MBITO FARMACUTICO

Inmunologa

Embarazo
Componentes inmunolgicos del proceso reproductivo
La inmunologa de la reproduccin tiene sus bases en la inmunologa del trasplante. Las primeras teoras asuman que el feto era como un aloinjerto que en principio deba cumplir las leyes de aceptacin y rechazo de los trasplantes. Actualmente, se ha demostrado que la madre produce una serie de factores inmunosupresores que actan en el tero y que permiten el excepcional desarrollo del embrin.

odos los seres humanos diferimos entre s y nuestras clulas llevan unas seales o marcadores reconocibles por el propio sistema inmunitario que son especficas de cada individuo. sta es la razn por la que los rganos de un individuo son rechazados al ser trasplantados a otro, a

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no ser que frenemos la respuesta inmunolgica del husped. Pero esto no pasa en el embarazo. El milagro de la reproduccin es que la madre tolera la presencia del feto a pesar de que sus clulas lleven molculas especficas del padre, extraas para el sistema inmunolgico de la madre.

SANDRA TORRADES
BILOGA.

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Nuestro sistema inmunolgico est preparado para rechazar y destruir todo aquello que no forme parte de nuestro organismo, es decir, ataca a todo aquello que no est codificado o recogido en nuestros genes, como las protenas de virus, bacterias y parsitos, e incluso reconoce como extrao las variantes de protenas humanas que son de otro individuo. Entonces por qu el feto no es atacado por el sistema inmunitario de la madre? El embrin, la placenta y los anexos proceden de una clula original en la que la mitad de los marcadores propios de cada individuo proceden de la madre y la otra mitad del padre. Es decir, el vulo fecundado y la placenta son parcialmente extraos al organismo materno. Mientras que un trasplante sin un tratamiento inmunosupresor no es viable, en la gestacin se produce una situacin de excepcin de tolerancia inmunolgica. Igual que para evitar el rechazo a los rganos trasplantados se deben tomar frmacos que disminuyan las acciones del sistema inmunitario, un embarazo exitoso depende de los procesos naturales que protegen al feto del sistema inmunitario materno. Cuando estos mecanismos protectores fallan, se produce el ataque al feto y consecuentemente el aborto. Una de las primeras teoras para explicar esta tolerancia inmunolgica de la madre postula que el tero est aislado de los linfocitos maternos. Despus se demostr que no es as, porque durante la gestacin, la madre rechaza todo tipo de agentes extraos, en el tero, excepto el producto del embarazo. A partir de ah, los investigadores pensaron que posiblemente la placenta tuviera la posibilidad de inhibir temporalmente la expresin de las molculas de reconocimiento, como sucede en algunos tumores, es decir, crear una barrera neutra entre la madre y el feto, pero esta teora tambin fue desestimada. Los investigadores tambin consideraron la posibilidad de que la madre poda estar sometida a una depresin inmunolgica durante el embarazo, pero se comprob que no era as. Las mujeres embarazadas tienen las defensas antivirales y antimicrobianas normales e incluso rechazan cualquier injerto histolgico. Actualmente, se sabe que las clulas de la placenta expresan un conjunto de marcadores especficos que la dan a conocer al sistema inmunitario. Y para mantener la tolerancia inmunolgica de la madre ante el feto existen una serie de sustancias inhibitorias que actan localmente. Todava falta mucho para esclarecer el milagro de la gestacin, pero la mayora de las investigaciones coinciden en que el problema de esta tolerancia fetal hay que buscarlo principalmente a nivel local, en especial en la placa basal de la placenta. Segn la mayora de los autores, las reacciones de histocompatibilidad actan, ms bien, a nivel local o tisular que a nivel humoral o sanguneo.

Fecundacin e implantacin del vulo

Desde el inicio del embarazo, ya en el momento de la fecundacin, empieza la controversia inmunolgica. El ovocito, antes de ser fecundado, es rodeado por millones de espermatozoides, pero slo uno conseguir penetrar el vulo. Los dems debern ser eliminados, entonces se pone en marcha el sistema inmunolgico. Se activan los mecanismos de defensa, para eliminar los espermatozoides excedentes, pero no pueden activarse demasiado, ya que se producira el rechazo del vulo fecundado. En este momento, se produce una reaccin inflamatoria puesto que conviene eliminar los cadveres de los espermatozoides despus de la fecundacin, lo que genera una intensa reaccin macrofgica local tras el coito. Como no hay que dejar que esta actividad se prolongue se ponen rpidamente en marcha distintos mecanismos inmunorreguladores, sobre todo inmunosupresores. El perodo preimplantatorio, es decir, el momento de la implantacin del cigoto, se desarrolla en un ambiente inflamatorio que sera muy peligroso si se prolongara. En esta fase son indispensables las citocinas, como la LIF y la interleucina 11. Pero la expresin de estas molculas tambin es limitada, puesto que un exceso de stas puede dar lugar a un aborto. Este proceso fisiolgico refleja el sutil mecanismo que se pone en marcha en el desarrollo del embarazo. La implantacin del cigoto en el tero desencadena la expresin de molculas de adherencia sobre ciertas clulas, especialmente sobre los macrofgos. Adems, las clulas del trofoblasto (capa externa de la placenta) tambin tienen propiedades fagocitarias, como los macrfagos, para la digestin de posibles agentes microbianos que se pudieran establecer localmente. Las molculas de adherencia funcionan como una especie de cremallera que permite la fijacin de la placenta al tero.

Tolerancia inmunolgica excepcional

Complejo mayor de histocompatibilidad

Tal como hemos comentado, el sistema inmunitario tiene como finalidad distinguir lo propio de lo ajeno, y lo ajeno eliminarlo. La mayora de las sustancias extraas (incluidas las clulas humanas de otro individuo), o antgenos, estn compuestas por protenas. La mayora de los agentes proteicos extraos que llegan al organismo son captados por un grupo de clulas, denominadas presentadoras de antgeno (linfocitos B, macrfagos, clulas dendrticas, clulas endoteliales, etc). De forma generalizada, cuando las clulas presentadoras de antgeno exponen en su superficie los antgenos de una clula extraa, se activan los linocitos B especficos. Entonces, los linfocitos B producen anticuerpos, que se unen a las clulas extraas y estimulan las

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Inmunologa

Presentacin de los antgenos del padre

clulas del complemento que perforan la membrana de la clula extraa, destruyndola. En este proceso participan los linfocitos T citotxicos, los linfocitos T auxiliares y las clulas asesinas naturales NK (natural killer). Los linfocitos T citotxicos reconocen los antgenos extraos y los T auxiliares segregaran las citocinas. Las clulas NK tienen la capacidad de destruir las clulas infectadas. Pero por qu la madre no rechaza el producto del embarazo si ste presenta una diferencia del 50% en antigenicidad? Antes de responder a esta pregunta debemos entender qu es el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El MHC es una regin de genes muy polimrficos (es decir, son genes con mucha variedad entre individuos) cuyos productos se expresan en la superficie de varias clulas que presentan el antgeno a los linfocitos T. Las protenas codificadas por el MHC son los principales determinantes del trasplante de injertos. De este modo, los individuos que expresan las mismas molculas de MHC aceptan el trasplante entre s, mientras que los individuos que difieren en el MHC rechazan vigorosamente tales trasplantes. Las molculas del MHC son componentes integrales de los ligandos que reconocen los linfocitos T, es decir, los linfocitos T son capaces de reconocer los antgenos proteicos que estn unidos a los productos del MHC y que se encuentran en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno. Las principales molculas marcadoras de la identidad, de lo propio, son las del MHC pertenecientes a dos subclases; los antgenos de clase I y los de la clase II. El rechazo de un rgano trasplantado consiste en la destruccin de las clulas extraas desde el momento que los linfocitos B detectan las molculas del MHC provenientes del donante. Dado que el feto presenta una diferencia del 50% en antigenicidad relacionada con el MHC de la madre gestante, sera de esperar una reaccin inmunolgica especfica de rechazo, con muerte y expulsin del feto. Sin embargo, ello no ocurre, pues se presenta un fenmeno de tolerancia inmunitaria de la madre hacia el feto. Se ha comprobado que la madre produce una serie de factores inmunosupresores que evitan ese rechazo, pero que actan nicamente en el tero y no a nivel sistmico, evitando que la madre est expuesta a cualquier infeccin. Para los inmunlogos clsicos, el feto no presenta rechazo, porque no existen antgenos de histocompatibilidad en la superficie de las clulas que lo separan de la madre, es decir, en las clulas del trofoblasto, las clulas de la capa ms externa de la placenta. Aunque esta teora no es del todo cierta, la hiptesis de que existe una barrera neutra entre la madre y el hijo es parcialmente verdadera: los antgenos de complejo mayor de histocompatibilidad de clase II no se expresan nunca en el trofoblasto. Es ms, si se expresan estas molculas se desencadena inevitablemente el aborto.

Los fetos expresan antgenos paternos alognicos para la madre, pero la localizacin anatmica del feto es un factor determinante en la ausencia de respuesta por parte de la madre. El trofoblasto y el resto de tejido fetal de la placenta no expresa MHC de clase II o de clase I clsicos, evitando la respuesta mediada por linfocitos T. Para no presentar la accin de las clulas asesinas NK, las clulas trofoblsticas expresan una molcula parecida al MHC de clase I denominado HLA-G (a la regin HLA se la conoce ahora como MHC humano y equivale a la regin H-2 de los ratones). Este marcador HLA G, en la superficie del trofoblasto, presenta el sistema inmunitario del padre al sistema inmunitario de la madre y, adems, gracias a toda una red de sustancias que inhiben localmente el sistema inmunitario, y que se sintetizan tras la presentacin de esta forma, el embrin es tolerado por la madre. Es decir, en condiciones normales, los linfocitos B producen anticuerpos contra estos antgenos extraos, pero durante el embarazo las molculas liberadas por la placenta inhiben estos anticuerpos potencialmente peligrosos. De igual forma, los linfocitos T citotxicos y las clulas NK deberan ser activadas por la presencia de molculas heredadas del padre, pero los factores inmunosupresores segregados por la placenta y por el tero inactivan las clulas que podran amenazar al feto. En resumen, en buena medida el marcador HLA-G parece que participa de forma destacable en el mantenimiento del embarazo, permitiendo al embrin vivir en una autntica simbiosis con la madre. Pero no es la nica, puesto que, tal como veremos ms adelante, existe un autntica red local de citocinas y otras molculas que tambin participan en este mecanismo de tolerancia inmunolgica local. Adems, hay mujeres que no expresan HLA-G y sin embargo tienen embarazos normales. Por otro lado, tambin se ha demostrado, recientemente, que el trofoblasto humano tambin expresa HLA-C. De este modo, algunas teoras respaldan la idea que el HLA-G podra regular la produccin de citocinas o controlar la invasin del trofoblasto, sobre todo en los vasos del tero materno.
Citocinas, clave para el xito del embarazo

Los mecanismos que hemos visto hasta ahora, inhiben la actividad ltica de los linfocitos T citotxicos. Se supone que impiden, sobre todo, la produccin de la nociva interleucina 2, cuya presencia hara que las clulas NK lisaran el trofoblasto, destruyendo la placenta. Por este motivo, la interleucina 2 es la causa de algunos abortos de origen inmunitario. El embrin y la placenta se encuentran, de hecho, inmersos en una multitud de citocinas segregadas por

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Dilogo molecular
La mayora de los trabajos experimentales que hablan de las protenas del embarazo agrupan un buen nmero de elementos humorales y hormonas: interleucinas y factores de crecimiento que se producen en las etapas de ovulacin, fertilizacin, implantacin del vulo fecundado y desarrollo fetal. Algunas de estas protenas producen un estado de inmunosupresin en la mujer gestante, fenmeno que se da nicamente en el tero gestante, puesto que la mujer embarazada responde adecuadamente ante la infeccin o ante un trasplante alognico realizado en un sitio diferente del tero. En definitiva, la mayora de los investigadores coincide en que entre madre e hijo se establece un dilogo predeterminado y muy elaborado, hecho a base de preguntas y respuestas moleculares como prlogo de otros intercambios presentes entre ellos durante toda la gestacin. Todos los conocimientos que se tienen hasta este momento sobre el no rechazo del feto han demostrado que la inmunosupresin se da nicamente en la unin del embrin al tero y no en otros sitios, es decir, que la tolerancia es un fenmeno local y no sistmico.

el tero, por la placenta y hasta por los propios linfocitos. Los linfocitos T, que detectan como extrao al feto, secretan citocinas que optimizan el crecimiento de los trofoblastos. Este efecto, llamado inmunotrofismo, explica por qu el peso de la placenta aumenta con la gestacin y por qu es el trofoblasto externo el que expresa el MHC paterno. La placenta provoca un conflicto inmunitario que permite modular las citocinas. El dilogo que se establece entre la placenta y el sistema inmunitario materno reacciona sobre la expresin de las citocinas. Las citocinas inflamatorias como el TNF y el interfern gamma, que son las reguladoras del parto, de la invasin placentaria y de la vascularizacin local, en grandes dosis pueden ser abortivas. La expresin en la frontera entre la madre y el feto de estas citocinas antiinflamatorias parece que es una de las claves de los embarazos que siguen adelante con xito. Los abortos repetitivos y algunos fallos de implantacin se deben a un exceso de citocinas inflamatorias. Por otro lado, las clulas NK, adems de los anticuerpos y los linfocitos T, tambin favorecen el rechazo. Pero en el caso de las clulas del tero gestante, los linfocitos no presentan los clsicos receptores que reconocen las clulas asesinas, sino un receptor denominado gamma delta, que les confieren propiedades reguladoras de la inmunidad. La particularidad del lugar de implantacin del embrin es la numerosa infiltracin de clulas asesinas llamadas uNK (del ingls uterin NK cells, es decir, clulas asesinas del tero) que llevan marcadores de superficie distintos de los de las clulas asesinas naturales. Tambin su origen es distinto, puesto que las uNK provienen del endometrio, situado en el tejido uterino, y las NK de la mdula sea.

Por todo ello, la placenta se enfrenta a un dilema: si expresa antgenos maternos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y tambin de paternos, corre el riesgo de ser rechazada por los linfocitos T maternos, mientras que si reprime esta expresin, se vuelve sensible a la lisis por parte de las NK, que no son capaces de detectar la seal de lo propio. Para combatir esta amenaza existen distintas molculas que desencadenan distintos mecanismos supresores que actan localmente en el tero y son aportados por la propia placenta. Por un lado, existen unas pequeas clulas granulosas que acuden al sitio de la implantacin uterina y segregan un factor de crecimiento llamado TGF beta 2. Este factor pertenece a una familia de factores de crecimiento que son potencialmente inmunosupresores. Est comprobado en ratones que la neutralizacin del TGF beta 2 aumenta los abortos. Por otro lado, los factores TGF, las hormonas esteroideas y las prostaglandinas suprimen a la vez la actividad de los linfocitos T citotxicos y la de las clulas asesinas naturales, de modo que la concentracin de factores inmunosupresores en la interfase maternofetal es elevada.

Bibliografa general
Abbas AK, Lichtman AH. Pober JS. Inmunologa Celular y Molecular. Madrid: Interamericana McGraw-Hill, 1995. Beer AE, Kwak-Kin JY, Cubillos J. Inmuniologa del embarazo normal. [consultado 1/09/04]. Disponible en: http://www.encolombia.com/medicina/alergia/alergia11402inmunologia.htm Celada A. Respuesta inmunitaria. Funcin del MHC. Temas 25; Las defensas del organismo. Investigacin y Ciencia 2004;46:47. Chaouat G. Inmunologa del embarazo. Temas 25; Las defensas del organismo. Investigacin y Ciencia 2004;36:41.

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