycis clavuligerus, 1975) Inibidor irreversvel de b-lactamase (Inibidor sucida) Mecanismo Molecular de Bioinativao Inibidores sintticos sulbactamaNSOCH3CH3OOOHO tazobactamaNSOOOHCH3OONNN (sulbactama + ampicilina=Unasyn) (tazobactama + piperacilina=Zocyn) (cido clavulnico + amoxicilina=Augmetin) b-Lactamases so agrupadas em quatro classes (A-D), a saber: .classes A (penicilinases), .classe C (cefalosporinases) .classe D (oxacilinases), utilizam serina do stio ativo no mecanismo hidroltico de ao. .classe B (b-lactamases de amplo espectro de ao, e.g. carbapenemases) requer ction metlico divalente, Zn+2, para catalisar a hidrlise do anel b-lactmico, so comumente referidas como metalo b-lactamases LIMA, LM

Inibio IrreversvelO-Ser130Ser70OOH+ O-Ser130HNOCO2HOHHHSer70OOHO-Ser130IbHNOCO2HOOSer70OHHHInibio TransienteIeOOSer70H HNOOH-CO2cis-enaminatrans-enaminaOOSer70HHNCO2HOOHIdIcIbIaIOOSer70HOHCO2HOHNHNOC O2HOOSer70OHHHH+ Arg244HNOCO2HOHOOSer70HO-Ser70NOOCO2OHIfIg Figura : Proposta mecanstica para inibio de b-lactamases pelo cido clavulnico [adapta do de Buynak, JD (2006) Understanding the longevity of the b-lactam antibiotics and antibiotic/b-lactama se inhibitor combination Biochemical Pharmacology 71: 930-940]. LIMA, LM

Bibliografia

Gringauz, A (1997) Introduction to medicinal chemistry: how drugs act and why,Wi ley-VCH, New York, p.191-263 Foye, WO; Lemke, TL; Williams, DA (1995) Principles of medicinal chemistry, Will ians & Wilkins, USA, p.770-788 Grayson, M (1982) Antibiotics, chemotherapeutics and antibacterial agents for di sease control, John Wiley & Sons, New York, p. 90-138 Goodman-Gilman, A; Rall, TW; Nies, AS; Taylor, P. (1990), Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, p.706-727 Barreiro, EJ; Fraga, CAM (2001) Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frm acos, ArtMed, So paulo, p. 66-68 e 125-126 Kotra, LP; Mobashery, S (1998) Beta-lactam antibiotics, beta-lactamases and bact erial resistance Bull. Inst. Pasteur 96: 139-150

Leitura Suplementar Bounaim, L; Smeyers, NJ; Gonzalez-Jonte, RH; Alvarez-Idaboy, JR; Ezzamarty, A;. Smeyers; YG (2001) A study of the nucleophilic attack of the beta-lactamic bond of antibioti cs in water solution Theochem 539: 233-243 LIMA, LM