Protezione Artrosi

INDICE
Generalit sullartrosi Pre-artrosi, artrosi generalizzata, artrosi destruente Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi Terapie con acido ialuronico Terapie con glucosamina Terapie con condroitinsolfato Terapie con collageno
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PROTEZIONE ARTICOLARE La concezione moderna dellosteoartrosi integra le conoscenze morfo-funzionali, ultrastrutturali, biochimiche ed immunologiche del microambiente articolare nel contesto della patologia globale dellarticolazione in una visione unitaria che identifica lartrosi non pi come un puro processo degenerativo bens come lespressione patologica dellusura, della flogosi e dello squilibrio immunologico dellarticolazione (1). Infatti le strutture che compongono lambiente articolare presentano una configurazione anatomica complementare in grado di assicurare una perfetta integrazione biomeccanica. Tale complementariet esiste anche a livello submicroscopico, molecolare. Questultimo livello di integrazione funzionale prende il nome di microambiente articolare (2). Il microambiente articolare dato infatti dallinsieme delle interazioni fra cartilagine articolare, membrana sinoviale e liquido sinoviale che condizionano anche in situazioni patologiche il danno e la sua progressione nellartrosi. In particolare va individuato il ruolo del condrone quale unit morfo-funzionale elementare della cartilagine nella quale intorno al condrocita esistono elementi strutturali ed ultrastrutturali che conferiscono plasticit e flessibilit in grado di adattarsi alle modificazioni microbiomeccaniche indotte dalle sollecitazioni di carico ed al condrocita di ricercare quel cosiddetto valore di posizione ottimale in grado di antagonizzare il carico esercitato sulla cartilagine stessa. Il sistema condronico funziona infatti come un vero e proprio trasduttore biomeccanico in grado di convertire gli stimoli meccanici in risposta biologica cos da ricercare un continuo equilibrio tra le pressioni esterne e la pressione osmotica intrinseca del sistema condronico. Lefficienza di tale sistema dipende dallintegrit delle fibre collagene, dalle macromolecole proteoglicaniche e dalla componente cellulare. La flogosi nellartrosi va interpretata alla luce del concetto di mancato riconoscimento dei prodotti catabolici di disfacimento della matrice cartilaginea da parte dei macrofagi e dei linfociti:
INTRODUZIONE
essi rappresenterebbero pertanto uno stimolo antigenico in grado di innescare una risposta sinoviale di tipo autoimmune (3). La complessit del microambiente articolare e dei fenomeni che lo regolano, esclusivi e tipici della cartilagine ialina, differenti da quelli della cartilagine fibrosa riparativa, spiegano come Hunter pur basandosi sulle sole conoscenze morfo-funzionali dellepoca afferm nel 1743 che da Ippocrate in poi non esiste un solo caso di dimostrazione certa di rigenerazione della cartilagine ialina. Oggi la Scienza Medica ha dimostrato la possibilit di una riparazione attraverso lespansione dei condrociti ed il loro autotrapianto ma ritengo si sia ancora lontani dalla rigenerazione completa della cartilagine ialina nella sua organizzazione condronica. Resta tuttora aperto un ampio spazio allulteriore sperimentazione clinica in questo campo. Assume perci grande rilevanza la protezione articolare oggetto della bella Opera del prof. Guido Rovetta che ha dimostrato con la sua ben nota competenza come il concetto di protezione articolare si rivelato particolarmente fecondo per il progresso delle conoscenze sullartrosi.
Prof. Francesco Pipino
INTRODUZIONE
Il concetto di protezione articolare - dapprima sviluppatosi nei suoi aspetti chinesiologici di ottimizzazione del gesto e della postura e nell'acquisizione delle varie modalit di tutela riassumibili nell'economia articolare - stato ripreso dalla terapia fisiopatologica dell'artrosi da quando diverse sostanze accreditate della capacit di rallentare il danno artrosico (SYSADOA) sono entrate nella sperimentazione e successivamente nell'impiego terapeutico. Mentre l'azione di questi nutraceutici veniva valutata in un grande numero di ricerche cliniche che hanno sortito diversi livelli di evidenza e di efficacia, il concetto di protezione articolare si rivelato particolarmente fecondo per il progresso delle conoscenze sull'artrosi e ne fa oggi fede una letteratura scientifica ormai molto ricca che include, oltre a ricerche cliniche e sperimentali, anche dibattiti, discussioni e nuove ipotesi patogenetiche, sempre in progresso. Un punto importante: non esiste cura dell'artrosi senza progetto riabilitativo. Terapia medica di protezione articolare e chinesiterapia mirata debbono essere utilizzate in combinazione per un migliore risultato. Nel presente lavoro sono richiamati importanti studi sull'argomento della protezione articolare e diversi spunti interpretativi sull'azione dei nutraceutici: ogni Medico pu confrontarli con la sua quotidiana esperienza per contribuire nel modo migliore alla cura dell'artrosi e delle malattie articolari correlate.
Prof. Guido Rovetta
Terapie
Generalit sullartrosi
L'artrosi
Lartrosi rappresenta una delle principali patologie dellet adulta: essa caratterizzata da alterazioni regressive focali della cartilagine ialina delle articolazioni sinoviali, precedute da diminuzione del contenuto idrico, degradazione delle matrici extracellulari, imperfetta formazione delle catene dei glicosaminoglicani e diminuzione del condroitinsolfato rispetto al cheratansolfato, che evolvono inducendo la formazione di nuovo tessuto osseo (proliferazioni marginali - osteofiti), osteosclerosi e rarefazioni cistiche subcondrali, e provocando dolore e disfunzione articolare. Non v' nulla di banale nell'artrosi: semplicemente, non se ne conosce la causa. Tra le malattie osteo-articolari, quella che fa soffrire il numero pi alto di pazienti. pi frequente negli anziani, ma fra l'artrosi e l'invecchiamento della cartilagine sono state dimostrate esistere notevoli differenze. La somma di dolore provocata nella collettivit da questa malattia la fa collocare ai primi posti fra le sindromi dolorose ad elevato costo sociale. In via provvisoria, viene oggi considerata dai pi come un gruppo eterogeneo di condizioni morbose, che finiscono con l'approdare ad un comune quadro istopatologico e radiografico. diventato abituale nella prassi medica distinguere l'artrosi in primaria e secondaria, ma la distinzione mostra evidenti aree d'incertezza, interferendo in qualche modo anche con la valutazione dei risultati degli interventi di prevenzione e di cura. La definizione di artrosi secondaria correlata con quella di una condizione pre-artrosica, nella quale la prevalenza dellartrosi significativamente maggiore del normale: artrosi su pre-esistente malattia articolare, artrosi da fattori meccanici locali. La definizione di artrosi primaria rimane pi nebulosa, fondata com' sull'apparente mancanza di un fattore lesivo iniziale. Il riferimento genetico ha ricevuto numerosi contributi ed attualmente preso in molta considerazione. L'introduzione dei trattamenti di protezione articolare ha sostanzialmente modificato la visione patogenetica della malattia, dimostrando l'efficacia protettiva sulla struttura - ma alla fine anche l'azione antalgica - di molecole sprovviste di azione antidolorifica diretta; molto significativo quanto osservabile nell'impiego dell'acido ialuronico con il quale, partiti da una ricerca di azione sintomatica, s' assistito al profilarsi di un complesso di azioni regolative diverse, che meglio spiegano i successi clinici di questa terapia intra-articolare.
Aspetti fisiopatologici
La maggior parte degli studiosi ritiene che le alterazioni elettive dell'artrosi prendano principio nella cartilagine come turba metabolica del condrocito o dell'interazione condrocito/microambiente; solo pochi ricercatori sostengono una responsabilit primaria ascrivibile ad una turba dell'osso subcondrale. Un errore nella programmazione
dell'apoptosi condrocitaria stato pure supposto. La cartilagine articolare consta di una matrice extracellulare di fibre di collageno ed elastina, immerse in un idrogel di glicosaminoglicani e proteoglicani. Il reticolo specializzato possiede specifici mezzi di stabilizzazione, legami crociati del collageno intramolecolari e intermolecolari che si combinano con la pressione di rigonfiamento esercitata dall'alta concentrazione degli aggregati carichi negativamente, rendendo conto di circa il 98% del volume della cartilagine articolare, il rimanente 2% essendo costituito dalla specifica cellularit. Flessibilit e resistenza cartilaginea sono condizionate dall'integrit di questa peculiare e sofisticata struttura. Essa contiene in s diversi meccanismi regolativi delle matrici molto incompletamente noti, ai quali da attribuire gran parte del successo biologico e funzionale della cartilagine articolare come tessuto specializzato. Il collageno cartilagineo, secreto in forma solubile dal condrocito, matura progressivamente nell'extracellulare mediante la formazione dei legami crociati, diventando progressivamente meno solubile; invece i proteoglicani mantengono un ricambio alquanto rapido. L'unit strutturale fondamentale del collageno rappresentata dal tropocollageno, proteina che ha un peso molecolare di circa 285 Kda. Esso risulta costituito da tre distinte catene polipeptidiche a conformazione elicoidale. Le tre catene comportano la presenza di un'unit tripeptidica caratteristica del collageno - con formula generale (Gly-X-Y)n - caratterizzata dalla presenza de un residuo glicinico (Gly) ogni tre residui e dove X e Y sono con frequenza rappresentate dagli aminoacidi prolina ed idrossiprolina. Esse formano una triplice elica destrorsa. In via generale le tre catene sono tenute insieme da due tipi di legami: legami a idrogeno, e legami crociati strutturati tra le molecole di lisina/idrossilisina. Le conoscenze odierne sulla biosintesi del collageno fanno individuare nella reintegrazione del processo biosintetico (qui a riguardo del collageno II) un passo ovviamente essenziale nella terapia dell'artrosi, o almeno nell'ostacolo alla sua progressione. Schematicamente tale biosintesi prende il via con la trascrizione del gene o dei geni e la maturazione dellmRNA. Bisogna notare (perch interessante nell'interpretazione della significativit dei marcatori biochimici del metabolismo del collageno proposti nell'artrosi) la presenza di sequenze che codificano per peptidi lunghi in eccesso rispetto alle molecole di collageno mature. Viene sintetizzato inizialmente il procollageno, che possiede - rispetto al collageno - due telomeri, uno N-terminale e uno C-terminale, che hanno struttura globulare. Nel reticolo endoplasmatico granuloso poi la catena nascente di procollageno perde il peptide segnale mentre, ad opera della prolilidrossilasi e della lisinidrossilasi, si formano idrossiprolina e idrossilisina. Le idrossilasi hanno fra i diversi cofattori essenziali la vitamina C. Si arriva cos alla formazione di catene alfa di procollageno. Tre di queste catene si avvolgono allora a formare la triplice elica, che verr successivamente stabilizzata da legami tra aminoacidi idrossilati,
chiamati correntemente legami crociati. L'elica cos costituita passa nell'apparato del Golgi, dove viene completata la glicosilazione e da qui, attraverso apposite vescicole di secrezione la molecola glicosilata viene secreta allesterno della cellula. In questo nuovo ambiente, la molecola subisce lazione di alcune procollagenopeptidasi, che rimuovono come sopra accennato i telomeri, trasformando il procollageno in tropocollageno. La solubilit e la rimovibilit del collageno II risultano molto diminuite dopo questo processo e d'ora in poi il collageno tender a depositarsi e ad aggregarsi, diventando stabile e resistente a varie azioni enzimatiche e meccaniche, anche energiche. Le molecole di tropocollageno si dispongono in file parallele a formare fibrille. Le fibrille di collageno II si allineano in fasci ondulati o paralleli per formare fibre e quindi in fasci di fibre, dando luogo alla parte essenziale della struttura di resistenza cartilaginea. interessante osservare che, sebbene tutto il processo di elaborazione, aggregazione e maturazione del collageno sia in qualche modo la conseguenza della sua struttura primaria, numerosi sono i passi che debbono venire compiuti per la creazione di una struttura solida, e parallelamente numerose le possibilit fisiopatologiche di imperfezione nella maturazione. D'altro canto, questo apre la strada al possibile impiego di terapie modificatrici della sintesi e della maturazione del collageno rendendola possibile a diversi livelli di attacco: molecola-segnale, sostitutiva, regolatoria, come stato evidenziato nel caso di molecole, quali l'acido jaluronico, dotate di azioni utili alla protezione articolare. I proteoglicani sono formati da multiple catene di glicosaminoglicani ed oligosaccaridi attaccati ad una proteina centrale: queste strutture danno luogo ad una trama per il collageno, ma legano anche acqua e cationi, formando uno strato viscoso-elastico che lubrifica e protegge la cartilagine. La presenza di tutti questi aggregati - carichi negativamente - impartisce alle matrici cartilaginee articolari la caratteristica, forte idrofilia che media le propriet biomeccaniche della cartilagine stessa. A cartilagine matura il collageno di tipo II rappresenta il 10-20% del peso netto della cartilagine ialina integra, a fronte del 65-80% di acqua, 4-7% di proteoglicani , del 1% di lipidi e da componenti quantitativamente ma non qualitativamente meno rilevanti come fibronectina, tenascina, ed altre proteine. L'armonica composizione delle matrici presuppone poi - accanto alle proporzioni quantitative - l'interazione delle componenti collageno e non collageno, non meno che la loro fisiologica presenza percentuale. La distruzione enzimatica delle matrici extracellulari capace di innescare e di incrementare le alterazioni regressive cartilaginee, associandosi con una diminuzione della sintesi dei proteoglicani e del collageno; gi in una prima fase del tutto silente della malattia soprattutto le alterazioni dei proteoglicani rendono la cartilagine meno resistente alle forze compressive. Questa diminuzione della resistenza cartilaginea alla compressione somma i suoi effetti a quelli delle alterazioni del collageno di tipo II:
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importanti alterazioni strutturali delle fibre collageno (indotte meccanicamente e per disfunzione dei collageni regolativi IX e XI) sovraccaricano le fibre collageno rimanenti, fino a determinare il loro collasso. La diminuzione del ritorno elastico e la riduzione dell'area di contatto articolare favoriscono un'ulteriore regressione strutturale cartilaginea. La risposta biologica dell'osso subcondrale all'aumento del carico diretta nel senso di una aumentata vascolarizzazione e cellularit, substrato dell'osteosclerosi e dell'eburneazione, ma anche delle formazioni geodiche. Il rimaneggiamento osseo nellartrosi pu essere orientato verso una marcata proliferazione ossea che origina osteofitosi ed osteo-sclerosi subcondrale nell' artrosi ipertrofica, o verso un deterioramento per alterazione strutturale dei capi articolari, con cedimenti, demineralizzazione, osteofitosi modesta o assente, scarsit o mancanza daddensamento osseo reattivo nell' artrosi atrofica. L'artrosi atrofica dimostra un rimaneggiamento strutturale profondamente differente da quella ipertrofica. Il substrato biochimico-metabolico evidentemente diverso, o in senso qualitativo o in senso quantitativo. Una interessante prova di questo fatto data dalla coxartrosi atrofica che caratterizzata da una riduzione dell'attivit di sintesi del collageno di tipo II. Un tale deficit potrebbe spiegare in parte la mancanza di osteofitosi nelle forma artrosica in questione. A conferma di ci stata dimostrata una stretta correlazione fra C-propeptide e collagenasi di tipo II nell'artrosi ipertrofica ma non in quella atrofica, riscontro che suggerisce la perdita sostanziale dell'accoppiamento fisiologico fra la formazione di collageno II e la sua degradazione nell'artrosi atrofica, che in effetti molto pi rapidamente progressiva. I livelli di C-propeptide sierico sono significativamente pi bassi nei pazienti con artrosi atrofica. Fra i due tipi di artrosi non vi sarebbero tuttavia differenze significative per diversi altri marcatori (4). Un'osservazione che va fatta che, in generale, gli studi di protezione articolare non tengono esplicitamente conto della differenza fra le due forme. E in verit nella stragrande maggioranza degli studi clinici pubblicati tali differenze non sono prese in considerazione e questo contribuisce ovviamente ad una maggiore variabilit dei risultati. Sul piano pratico dell'impiego nella cura quotidiana del malato artrosico, non potendosi prevedere sempre l'evoluzione dell'artrosi, appare ragionevole la ricerca di un'azione protettiva comprendente le varie sostanze dotate di azione di salvaguardia della cartilagine per cercare di interferire con i processi distruttivi pi marcati delle forme rapidamente evolutive e di limitare la progressione nelle articolazioni meno colpite.
Genetica e differenze etniche

Nell'artrosi nodale delle mani sono in gioco diversi loci testimoni di suscettibilit, che si combinano a configurare il fenotipo dell'artrosi delle mani - ma probabilmente non
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solo delle mani. Tuttavia il polimorfismo genetico che influenza alcune localizzazioni come l'artrosi del ginocchio varia attraverso le diverse etnie e sessi, nei caucasici restando indicato il ruolo di geni come ASPN, COMP, FRZB, e COL2A1 (4-7). I rapporti fra condrodisplasie di vario grado e artrosi precoce e distruttiva sembrano bene stabiliti. La mutazione arg 519-a-cys ha definito un nuovo tipo di artrosi geneticamente condizionata (8). Per quanto attiene al locus HLA-DRB1, gli aplotipi relativi sembrano associati pi facilmente all'artrosi della mano che ad altre localizzazioni (9). Studiando l'artrosi della mano e del ginocchio in gemelli monozigoti e dizigoti si arrivati a definire che la varianza di queste due localizzazioni artrosiche pu essere attribuita a fattori genetici per il 39-65%. Sono stati anche identificati alleli protettivi. Sul piano epidemiologico, sono note inoltre alla comunit scientifica alcune differenze etniche, riguardanti soprattutto la prevalenza: pi frequente l'artrosi nei nativi nordamericani che nella generale popolazione nordamericana, meno frequente la coxartrosi nei cinesi, pi frequente nei bianchi che nei neri sopra i i 65 anni.
Sovraccarico funzionale e artrosi

Sotto il profilo bio-meccanico, resta valida levidenza che il danno artrosico predilige le sedi in sovraccarico e che la perdita di tessuto cartilagineo il bilancio conclusivo a lunga distanza dellalterazione metabolica e del progressivo deterioramento strutturale che ne consegue. L'effetto dei vari tipi di sovraccarico particolarmente evidente nell'osservazione clinica a riguardo dell'artrosi delle articolazioni portanti. Deviazioni dell'asse dell'arto inferiore di una certa rilevanza suggeriscono la tendenza all'artrosi compartimentale relativa e sembrano rappresentare un'area interessante per tentare una terapia precoce di protezione articolare associata al programma di ottimizzazione del carico, che va dalla chinesiterapia mirata alle ortesi alla chirurgia elettiva. Occorre rammentare che il tessuto cartilagineo articolare maturo praticamente sprovvisto di vasi sanguigni e linfatici, di fibre nervose e di membrana basale e che la sua nutrizione avviene prevalentemente per diffusione dal liquido sinoviale articolare, e solo in piccola parte mediante il flusso sanguigno dei vasi ossei subcondrali: una situazione che dev'essere ritenuta responsabile della fisiologica vulnerabilit cartilaginea. In effetti il blocco del meccanismo della diffusione porta inevitabilmente alla compromissione cartilaginea e articolare. Il meccanismo della diffusione dal liquido sinoviale alla cartilagine ha rilievo, oltre che in campo fisiologico, anche nell'interpretazione degli effetti dell'introduzione terapeutica di farmaci - come per esempio l'acido ialuronico - nell'articolazione: la penetrazione nella cartilagine di molecole di dimensione adeguata pu rendere conto degli effetti favorevoli che vanno oltre la semplice lubrificazione articolare.
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Possiamo poi definire diversi tipi di sovraccarico: quello continuativo intrinseco relativo ad una struttura displasica, quello intermittente esogeno, quello ai confini del trauma per il quale gi stato ben definito tra gli altri fattori il ruolo delle microfratture cartilaginee, ma che potrebbe ancora riservare la sorpresa di una ben pi reale e fine destabilizzazione della matrice, testimoniata da marcatori metabolici cartilaginei, e sottolineare energicamente l'interesse dell'intervento di protezione articolare precoce e multifattoriale in queste circostanze. La sede dove gli stimoli meccanici diventano stimoli biologici (transduzione) identificabile nel complesso condrocito-capsula condronica (formata quest'ultima da fibre collageno disposte in lamine a pi strati). Il funzionamento di quest'organulo potrebbe essere avvicinato a quello di altri tipi strutturali presenti in diverse sedi dell'apparato locomotore, ma l'approdo finale , nel caso in esame, una produzione di matrici cartilaginee normali o patologiche, rispettivamente per la transduzione corretta o errata di stimoli meccanici in stimoli metabolici. Fatto sta che per la normalit funzionale appare necessaria l'integrit anatomica della capsula del condrocito.
Lo sport pu favorire l'artrosi?

S, pu accadere se l'atleta portatore di displasie anche lievi per esempio dell'anca e del ginocchio, che possono facilmente sfuggire agli accertamenti, e soprattutto se la sollecitazione dovuta al gesto sportivo si fa su queste articolazioni. L'instabilit articolare minore, innocua nella vita normale, inclina all'artrosi quando si somma al sovraccarico meccanico talora strenuo come si verifica nello sportivo. Ci tanto pi vero se il tipo di sport prescelto in conflitto con una vera e propria sindrome da ipermobilit articolare benigna, o addirittura sfrutta questa per conseguire risultati atletici di rilievo. Le stesse considerazioni valgono per attivit affini allo sport (come determinate attivit artistiche) che estremizzano ripetitivamente la sollecitazione articolare. Non esistono ancora studi sulla possibilit di prevenzione del danno articolare con i farmaci modificanti la struttura nelle varie situazioni descritte, ma l'interesse teorico e pratico evidente, e l'attuazione della terapia di protezione articolare pu gi apparire doverosa, sempre correlata con l'ottimizzazione del gesto, alla ricerca di un ripristino della normale transduzione degli stimoli meccanici per effetto dei due interventi combinati. Le franche lesioni del menisco e dei legamenti del ginocchio, come pure le fratture intra-articolari di quest'articolazione, facili negli sport di contatto, sono condizioni preartrosiche sicure (esempio del tempo di latenza: sei anni). Non abbiamo potuto trovare studi di prevenzione con gli integratori in questo tipo di situazione. Anche qui l'interesse di un tale intervento evidente ed apre un campo di osservazione che, trat-
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Pre-artrosi, artrosi generalizzata artrosi destruente

tandosi di soggetti giovani, potrebbe portare a miglioramenti clinici evidenziabili. Non tutti i rimaneggiamenti ossei del complesso articolare degli atleti sono per condizioni pre-artrosiche: molte di esse sono solo, possibilmente, l'espressione anatomica di un adattamento al carico ottenuto con risultato funzionale favorevole. Le relative morfologie negli studi d'immagine sono ben note per la radiografia convenzionale, molto meno per le tecniche pi recenti.
Ruolo dell'osteofitosi nella produzione dei sintomi

Insieme con la diminuzione dello spazio articolare radiografico, gli osteofiti sono il reperto pi caratteristico nell'artrosi. Non esiste in generale una correlazione clinico-radiografica fra sintomi e osteofitosi, per esempio a livello vertebrale. Tuttavia una revisione degli studi pi attendibili pubblicati fino al maggio 2006 d luogo alla conclusione che gli osteofiti possono in qualche modo contribuire ai sintomi ed alla disfunzione delle articolazioni artrosiche. La formazione degli osteofiti strettamente associata con le alterazioni regressive della cartilagine, ma osteofiti possono svilupparsi senza esplicito danno cartilagineo. La forma d'artrosi ipertrofica li presenta esuberanti, mentre nella forma atrofica sono assenti almeno in una prima fase. Essi derivano principalmente da cellule precursore nel periostio e i fattori di crescita della superfamiglia TGF-beta (come anche gli IGF-1 della famiglia dei fattori insulino-simili) giocherebbe un ruolo cruciale nella loro induzione (10).
Pre-artrosi, artrosi generalizzata, artrosi destruente Varianti dell'artrosi

Le quattro principali manifestazioni cliniche - dolore, rigidit, limitazioni funzionali, alterazioni strutturali e anatomiche - che caratterizzano nel loro insieme il quadro anatomoradiologico dellartrosi, possono talora essere discordanti. Si parla allora in senso generale di varianti dellartrosi. Di queste le pi definite sono: artrosi nodale, rizo-artrosi, artrosi generalizzata, artrosi erosiva delle mani, artrosi coxo-femorale rapidamente progressiva, artrosi disco-somatica iperostosante. Substrati biochimici diversi hanno potuto essere evidenziati in alcune di queste situazioni. Un dato interessante fornito ad esempio dal fatto che l'aggrecanolisi ADAMS-5 mediata fortemente distruttiva mentre l'aggrecanolisi MMP-mediata non distruttiva (11). Una presenza intra-articolare di cristalli di idrossiapatite spesso associata alle artrosi attivate ed alle artrosi rapidamente evolutive, come pure osservabile quella di cristalli di pirofosfato di calcio. Lattivazione flogistica da microcristalli, soprattutto cristalli di idrossiapatite, favorirebbe il decorso di unartrosi verso la forma atrofica. stato osservato che il liquido sinoviale di questi pazienti spesso ematico. In laboratorio, la colorazione con ali-
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zarina rosso-S a pH acido identifica i cristalli di idrossiapatite, meglio apprezzabili in luce polarizzata, in un laboratorio attrezzato. Nel reumatismo condrodisplasico, l'associazione di condrodisplasia e di attacchi microcristallini su reperto radiografico di artrosi configura una condizione clinica particolare, che tuttavia ancora oggetto di discussione.
Servono in pratica i marcatori biologici dell'artrosi?

Intanto va considerato che vi sono marcatori ossei di sintesi (osteocalcina, fosfatasi alcalina, propeptide C terminale del procollageno I) e di catabolismo (piridinoline urinarie, telopeptidi del collageno I); marcatori cartilaginei di sintesi (propeptide C del collageno di tipo II) e di demolizione (proteina COMP, epitopo del cheratansolfato, epitopo 846 dellaggrecano). Marcatori dell'attivazione sinoviale (che, ricordiamolo, nell'artrosi condrogenica) sono la fosfolipasi A2, l'acido ialuronico, il procollageno di tipo II, le citochine). Tutti questi elementi, ed altri marcatori proposti, andrebbero valutati nel loro complesso. Da un'attenta disamina della letteratura tre marcatori (YKL-40, COMP e MMPs) sembrano pi di altri portati alla ribalta dai diversi Autori interessati all'argomento (12, 13). La proteina oligomerica della matrice cartilaginea considerata un marcatore importante del processo degradativo cartilagineo e aumenterebbe ulteriormente con il carico nei pazienti con gonartrosi (14). Finora i marcatori sono risultati molto utili nella ricerca, e in studi sperimentali, mentre in clinica debbono ancora fare le loro prove. Attualmente il trovarli molto elevati in un singolo paziente deve piuttosto consigliare di revisionare la situazione alla luce di possibili altre condizioni patologiche capaci di elevare i marcatori. Scartata questa possibilit, una loro interessante capacit sarebbe poi quella di permettere di distinguere le artrosi lente da quelle rapidamente evolutive (15). Tuttavia, come sopra detto, pi che il singolo marcatore sono attualmente gli eventuali raggruppamenti di essi che possono dare un'idea dell'orientamento metabolico del complesso articolare. Uno studio ha preso in considerazione otto marcatori biochimici, che rappresentano il ricambio tessutale di cartilagine, osso, tessuto sinoviale, e l'infiammazione. Sono state esaminate le artrosi delle ginocchia, delle anche, delle faccette vertebrali e le discopatie degenerative. Sono stati identificati tre differenti gruppi di marcatori che rifletterebbero differenti processi fisiopatologici. Il primo componente testimonierebbe il rimaneggiamento strutturale osseo e cartilagineo specialmente associato con la coxartrosi. Un secondo componente rifletterebbe la flogosi specialmente associata con l'artrosi del ginocchio. La terza componente include i marcatori del turnover cartilagineo nell'artrosi delle mani, della colonna ed associata anche con l'et (16). Una correlazione positiva stata rilevata anche fra le alterazioni ultrasonografiche e i
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livelli serici di acido ialuronico e di COMP (17). Secondo alcuni poi una singola determinazione sierica dell'acido ialuronico o del CTX-II nell'urina potrebbe identificare i pazienti ad alto rischio di progressione RMN dell'artrosi del ginocchio (18), in analogia a quanto osservato nel sopra citato studio sull'artrosi delle mani.
Il dolore artrosico
Il dolore una componente primaria nella presentazione clinica dell'artrosi. ll dolore da carico esprime la prevalenza di fattori meccanici nella sintomatologia presentata dal paziente. Un dolore di avvio indica la difficolt dellarticolazione a raggiungere prontamente il regime di funzionamento (attrito interno). Un dolore notturno con caratteristiche di dolore spontaneo indica probabilmente un aumento della pressione endo-midollare epifisaria. Dolore a riposo si trova in tutti i malati artrosici con artrosi attivata, di cui parte rilevante una infiammazione articolare o periarticolare marcata. Ma l'eventuale attenuazione della flogosi con i FANS, che posseggono una preminente azione anti-prostaglandinica, in molti casi non rimuove il dolore in maniera soddisfacente, indicando cos in alternativa l'esistenza di un'attivazione leucotrienica, di una neuroflogosi, di una sensibilizzazione nervosa periferica e forse centrale, e di numerose altre evenienze sostanzialmente non flogistiche nella patogenesi del dolore artrosico. Tra queste, il sollevamento periostale da osteofiti, la congestione vascolare ossea subcondrale, l'eccessivo affaticamento muscolare, le contratture di difesa. Nel dolore intenso a riposo utilizzabile in casi selezionati, per coprire maggiormente queste evenienze patogenetiche, accanto ai FANS il tramadolo. Il dolore lieve in presenza di versamento si osserva talvolta in pazienti con ipermobilit articolare familiare benigna. L'elemento flogistico in questo caso non rilevante. Un dolore urente suggerisce invece una possibile causalgia da stiramento del tronco nervoso adiacente. Da notare che l'attenuazione della sintomatologia dolorosa osservata negli studi con l'impiego di acido ialuronico, di condroitinsolfato, di glucosamina, di collageno II soli o in combinazione riflette prevalentemente un'interferenza favorevole con il dismetabolismo cartilagineo causa di flogosi e non un'azione antagonista specifica della flogosi conclamata, come nel caso dei FANS. Un blocco doloroso articolare intermittente dimostra che il danno si esteso alle cartilagini di interposizione, o anche la sopravvenuta o concomitante formazione di corpi liberi, di un'osteo-condromatosi, di un'osteo-condrite dissecante, tutte condizioni atte a provocare insieme al blocco, dolore, e improvviso senso di cedimento. Nella prassi medica ben noto che l'artrosi non d febbre, astenia, calo ponderale, ipotrofia muscolare diffusa o compromissione dello stato generale. Lattribuzione diretta ad artrosi vertebrale di sintomi apparentemente viscerali toracici e addominali deve esse-
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re in un primo tempo scartata nel procedimento diagnostico differenziale. In generale quando il dolore non riproducibile con alcuna manovra semeiologica, non deve essere ritenuto in prima istanza muscolo-scheletrico. Fuorviante pu essere tra le altre evenienze anche un dolore ischemico (claudicatio) che riguardi inopinatamente aree artrosiche. In questo caso il paziente, solitamente anziano, con pluripatologie, ha stenosi arteriosa critica e artrosi concomitanti.
Reversibilit del rimaneggiamento strutturale artrosico

Un'entusiasmante area di studio, di osservazione e di sperimentazione riguarda la possibilit di una reversibilit del rimaneggiamento strutturale artrosico. Anche se la definizione del gruppo di farmaci modificatori strutturali evoca piuttosto lintento di una prevenzione del danno, lesistenza di un certo numero di fatti che indicano la possibile parziale regressione dellartrosi allarga, e di molto, lorizzonte del ricercatore e del medico pratico. La somministrazione protratta di glucosamina e condroitinsolfato si dimostrata in grado di ostacolare la degenerazione discale iniziale (19). Miglioramenti dello spazio articolare radiologico sono stati osservati da molti chirurghi ortopedici in modo certo dopo osteotomia. Queste osservazioni non pi recenti hanno a loro vantaggio il supporto di un protratto periodo di valutazione. Lartrosi atrofica in s ha dimostrato unevoluzione poco prevedibile, ma con possibili rimarchevoli miglioramenti radiografici. Nellartrosi erosiva delle mani, unevoluzione favorevole del rimaneggiamento artrosico stata documentata in una segnalazione che riteniamo particolarmente dimostrativa (20). Tali rilievi - almeno in parte bene stabiliti come nel caso dellosteotomia - suggeriscono la potenziale reversibilit del rimaneggiamento artrosico e aprono la strada al tentativo di ottenere una protezione articolare il pi possibile precoce. Un altro esempio di efficacia terapeutica di questo tipo la ricomparsa dello spazio articolare che era scomparso precedentemente segnalata nelle articolazioni periferiche in pazienti con spondilartrite trattati con anti-TFN alfa (XI) tanto che stato proposto nell'artrosi l'uso di farmaci anticitochine.
Come valutare l'effetto dei condroprotettori

Dato che un certo numero di composti dimostrano attivit condroprotettive sui condrociti in coltura o nell'animale da esperimento, si pone il problema delle metodiche con le quali questa condroprotezione stata provata nell'uomo. Infatti per il medico pratico, senza nulla togliere all'aspetto sperimentale della ricerca, solo evidenze basate su questi studi clinici hanno diretta rilevanza. Per l'artrosi in generale sono utilizzabili le VAS (scale analogiche visive) per il dolore spontaneo e provocato, ma anche indi-
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ci algodisfunzionali delle diverse articolazioni, la VAS per il giudizio globale del medico e per il giudizio globale del paziente. Scale transizionali si sono rivelate interessanti negli studi clinici. Questionari sulla qualit della vita sono sempre utilizzabili, ma appaiono meno giustificati che nelle artropatie flogistiche croniche evolutive. L'enfasi posta sui vari indici e mezzi di rilevazione semiquantitativi si dimostra spesso poco adatta allo studio quando si ha a che fare con determinati tipi di artrosi (21) e si osserva una divergenza fra i diversi indicatori. Volgendosi all'obbiettivit, l'elemento obbiettivo pi accettato lo spessore della cartilagine rilevato per esempio mediante radiografia digitalizzata. Sono state proposte anche misurazioni ecografiche in via esterna o artroscopica e la RMN, mantenendo vivo il concetto che la perdita di cartilagine nell'artrosi abituale lenta e si devono ritenere valori medi le perdite di 1/4 di mm al ginocchio e all'anca, per anno e con ampie variabilit (XII). Studi recenti sembrano indicare che il volume cartilagineo quale pu essere valutato con queste metodiche ereditario. Lesame radiografico convenzionale metodica pi utilizzata per la valutazione e la diagnosi differenziale delle patologie osteo-articolari. Il nuovo Atlante dell'OARSI pubblicato nel 2007 pu servire da punto di riferimento per la stadiazione delle singole componenti del quadro artrosico: osteofiti, pinzatura articolare, osteosclerosi, geodi (22). Nellartrosi, l'esame radiografico convenzionale permette di evidenziare osteofiti, riduzione della rima articolare, erosioni, geodi, calcificazioni dei tessuti molli, presenza di corpi radio-opachi intra-articolari, osteonecrosi, con morfologie ben note anche al Medico pratico. Pi difficile pu risultare inquadrare il risultato dell'esame radiografico nel cos detto mosaico artritico clinico radiologico di Dilhmann, che tiene conto appunto di elementi radiografici e clinici, di elementi temporali e spaziali. La tumefazione delle parti molli sul radiogramma utile indice di infiammazione in atto. L'utilit della radiologia convenzionale nella diagnosi di artrosi stata recentemente riesaminata criticamente: mentre l'esame radiografico convenzionale usato frequentemente nella ricerca per definire l'artrosi, ed tradizionalmente discusso come modalit diagnostica nella prassi medica, gli studi pi recenti effettuati con la risonanza magnetica nucleare suggeriscono che l'esame radiologico convenzionale ha scarse probabilit di cogliere i mutamenti artrosici iniziali che possono essere comunemente incontrati dal Medico: l'esame radiografico convenzionale conserva invece nella pratica il valore inestimabile di saper escludere molte - ma non tutte - altre possibilit diagnostiche. Si attendono ulteriori ricerche per la formulazione di linee guida ed algoritmi che guidino l'impiego della radiologia convenzionale nei pazienti con dolore cronico articolare (23).
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Lesame ecografico nell'artrosi

L'ecografia permette di misurare lo spessore della cartilagine articolare e di valutare indirettamente alcune caratteristiche della superficie cartilaginea. Piccole aree di osteocondrite dissecante possono essere visualizzate come cambiamenti del contorno del margine osseo. La presenza di villosit, linspessimento capsulare (indici di infiammazione cronica) e la tumefazione delle parti molli (indice di infiammazione acuta o riacutizzata), sono ben dimostrabili allesame ecografico. A livello del ginocchio, lesame ecografico real-time pu evidenziare il corno posteriore dei menischi laterale e mediale, cisti meniscali, i legamenti collaterali e la cisti di Baker. Questultima si evidenzia posteriormente come area ipo-ecogena che si estende nel cavo popliteo. Lutilizzo pi recente dellecocolor-doppler facilita la diagnosi differenziale. Nella gonartrosi possibile osservare associata la malattia di Pellegrini-Stieda, testimoniata dalla visibilit di unarea iperecogena para-condiloidea del ligamento collaterale mediale.
Artroscopia, TAC, RMN, scintigrafia, mineralometria nell'artrosi

Lartroscopia diagnostica identifica molti disordini interni correlati con lartrosi, fra cui alcuni mal accertabili con mezzi non invasivi: condromatosi ed altre patologie sinoviali, meniscopatie mediche e chirurgiche, corpi liberi e sindromi della plica sinoviale. La cartilagine articolare allartroscopia pu apparire integra o mostrare piccole alterazioni come malacie o incisure, ovvero erosioni estese. Va rilevato che nell'artrosi vera non sempre il giudizio artroscopico mostra soddisfacenti concordanze di stadiazione con le tecniche d'immagine pi collaudate. La TAC non esame di prima istanza per lartrosi. Quando indicata, permette di visualizzare le strutture articolari in modo dettagliato. Pu meglio precisare linteressamento osseo nellartrosi delle articolazioni pi difficili da visualizzare con altre metodiche: costo-vertebrali, sterno-claveari, temporo-mandibolari e le articolazioni sacro-iliache. La TAC vertebrale trova indicazione elettiva nello studio delle discopatie protrusive e della stenosi del canale vertebrale. La RMN un importante metodo dimmagine per la valutazione delle patologie articolari perch include la valutazione delle parti molli. Permette di visualizzare muscoli, tendini, legamenti, dischi e menischi, e indirettamente anche le ossa. Nelle discopatie protrusive trova anchessa indicazione elettiva. Secondo alcuni studi, la perdita di spessore/volume della cartilagine del ginocchio nella RMN correlata con la sintomatologia dolorosa. L'impiego corrente della RMN nell'artrosi richiede un'opportuna scelta delle indicazioni. L'anca ed il ginocchio sono sedi attualmente molto studiate. La scintigrafia un esame molto sensibile, fornisce dati non ottenibli con le altre tecniche d'indagine, ma poco specifico. Nel caso di sospetta infezione (per esempio dopo
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Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

iniezione intra-articolare di cortisone, o in pazienti diabetici o immuno-depressi) indicata l'esecuzione dellesame con leucociti marcati. Mineralometria: oltre alla valutazione densitometrica le nuove MOC a doppio raggio fotonico (DEXA), permettono una valutazione morfodensitometrica delle varie articolazioni considerate (colonna, anche, ginocchia, mano) che possono rivestire anche qualche interesse per la terapia. La densitometria ad ultrasuoni (soprattutto quella delle mani) pu fornire ulteriori informazioni riguardo alcuni parametri della struttura ossea.
Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi Pre-artrosi

Come gi accennato gli esiti di frattura osteocondrale, la condromalacia, losteocondromatosi, losteo-necrosi, le lesioni dei menischi articolari, liperlassit dei legamenti sono condizioni pre-artrosiche sicure. Per poco appropriato che sia il termine, indica un fatto preciso e confermato: non c' ancora l'artrosi ma sappiamo che verr. poi noto che diverse malattie reumatiche si complicano nel loro decorso con un'artrosi (artrite reumatoide non evolutiva, artrite infettiva allo stadio degli esiti, gotta, condrocalcinosi articolare). Si verifica allora che le due condizioni morbose intrecciano i loro sintomi collaborando alla disfunzione articolare e richiedono al medico uno sforzo interpretativo ed un intervento terapeutico supplementari. Si possono avere anche condizioni preartrosiche da cause extra-articolari come difetto dellasse femoro-tibiale e difetto dellasse dellapparato rotuleo. I difetti dellasse femoro-tibiale si osservano sul piano frontale (ginocchio varo: pu essere costituzionale, rachitico o provocato da ipoplasia del piatto tibiale interno o da una frattura mal consolidata; ginocchio valgo, pi raro; pu essere costituzionale o secondario a trauma) e sul piano sagittale; ginocchio recurvato (solitamente ben tollerato), dovuto a paralisi periferiche; ginocchio flesso (mal tollerato) pu essere dovuto a rigidit post-traumatica, irrigidimento dellanca in flessione, o ad asimmetria degli arti per cui larto pi lungo costretto ad assumere un atteggiamento di flessione. I difetti dellasse dellapparato rotuleo possono essere legati a processi di attrito, perch lasse di escursione della rotula non parallelo a quello della troclea: patologia femoro-rotulea (sublussazione congenita della rotula, displasia rotulea); lussazioni traumatiche che hanno lasciato una eccessiva mobilit di un lato della rotula. Mentre l'identificazione delle condizioni preartrosiche focalizza l'attenzione sulle possibilit di una terapia preventiva (per esempio con condroprotettori, collageno II e vitamina C), non essendo concepibile l'impiego dei FANS o di interventi invasivi in assenza di sintomatologia algico-flogistica, occorrono anche studi d'immagine condotti con intenzione speciale, che dimostrino con maggior certezza l'entit delle correlazioni fra i danni minimi - per esempio RMN - e l'evolutivit artrosica.
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Coxartrosi
Lartrosi coxofemorale frequentemente secondaria a pre-esistente displasia, a trauma, ad epifisiolisi, ad osteonecrosi, ad una malattia di Perthes. Senso di pesantezza e di rigidit muscolare con dolore di avvio appartengono al quadro sintomatologico dellartrosi iniziale. Nella coxartrosi pi avanzata prevalgono dolori da carico, che peggiorano con laffaticamento, nelle artrosi pi gravi dolori a riposo, presenti anche in posizione seduta o distesa. Il dolore compare molto spesso al ginocchio, solo in seguito il paziente si lamenta di dolore inguinale. In altri casi il dolore comincia alla radice dell'arto. Diventano limitate dapprima la rotazione interna, poi la rotazione esterna e lestensione. Si costituisce una contrattura in flessione e in adduzione. Dolore e rigidit dellanca producono zoppia con associato dolore lombare da movimenti di compenso.
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La coxartrosi rapidamente destruente
La coxartrosi rapidamente destruente colpisce specialmente la testa femorale con sintomatologia dolorosa accentuata, cui corrispondono una sinovite spiccata ed una condrolisi rapida. Talora si rinviene una condro-calcinosi. Ci si trova allora in presenza della forma destruente della coxopatia da condrocalcinosi articolare. Decisive acquisizioni sullidentit o meno delle due forme, coxartrosi distruttrice rapida e condro-calcinosi con coxopatia destruente, non sono disponibili. In presenza di condro-calcinosi bisogna automaticamente ricercare le possibili comuni cause della forma secondaria ossia liperparatiroidismo, lemocromatosi, la gotta, lipotiroidismo, lipomagnesiemia.
Artrosi del ginocchio

Tra le artrosi delle articolazioni periferiche, quella che interessa il ginocchio la pi frequente e tende ad essere bilaterale. I sintomi inizialmente consistono in un leggero dolore davvio oppure dolore dopo attivit fisica (discesa). Progressivamente si pu sviluppare una gonartrosi in varismo, oppure una gonartrosi in valgismo e nel decorso protratto una panartrosi (ossia unartrosi di tutto il ginocchio). Nel varismo soffre specialmente il compartimento articolare mediale, nel valgismo quello laterale, nella panartrosi soffrono tutti i compartimenti del ginocchio. Lo spazio articolare radiografico da prendere in considerazione quello minimo. Nellartrosi del
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ginocchio, le radiografie eseguite con il paziente supino non sono affidabili per valutare la gravit della perdita di rima articolare, e quindi la perdita cartilaginea; per risultare espressive, esse debbono essere eseguite sotto carico. Questi pazienti lamentano dolori nel salire le scale, nello stare seduti con il ginocchio flesso o nel sollevarsi dalla posizione accucciata. Si possono avere sinovite con versamento e tumefazione del ginocchio. Questa tumefazione dovuta al versamento articolare in parte reversibile. Essa esprime sempre una sinovite attiva, si accompagna a dolore spontaneo. I pazienti accusano spesso debolezza muscolare: questa pu essere correlata ad ipotrofia da non uso per il dolore articolare, ma stato trovato che qualche volta la debolezza si trova in pazienti che non hanno mai avuto dolore ed essa stessa un fattore di rischio per la comparsa di gonartrosi. La constatazione indica limportanza della chinesiterapia rinforzante nella gonartrosi. La forza estensoria del ginocchio daltro canto significativamente minore nei soggetti con alterazioni radiologiche anche iniziali rispetto a soggetti normali. Scendendo ad unesemplificazione quantitativa, pazienti con gonartrosi che non abbiano uninstabilit meccanica potrebbero tollerare un incremento del loro tempo di marcia fino approssimativamente a 30 minuti tre giorni la settimana. Nellartrosi avanzata, il dolore cronico del ginocchio con disfunzione articolare grave si accompagna ad ipotrofia muscolare, debolezza, decondizionamento e contrattura in flessione.
Artrosi della mano

Nellartrosi della mano le articolazioni pi colpite sono le inter-falangee distali, inter-falangee prossimali e prima carpo-metacarpale. Lereditariet e la comparsa prevalente nel sesso femminile (10:1) dopo la menopausa sono note. Le ripercussioni funzionali sono differenti per lartrosi delle inter-falangee distali, delle inter-falangee prossimali, della trapezio-metacarpale, delle metacarpo-falangee e per lartrosi erosiva di Crain (23). Losteoartrosi erosiva di Crain la forma di artrosi rapidamente progressiva che coinvolge le IFD le IFP, pi raramente la trapezio-metacarpale. Radiograficamente si osservano grandi cisti iuxta-articolari, rapida diminuzione della rima articolare, erosione della limitante sub-condrale, danno epifisario, appiattimento dei profili articolari e, talvolta, sviluppo di anchilosi fibrosa od ossea (24, 25).
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Artrosi del polso
Lartrosi primaria radio-carpale del polso rara e la malattia solitamente secondaria a fratture o alla cos detta pseudo-artrosi dello scafoide o a precedente necrosi del semilunare. L'artrosi radio-ulnare distale produce difficolt di pronosupinazione e di posizionamento della mano.
Artrosi della spalla

Lartrosi della spalla (omartrosi) quasi sempre post-traumatica, o secondaria a displasia, ad artrite (omartrite), ad osteo-condromatosi, ad osteocondrite dissecante o anche a necrosi della testa omerale. Si pu sviluppare anche nelle varie forme di instabilit della spalla. Si segnala per la difficolt alla rotazione laterale (manca l'aiuto compensatorio della scapola in questo movimento). Una lesione a tutto spessore (quasi sempre traumatica, o forse micro-traumatica) della cuffia dei rotatori, determina una forma speciale di artrosi della spalla con risalita della testa omerale, instabilit, conflitto acromiale e successiva artrosi. Questa sequenza patogenetica comunemente indicata come artropatia della cuffia dei rotatori. Nel soggetto anziano pu osservarsi il quadro speciale della spalla emorragica senile, con rottura della cuffia dei rotatori, risalita della testa, artrosi acromio-omerale e versamento emorragico. Nella spalla artrosica vera, da artropatia gleno-omerale, si osservano dolore e limitazione ai movimenti, soprattutto di rotazione esterna e di abduzione, ipotrofia del muscolo deltoide e dei muscoli della cuffia dei rotatori.
Artrosi acromio-clavicolare
Lartrosi acromio-clavicolare per lo pi secondaria ad un trauma o ad una disfunzione della spalla, che ha determinato una lesione delle connessioni dellarticolazione acromio-clavicolare abbastanza importante da comprometterne la stabilit.
Artrosi del gomito

Lartrosi primaria interessa il gomito abbastanza raramente. Si tratta in prevalenza di pazienti che hanno subito un trauma o sono addetti a lavori pesanti o alluso di strumenti vibranti (per esempio martello pneumatico), rientrando cos nei pazienti con
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artrosi secondaria. Nellartrosi del gomito, il dolore in genere moderato, accompagnato per sempre da un apprezzabile deficit dellestensione. La funzione del gomito essendo principalmente quella di assistere il posizionamento della mano nello spazio, la disfunzione di quest'articolazione pu essere compensata da altre articolazioni, talch spesso il paziente non si accorge di soffrire di una lieve artrosi del gomito.
Artrosi del piede e della caviglia

Artrosi del piede possono insorgere su varie anomalie morfologiche congenite o acquisite. Necrosi ossee asettiche giovanili vanno considerate deformit pre-artrosiche del piede. Nellartrosi della caviglia talvolta nellanamnesi si ritrova un trauma contusivo o distorsivo - meno spesso l'evento clamoroso di una frattura bi- o trimalleolare. Lartrosi tibio-peroneo-astragalica essa pure frequentemente post-traumatica. Si ritrovano lesioni dei legamenti o degli esiti di queste. Lartrosi sotto-astragalica causa dolore al piede che si manifesta nella prono-supinazione e compare soprattutto nella deambulazione a piedi nudi su superfici sconnesse. Il dolore generalmente accompagnato da un certo grado di limitazione. Disfunzioni cervicali assai diverse luna dallaltra rendono variato il quadro dellartrosi cervicale: sindromi pseudo-radicolari, sindrome cervico-cefalica, sindrome cervico-brachiale.
Artrosi lombare
Nellartrosi lombare dolorosa (spesso l'artrosi radiologica in questa sede asintomatica) si usa correntemente il termine lombalgia che definisce il dolore lombare spontaneo o presente solo per certi movimenti, che si attenua col riposo ed di origine disco-artrosica. causato dal deterioramento discale o da spondilo-artrosi posteriore. Ma il problema del dolore lombare investe aspetti molto difficili da spiegare, come possibile rinvenire nella trattatistica specifica. L'area di sovrapposizione della lombalgia con l'artrosi deve essere considerata insoddisfacente da chi si attiene al concetto di artrosi lombare dolorosa. Nella condrosi intervertebrale si hanno discopatia e protrusioni discali. Liper-lordo-
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si associata a spondilartrosi posteriore e alla sindrome di Baastrup.
Iperostosi scheletrica diffusa

Liperostosi scheletrica diffusa o artrosi discosomatica iperostosante interessa prevalentemente il tratto toracico che si presenta rigido ma generalmente poco dolente mentre quello lombare, sovra-sollecitato, d segni di sofferenza. Dolori delle articolazioni periferiche concomitano frequentemente e sono espressione della fibroosteosi in queste sedi, componenti della malattia iperostosante.
Impostazione della terapia generale dell'artrosi

Gli scopi del trattamento anti-artrosico devono essere individuati con precisione: modificare in senso favorevole levoluzione del processo artrosico; attenuare il dolore nelle fasi algiche; attenuare linfiammazione nelle fasi flogistiche; salvaguardare il trofismo del complesso articolare; salvaguardare la funzione essenzialmente in termini di movimenti finalizzati alle attivit quotidiane o lavorative; vicariare la funzione quando questa perduta; rendere disponibili al paziente le necessarie informazioni sul suo problema. Alcuni di questi obbiettivi possono essere raggiunti solo parzialmente: ma sempre opportuno descriverli al paziente insieme con tutti i mezzi terapeutici che ci si propone dimpiegare. Gli obiettivi da perseguire sono generalmente interdipendenti e dimostrano un certo grado di sovrapposizione; tuttavia bene individuarli singolarmente per meglio definire i trattamenti da praticare. La terapia generale dell'artrosi comprende l'impiego di farmaci modificatori della struttura, di FANS, di farmaci per via topica, della terapia iniettiva intra-articolare, di
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interventi in artroscopia, di interventi di sostituzione protesica, di terapia fisica, ortesi e bendaggi funzionali, chinesiterapia, istruzioni di economia articolare e terapia termale.
L'impiego dei farmaci modificatori della struttura

Il tentativo pi logico non tanto di combattere esclusivamente il dolore e le espressioni flogistiche (o presunte tali), quanto di interferire con il processo patogenetico. Nell'intento di modificare l'evoluzione anatomopatologica della malattia sono utilizzati i cosidetMatrice proteica ti DMOADs (farmaci modificanti le alterazioni Matrice proteica strutturali) detti anche SYSADOA. Fra gli analgeMMP-2 sici puri, il tramadolo viene raccomandato nei C -ceramide MMP-9 casi di dolore notturno e non controllabile. proMMP-2 TNF La somministrazione di glicosaminoglicani proMMP-9 stata presa in considerazione in rapporto alle proMMP-2 TIMP-2 TNF-R55 alterazioni di queste macromolecole, riscontraMT1-MMP bili gi nella fase biochimica dellartrosi, fase clinicamente silente, e attuata quale intervento con finalit sostitutive e regolative. Fra i glicosaproMMP-9/2 P PACT minoglicani solfati sono stati utilizzati il glicosaPKR aumento minoglican-peptide, lacido glicosaminoglicanP P di espressione P P polisolforico, il pentosanpolisolfato, condroitindi enzima IB P di degradazione solfato, la glucosamina. Fra i glicosaminoglicani P IB NFB elF2 della matrice non solfati, utilizzato soprattutto lacido ialuronico. Il collageno di tipo II, proposto per il tratregolazione della NFB tamento dellartrite reumatoide, anchesso morte cellulare AP-1 oggi disponibile in terapia, sulla base di diversi controllo citochine pro-infiammazione studi sperimentali e opinioni. Gli elementi a di traslazione (IL-1, TNF, IFN) sostegno dell'impiego del collageno II nell'artrosi sono discussi pi avanti.
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Azione dei FANS nell'artrosi

La terapia fisiopatologica dell'artrosi richiede comunque lutilizzo simultaneo di misure sintomatiche adeguate alla condizione clinica del momento (antinfiammatori, iniezioni locali, antidolorifici, ortesi, terapia fisica, esercizi). I FANS si sono rivelati da tempo utili nellattenuare alcuni sintomi dellartrosi, quali il dolore a riposo, in misura minore il dolore al movimento, le difficolt di avviamento. La storia naturale della malattia artrosica non viene modificata da questi farmaci, tuttavia alcuni studi avrebbero dimostrato un miglioramento della funzione. Questo miglioramento si
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comprende bene pensando alla rimozione delle limitazioni funzionali indotte dal dolore. Altri studi ben noti indicano al contrario un peggioramento strutturale sotto l'azione dei FANS, peggioramento dimostrato inizialmente per l'indometacina. Il concetto attuale che la terapia integrata cerca di unire allo stimolo fisico (per esempio chinesiterapia mirata) un intervento integrativo (per esempio acido ialuronico) che favorisca la transduzione dello stimolo meccanico riservando al FANS un'azione sostanzialmente antidolorifica che non appartiene a questo progetto, perch la flogosi dell'artrosi non una flogosi primaria, ma condrogenica e fa parte del processo di attivazione dell'artrosi che coinvolge globalmente il complesso articolare. Alcuni aspetti del meccanismo dazione dei farmaci antiflogistici hanno particolare rilevanza clinica nella cura del paziente artrosico. Infatti lazione dei FANS complessa, e riguarda linfluenza su numerosi meccanismi omeostatici. Sono da tenere presenti principalmente i possibili riflessi clinici delle seguenti azioni biologiche: inibizione sintesi prostaglandine, inibizione sintesi leucotrieni, inibizione enzimi lisosomiali, inibizione collagenasi e ialuronidasi, inibizione istamina e serotonina, inibizione proliferazione cellulare, inibizione migrazione leucocitaria, inibizione trasformazione linfocitaria, neutralizzazione radicali liberi, influsso su sintesi e riparazione DNA. Nellartrosi il trattamento con questa classe di farmaci pone i ben noti problemi di intolleranza e di reazioni sfavorevoli, che riguardano soprattutto il tratto gastrointestinale, la funzione renale, la regolazione della pressione sanguigna, linterazione con altri farmaci, la funzionalit epatica, gli effetti sulla cute, sul sistema nervoso centrale, e le reazioni allergiche di vario tipo. La dose antiflogistica di ciascuna sostanza bene stabilita, e rappresenta il dosaggio che attenua efficacemente il dolore, laumento di calore locale e la tumefazione. Ma questo risultato in pratica difficilmente ottenibile nellartrosi, nella prassi medica il massimo che si pu ottenere un certo grado di attenuazione del dolore. I FANS non incrociano le vie maestre della fisiopatologia dell'artrosi, ed il loro effetto sintomatico di tipo generico. Inoltre, l' infiammazione dell'artrosi in pousse evolutiva fa parte di un processo ben pi complesso, definibile come attivazione dell'artrosi, e non pu essere assimilata ad altre flogosi, possibilmente pi sensibili ai FANS. Lindividualizzazione del dosaggio di questi si rende poi necessaria perch vanno tenute in conto la riserva funzionale dei vari organi, let, le malattie note o sospettate. I farmaci antiflogistici non steroidei comprendono diverse classi tra cui quella dellacido acetilsalicilico, dei derivati dellacido acetico e sostanze correlate, oxicam-derivati, derivati dellacido propionico, fenamati, altri farmaci antinfiammatori/antireumatici, non steroidei COX-2 selettivi. La combinazione di pi FANS appare in pratica priva di utilit, e fonte di maggiori effetti collaterali a causa di possibili interazioni. Si pu ricercare la scelta individuale del farmaco nei singoli pazienti in rapporto alle controindicazioni specificamente note per ciascuna molecola. Molte controindicazioni ai FANS possono essere ovviate tenendo conto dei relativi percorsi metabolici e regolativi. Tuttavia negli anziani facile imbattersi in scompensi cardiorespiratori e
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crisi ipertensive o ancora brusca disfunzione renale precipitati dai FANS. Le molecole introdotte pi di recente inibiscono selettivamente lisoforma COX-2 dellenzima cicloossigenasi. La ricerca di queste nuove molecole stata incentivata dallipotesi che questi farmaci possano ridurre il rischio di ulcere del tratto digerente rispetto ai FANS classici. Si sono per profilate altre difficolt e in maniera crescente viene oggi raccomandata cautela nei pazienti con ipertensione, scompenso cardiaco, insufficienza renale anche modesta. Queste osservazioni, insieme ad un numero inatteso di segnalazioni di complicanze gastrointestinali, e ad un possibile incremento del rischio di eventi trombotici arteriosi osservati nellesperienza detta "post-marketing", avevano indotto lEMEA ad una rivalutazione del profilo rischio/beneficio dei farmaci a base di inibitori delle COX-2 gi nel 2002. poi comune esperienza medica che i FANS non hanno sempre la stessa efficacia nelle diverse persone e nelle diverse sedi e localizzazioni dell'artrosi. Occorre prendere atto che gli effetti collaterali dei FANS producono sofferenze e costi molto rilevanti nell'insieme della popolazione, data l'estensione del loro uso e la tendenza delle persone sofferenti di artrosi a ricercare un sollievo immediato nel farmaco.
Farmaci per via topica

Una certa efficacia dei prodotti per via topica riportata in numerosi studi controllati. Molti pazienti riferiscono vantaggio dallapplicazione di unguenti e sistemi transdermici contenenti farmaci antiflogistici non cortisonici. abbastanza sorprendente che studi randomizzati e di ampio respiro abbiano fornito alcune prove di efficacia inattese, e in molte circostanze poco lontane da quelle ottenibili con medicazioni pi aggressive. Tali studi riguardano soprattutto la capsaicina. Ma la diffusione dei farmaci antiflogistici non steroidei per uso topico in continua crescita fors'anche per la presa di coscienza, sia da parte dei medici che dei pazienti, dei rischi rappresentati dalle cure protratte con FANS per via orale.
Terapia iniettiva intra-articolare

Tralasciando i tentativi con acido osmico e la radiosinoviortesi, la terapia iniettiva intra-articolare nellartrosi consiste nelliniezione intra-sinoviale di farmaci quali i cortisonici, gli anestetici locali, gli antiflogistici non cortisonici e lacido ialuronico. Guardando all'azione immediata sul sintomo, liniezione di cortisonici determina quasi in ogni caso miglioramento immediato della sinovite con diminuzione del dolore e della tumefazione. Il miglioramento ottenuto con i cortisonici concerne esclusivamente l'attivazione flogistica sinoviale, non influisce sulla pousse evolutiva; di fatto, l'iniezione controindicata nell'artrosi atrofica, nell'artrosi erosiva, nell'artrosi con vasti geodi, e va considerata pericolosa - in quanto possibile causa di osteonecrosi - nell'artrosi dell'anca. Lattivo rimaneggiamento osseo che si riscontra in
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molte artrosi ha suggerito di prestare attenzione alle microfratture sub-condrali come causa di dolore e in queste il cortisone intra-articolare agisce sfavorevolmente. La dose di farmaco da iniettare differisce per le diverse articolazioni. In sostanza, la terapia intra-articolare con cortisonici nelle artrosi viene praticata in fase di acuzie per domare la reazione flogistica sinoviale. Sono in uso corrente i corticosteroidi preparati per iniezione intra-articolare sotto forma di sospensioni cristalline. Reazioni puriformi asettiche e vampata di calore con arrossamento ai pomelli sono di comune osservazione dopo iniezione intrasinoviale di cortisone. Malgrado qualche divergenza in proposito, iniezioni intrasinoviali corticosteroidee ripetute a modesti intervalli sono certamente causa di deterioramento articolare anche in presenza di un miglioramento dei sintomi. Distrofie cutanee e ipodermiche locali sono di osservazione comune. Una vera liponecrosi pi rara. L'aspetto atrofico-teleangiectasico conseguente ad una iniezione di cortisone che ha diffuso nel sottocutaneo dura per mesi. La depigmentazione un'ulteriore componente di questa sindrome distrofica corticoindotta. Liniezione intrasinoviale di anestetici locali viene correntemente associata al cortisone. Tuttavia anche utilizzata da sola esercita un certo effetto antidolorifico diretto nellartrosi del ginocchio. Per azione riflessa, anestetici sono stati utilizzati nella cosidetta neuralterapia e in altre tecniche infiltrative periarticolari. Vengono infiltrati punti trigger non sempre coincidenti con l'area dolente, con risultati sul dolore talvolta sorprendenti, ma sempre transitori. Va tenuto presente il rischio di reazioni avverse anche gravi agli anestetici (shock anafilattico). Farmaci antiflogistici non cortisonici del gruppo dei FANS, iniettati per via intrasinoviale, non possono essere considerati, al momento, un trattamento raccomandabile. Invece lacido ialuronico per via intrasinoviale quale risorsa di protezione articolare stato molto studiato e sempre pi adoperato, soprattutto nellartrosi del ginocchio. I risultati favorevoli di questa terapia sono differenti a seconda delle articolazioni considerate (vedi oltre).
Terapia cortisonica per via sistemica

La terapia cortisonica per via sistemica non indicata nellartrosi. Al contrario per linfiammazione e per il dolore delle strutture extra-capsulari sono indicate anche le terapie infiltrative cortisoniche peri- e para-articolari. Si tratta essenzialmente di iniezioni traccianti o a ventaglio di miscele cortisonico-anestetiche. La borsite esige invece una precisa localizzazione delliniezione. La guida ecografica pu essere utile. Liniezione anestetica pu servire per meglio evidenziare la fonte del dolore. Nelle complicanze radicolari delle discopatie e dell'artrosi vertebrale l'indicazione alla terapia cortisonica corretta.
Aspetti di chirurgia dell'artrosi

Interventi in artroscopia consentono la soluzione di problemi particolari. La chirurgia dell'artrosi oggi molto differenziata. Gli ammalati dartrosi grave possono veni-
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re operati di osteotomia (riallineamento con modifica dei punti di pressione), di artrodesi (irrigidimento di articolazioni troppo dolenti o instabili), o di artroprotesi (sostituzione parziale dei capi articolari). La sostituzione protesica indicata nelle forme gravi di artrosi (es. anca o ginocchio). Lindicazione precisa di questa sostituzione ricompresa nella presenza di sintomatologia dolorosa debilitante, associata a distruzione articolare e a limitazione notevole del movimento del ginocchio. La sostituzione protesica mira al sollievo dal dolore, alla stabilizzazione dellarticolazione, ed al ristabilimento di un arco articolare.
Terapia fisica
Unazione fisica antalgica diretta data dallelettroterapia nota come TENS (stimolazione nervosa transcutanea). Questa modalit terapeutica stata molto studiata e trovata utile - nel dolore miofasciale e neuropatico, mentre nell'artrosi gli studi disponibili sono meno numerosi. La terapia analgesica per mezzo di laser, di introduzione relativamente recente nel trattamento dellartrosi, sembra determinare unattenuazione della sintomatologia algica. Devono ancora essere stabiliti dosaggi specifici e precise indicazioni. Recente attenzione stata prestata ai favorevoli risultati ottenuti con low power laser (Biolite). Lultrasuono-terapia in acqua viene pure utilizzata correntemente. L'utilit sembra pi manifesta se gli ultrasuoni vengono utilizzati in associazione agli esercizi isocinetici per il ginocchio. Tra i mezzi fisici solo la crioterapia possiede azione antinfiammatoria e antalgica diretta sicura anche se spesso transitoria. Il fondamento fisiopatologico di questo trattamento risiede in parte nell'effetto vasocostrittore che limita l'edema ed esercita un'azione antiflogistica abbassando la temperatura articolare, diminuendo l'attivit collagenasica e riducendo il numero dei leucociti presenti. Nellartrosi attivata, si pu ottenere un effetto di attenuazione dellinfiammazione con la crioterapia mediante borsa di ghiaccio o con lutilizzazione di fasciature o impacchi freddi e altri mezzi volti a ridurre la temperatura locale. Massaggi con ghiaccio o correnti laminari di aria fredda possono rappresentare mezzi di applicazione alternativi. Lidroterapia tiepida rappresenta principalmente un sussidio del procedimento riabilitativo. Lidroterapia fredda rappresenta invece una modalit di terapia antiflogistica per azione del freddo. Lapplicazione di calore pu essere ottenuta con metodi diversi, da quelli pi semplici di uso domestico impacchi caldi, applicazione di termofori, raggi infrarossi e ultravioletti agli impacchi di fango, alle applicazioni elettriche. Lapplicazione di calore controindicata da flogosi intensa dellarticolazione artrosica oppure da lesione dei tessuti superficiali. invece utile nelle artrosi con retrazioni e fibrosi, e con scarsa attivit flogistica, ed anche come preparazione agli esercizi. Lapplicazione di calore pu inoltre facilitare i primi movimenti del mattino del paziente artrosico. Il riposo articolare semplice o realizzato con lausilio di ortesi, docce, altri suppor-
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ti, non deve durare oltre lo stretto necessario. La terapia termale una risorsa fisica e riabilitativa utilizzabile nell'artrosi in presenza di personale specializzato.
Tutori
In alcune sedi articolari - come nel caso della rizartrosi - lutilizzo di un tutore-immobilizzatore dellarticolazione trapezio-metacarpale porta ad un rapido miglioramento della sintomatologia dolorosa. Analogamente un collare per la colonna cervicale consente di attenuare il dolore nelle cervicalgie acute senza o con radicolalgia; corsetti di vario tipo aiutano il paziente in corso di lombalgia; ginocchiere e cavigliere, soprattutto stabilizzanti, sono indicati nellartrosi del ginocchio e della caviglia. Si deve tuttavia quasi sempre tendere il pi rapidamente possibile (salvo casi speciali) al recupero del movimento. Si pu attuare una chinesiterapia posturale, statica o dinamica.
Terapia del movimento

Il trattamento chinesiterapico dellartrosi ha lo scopo di scaricare le articolazioni artrosiche, di eliminare le contratture e di rieducare la muscolatura con esercizi isometrici e riflessi. Sono importanti a questo fine gli esercizi di rinforzo muscolare che perseguono un miglioramento della stabilit articolare. Devono essere per condotti con cura particolare, ossia senza indurre uniper-pressione articolare, che pu provocare unaccentuazione dei sintomi nei casi di artrosi attivata. Gli esercizi possono essere isometrici, isotonici e isocinetici e il mix di essi, per ciascun paziente, va studiato in rapporto allarticolazione interessata, al grado di evoluzione e allattivit dellartrosi. La chinesiterapia da utilizzare nelle varie localizzazioni e forme evolutive di artrosi altamente differenziata ed raccomandabile ricorrere al consiglio di uno specialista fisiatra. La chinesiterapia nella gonartrosi costituisce una parte irrinunciabile del programma terapeutico. Deve essere prescritta ginnastica attiva isometrica e, nel caso, chinesiterapia attiva, assistita o contrastata. Spesso si ha debolezza muscolare che pu essere correlata ad ipotrofia da nonuso per il dolore articolare. Qualche volta la debolezza si trova in pazienti che non hanno mai avuto dolore ed essa stessa un fattore di rischio per la comparsa di gonartrosi. un'area dove concettualmente interessante l'abbinamento terapia di protezione-stimolo fisico. Per il rinforzo inizialmente sono raccomandati esercizi isometrici perch essi comportano un minor movimento articolare e meno probabilit di indurre dolore. Esercizi isometrici seguiti da esercizi contro resistenza si accompagneranno a riduzione del dolore e a miglioramento della funzione. Bisogna associare sempre qualche forma di esercizio aerobico (nuoto, bicicletta) per migliorare la capacit di prestazione, ed esercizi mirati ad aumentare la velocit della contrazione. Sono stati progettati diversi tipi di esercizio idonei alle diverse forme di artrosi
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del ginocchio. Nellartrosi femoro-tibiale su ginocchio varo o ginocchio valgo si deve ricorrere a speciali posture prolungate con unortesi di scarico compartimentale che si oppone alla deformazione. Nellartrosi femoro-patellare con iper-pressione esterna bisogna curare la rotazione interna femoro-tibiale. Il dolore cronico del ginocchio si accompagna ad ipotrofia muscolare, debolezza, decondizionamento e contrattura in flessione. Posture preventive e potenziamento degli estensori con stiramento dei flessori associati a diverse modalit di terapia fisica sono indicate. nota lefficacia del potenziamento del quadricipite nel migliorare la stabilit articolare dei pazienti con gonartrosi, specie in associazione con il taping della patella. A tutti i pazienti deve essere prescritta come primo punto una mobilizzazione attiva in assenza di carico. Lintervento del terapista nellartrosi dellanca riguarda prima di tutto la postura: la postura prona protratta durante il giorno un importante coadiuvante nel mantenimento dellarticolarit perch ostacola la contrattura in flessione. Esercizi in piedi che aiutano a mantenere la forza negli estensori dellanca mirano allo stesso scopo. Nel combattere il dolore sono spesso necessarie misure di scarico. Gli esercizi, sempre aiutati da cure mediche antalgiche, devono essere a progressione lenta e non mirare ad un recupero troppo ambizioso dei movimenti articolari. Ci si prefigge piuttosto di mantenere larco articolare, almeno parzialmente il trofismo muscolare, lelasticit dei tessuti articolari e peri-articolari. Vanno verificati i movimenti di flesso-estensione, di abduzione, di adduzione e di intra-rotazione. Il tipo di squilibrio muscolare che pu essere opportuno correggere nei vari pazienti varia secondo il morfotipo e la tendenza dellartrosi a destabilizzare larticolazione in maniera differenziata. Si pu tentare in alcuni casi di ottenere un miglioramento dellarco articolare. Sono realizzabili esercizi attivi in scarico, esercizi attivi con carico o resistenza, esercizi passivi mediante chinesiterapia assistita o facilitata. Esercizi di allungamento e di facilitazione propriocettiva sono indicati in casi selezionati. In molti pazienti una contrattura muscolare ostacola i movimenti: essa pu essere antalgica, riflessa anche al di l dellallarme doloroso, oppure essere - pi che contrazione - retrazione muscolare con fibrosi. Le contratture riflesse si giovano di manovre riflesse come alcuni tipi di massaggio o anche di blanda termoterapia, preparatoria allesercizio. Le contratture da dolore debbono fondamentalmente essere migliorate con le cure antalgiche. Le retrazioni muscolari possono essere migliorate con esercizi di allungamento; si possono usare tecniche di facilitazione propriocettiva. Nellartrosi della spalla esercizi mobilizzanti possono essere eseguiti precocemente per esempio secondo lo schema di Codman. Tentativi di riabilitazione nellartrosi del gomito mediante esercizi attivi e chinesiterapia passiva vanno sempre eseguiti con cautela, perch possono comportare sofferenza del nervo ulnare. Per lartrosi del rachide, esistono esercizi specifici globali o segmentari, con tecniche differenziate che privilegiano di volta in volta il potenziamento della stabilit, il ripristino della postura e della armonia del movimento. La mobilizzazione delle piccole articolazioni indispensabile per prevenire la rigidit articolare. Si preferiranno di volta in volta mezzi passivi e mezzi attivi o
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attivo-assistiti. La chinesiterapia analitica e globale. Una pallina di gomma non graduata va generalmente proscritta nelle artrosi dolorose perch produce resistenza non graduabile. La trapezio-metacarpale non va, in linea di principio, mobilizzata. Una parziale rigidit articolare in posizione di funzione preferibile alla sintomatologia dolorosa.
Chi deve prendere in carico il paziente artrosico?

Il trattamento dellartrosi in gran parte affidato al Medico di famiglia. Alla sua competenza anche delegata la valutazione globale delle cure praticate dal paziente, vero giudizio critico fondato sulle priorit terapeutiche e sul rapporto costi-benefici di ogni singola terapia. In effetti la frequenza dellartrosi negli anziani fa si che lartrosico avanti con l'et soffra simultaneamente di parecchie malattie. Di volta in volta possono ovviamente rendersi necessari una valutazione specialistica reumatologica o, nei casi pi complessi, una collaborazione fra diverse competenze mediche (reumatologiche, ortopediche, fisiatriche). La cura dell'artrosi deve sempre includere interventi (ri)abilitativi e una cura di fondo.
ll Medico di famiglia e la valutazione dellimpiego dei FANS nel lungo termine

Un punto di rilevante interesse pratico riguarda la valutazione dell'utilit e del rischio dell'impiego dei FANS. Nel paziente artrosico, il trattamento con questi farmaci deve dunque essere attentamente sorvegliato - svolgendosi nellarco di anni - per sorprendere ogni intolleranza o reazione sfavorevole, che possono riguardare soprattutto il tratto gastro-intestinale, la funzione renale, la regolazione della pressione sanguigna, linterazione con altri farmaci, la funzionalit epatica, gli effetti sulla cute, sul sistema nervoso centrale, e le reazioni allergiche di vario tipo. Dobbiamo tuttavia ammettere che questa sorveglianza ben lungi dal risultare soddisfacente in tutti i casi, perch effetti avversi si presentano anche se si usa ogni attenzione. Il miglioramento del meccanismo di segnalazione degli effetti avversi ha portato in giusta luce le conseguenze negative dell'impiego diffuso dei FANS, favorendo l'attenzione agli studi eseguiti con farmaci di fondo e portando in giusta luce il valore della terapia di protezione articolare nella speranza che l'impiego di questi porti ad una diminuzione globale dell'impiego dei FANS, come alcuni studi hanno potuto effettivamente dimostrare per certe localizzazioni artrosiche.
Somministrare i FANS per via topica

Una certa efficacia dei prodotti per via topica riportata in numerosi studi controllati. Molti pazienti riferiscono vantaggio dallapplicazione di unguenti e sistemi transdermici contenenti farmaci antiflogistici non cortisonici. Occorre considerare la presenza di possibili azioni riflesse e di effetto placebo, nonch la migliore compliance per trattamenti ritenuti innocui dal paziente; infatti non pensabile che con questa
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Terapie con acido ialuronico

metodica di applicazione vengano raggiunte concentrazioni farmacologicamente efficaci nel complesso articolare. Reazioni e intolleranze locali sono legate sia al farmaco sia alle sostanze aggiunte per favorirne la penetrazione.
Terapie con acido ialuronico Acido ialuronico per via intrasinoviale

Lacido ialuronico per via intrasinoviale stato molto studiato e viene largamente utilizzato soprattutto nellartrosi del ginocchio. I fondamenti di questo tipo di trattamento sono sufficientemente noti. Le funzioni dell'acido ialuronico sono di contribuire a stabilizzare la funzione articolare, di barriera meccanica, di ostacolo alla penetrazione di macromolecole e di leucociti nell'articolazione, di svolgere azione antinfiammatoria e antidolorifica per interferenza con recettori algogeni, di modulare l'attivit dei sinoviociti, e l'attivit biologica dei condrociti. ben noto che il coefficiente di attrito, che nelle cartilagini normalmente lubrificate dal liquido sinoviale fisiologico molto basso, nellartrosi si ritrova aumentato: lo ialuronato interagirebbe con la lubricina ripristinando un normale potere di lubrificazione. Liniezione intra-articolare dellacido ialuronico spesso riferita come viscosupplementazione, per indicare la primaria intenzione di ovviare all'aumentato attrito articolare: tuttavia al farmaco spettano importanti azioni regolatorie ampiamente studiate e dimostrate. Esso risultato diversamente attivo nelle diverse sedi articolari per cui gli studi clinici in merito vanno esaminati partitamente.
Studi clinici sull'acido ialuronico intra-articolare

Sul piano clinico, una grande meta-analisi che include 76 studi clinici controllati stata recentemente pubblicata e aggiornata dalla Cochrane Collaboration. Questa classe di farmaci stata considerata per ampio consenso efficace e sicura quando impiegata nella gonartrosi. disponibile una revisione sistematica del dicembre 2006 di cinque meta-analisi pubblicate sulla viscosupplementazione nellartrosi del
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ginocchio (26). Le differenze metodologiche presenti nei vari studi non impediscono a questa valutazione di concludere per evidenza di efficacia di livello I nel produrre miglioramento su parametri consolidati nella gonartrosi. Da considerare il peso decisivo dell'artrosi del ginocchio nell'incapacit locomotoria dell'anziano e la fragilit di questi di fronte a terapie considerate abituali (cortisonici intrasinoviali, FANS) e corrispettivamente il valore di un miglioramento ottenuto con un farmaco biologico, quali quelli adoperati per la terapia di fondo per la protezione articolare. La numerosit e l'ampiezza degli studi sull'efficacia dell'acido ialuronico intrasinoviale in corso di gonartrosi hanno consentito diverse osservazioni clinicamente rilevanti, come ad esempio una maggior efficacia nei pazienti con indice di severit di 10 o pi in pazienti pi anziani di 60 anni. Per lartrosi dellanca, una revisione della letteratura disponibile ed una prova su 60 pazienti con coxartrosi, oltre ad orientare verso una minor efficacia che per il ginocchio, porta gli autori a segnalare due problemi riguardanti la terapia iniettiva di quest'articolazione: uno, che liniezione nellanca piu difficile che nel ginocchio; due, che il danno anatomico della coxartrosi che d sintomi spesso gi avanzato e quindi poco suscettibile di miglioramento clinico (27). Al primo problema si pu ovviare con l'esperienza, l'addestramento e nei casi opportuni con l'iniezione ecoguidata, al secondo valutando l'opportunit di anticipare l'intervento terapeutico iniettivo ai primi sintomi che, vogliamo qui ricordarlo, consistono spesso in una semplice dolorabilit dopo uno sforzo precedentemente ben tollerato dal paziente, senza che si debba attendere un reperto clinico obbiettivo.
Reazione infiammatoria asettica dopo iniezione intrasinoviale

Non esistono nella prassi reumatologica farmaci attivi del tutto sprovvisti di possibili reazioni avverse. L'iniezione di preparati cortisonici deposito pu essere seguita da reazione infiammatoria immediata (24 ore), reazione apparentemente pi frequente nei gottosi e nei pazienti con condrocalcinosi, ma possibile in realt con ogni tipo di paziente. Gli elementi diagnostico-differenziali di questa sgradevole evenienza con l'artrite settica sono di solito facilmente dirimenti (28). Di gran lunga minori i problemi che si presentano con l'iniezione intrasinoviale dell'acido ialuronico, anche ripetuta, dove pure descritta una reazione infiammatoria che si voluto denominare Severe Acute Inflammatory Reaction [SAIR] o intra-articular HA-associated pseudosepsis, in analogia alla reazione puriforme asettica determinata dall'iniezione di cortisone. Mentre la reazione puriforme asettica un'artrite microcristallina iatrogena, la reazione all'acido ialuronico sarebbe di tipo immunologico e limitata all'iniezione di cross-linked hylan G-F 20. Ambedue queste reazioni non sembrano d'altronde inficiare l'azione terapeutica. Non conviene praticare iniezioni intrasinoviali di nessun tipo in pazienti gi trattati di cui non si conosca da documento
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scritto la storia clinica articolare e generale e in particolare la natura di un pregresso trattamento intra-articolare. L'anamnesi di precedenti flogosi post-iniettive evidentemente molto importante. Articolazioni eccessivamente infiammate o traumatizzate sono pi proclivi a flogosi post-iniettive. Un aiuto pratico nell'attenuare gli inconvenienti pu essere dato da una previa crioterapia. In generale, liniezione intrasinoviale di acido ialuronico non deve essere praticata con l'intenzione di ottenere un' azione rapida e diretta sul dolore e sulla flogosi, ma deve far parte di un progetto di cura organizzato e protratto.
Quali sono le azioni fondamentali dellacido ialuronico?

Sebbene i meccanismi completi non siano noti, si conoscono il legame diretto con i recettori soprattutto dei CD44 che d luogo nella sinoviale e nella cartilagine a diverse attivazioni biologiche. I meccanismi conseguenti includono unaumentata produzione endogena di ialuronato e aggrecano nellarticolazione, la formazione di una barriera meccanica contro lattivazione dei nocicettori, linibizione di mediatori del dolore quali PGE, bradichinine. Un effetto antinfiammatorio osservabile nel medio periodo con questo farmaco deriva dalla possibile inibizione dellattivit di citochine pro-infiammatorie, e dallinibizione dellattivit di cellule infiammatorie e da un effetto favorevole sullattivit degli immunociti. Un effetto antiossidante - e quindi protettivo della struttura - pure stato dimostrato (29). Lacido ialuronico e due suoi subcomponenti, lacido D-glicuronico e lN-acetil-D-glucosamina hanno dimostrato con tecnica di chemiluminescenza di esercitare azione protettiva sui fattori ossidanti. Il ripristino di una migliorata viscosit dovrebbe quindi essere leffetto di numerose modificazioni funzionali, pi che un effetto diretto dellintroduzione articolare del farmaco. In questo senso il termine di viscosupplementazione appare riduttivo. Lacido ialuronico intra-articolare avrebbe un effetto condroprotettivo se utilizzato precocemente (30). Certo la via di somministrazione intra-articolare poco si presta per alcune articolazioni a somministrazioni ripetute e prolungate e questo spiega come l'indicazione riguardi soprattutto il ginocchio e l'anca (ma anche la spalla). Questo fatto suggerisce l'uso di altre vie di somministrazione (31).
Altre conoscenze sugli effetti della terapia con acido ialuronico

Si tratta in realt di un componente ubiquitario delle matrici che ha gi trovato impieghi diversi, come nella correzione di alterazioni senili della cute, lipodistrofia facciale e prevenzione di cicatrici e di cheloidi (32). L'acido ialuronico ha diverse funzioni strutturali e regolative dimostrate e pu intervenire anche nelle fibrosi articolari come dimostrato dagli studi sulla capsulite adesiva (33-36). L'acido ialuronico non un semplice lubrificante, ma una sostanza regolatrice del trofismo.
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Sodio ialuronato
Le cellule della sinoviale, tessuto connettivo altamente vascolarizzato, e in particolare i fibroblasti, sono responsabili della sintesi di acido ialuronico, che conferisce al liquido sinoviale speciali propriet reologiche, che dipendono strettamente sia dalla concentrazione che dal peso molecolare di questa importante componente. Nellartrosi, come in altre artropatie, di norma la concentrazione e le dimensioni molecolari dellacido ialuronico diminuiscono: il peso molecolare dellacido ialuronico nelle articolazioni di pazienti affetti da artrite reumatoide tende a scendere di circa il 30%, anche se negli studi in merito almeno il 30% dellacido ialuronico presente era ancora di peso molecolare elevato (37) . Il problema del peso molecolare dellacido ialuronico esogeno utilizzato in terapia notoriamente oggetto di discussione, ma un modello proposto sembra chiarire alcuni aspetti che potrebbero utilmente orientare lapproccio terapeutico (38) . In particolare, lacido ialuronico con peso molecolare compreso tra 500,000 e 4000,000 dalton, sembra essere il pi idoneo a stimolare il maggior numero di recettori a livello dei fibroblasti, aumentando in modo ottimale la biosintesi di acido ialuronico endogeno. Lacido ialuronico di peso molecolare diverso da quello descritto (<500,000 o maggiore di 4000,000 dalton), non sarebbe in grado di indurre una stimolazione adeguata della biosintesi di acido ialuronico da parte dei fibroblasti.
Come studiare l'effetto dei farmaci modificanti la struttura

Per la valutazione dell'efficacia di questi farmaci, in un primo tempo era stato asserito che si dovesse prescindere dalla ricerca di un possibile effetto antalgico, per polarizzarsi interamente sugli studi d'immagine. Successivamente ci si resi conto che la verifica del dolore resta un passo importante anche in questo tipo di studi. Nelle cure con farmaci modi-
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Terapie con glucosamina

ficanti la struttura, un controllo clinico va effettuato ogni tre mesi. La radiografia studia la progressione dell'artrosi nell'anca e nel ginocchio valutando lo spazio minimo articolare radiologico, perch questa misura rimane pi sensibile degli scores globali radiografici dell'artrosi. Pertanto molti studi sul condroitinsolfato e sulla glucosamina fissano l'attenzione su questo parametro essenziale negli studi d'immagine, e solo secondariamente sulla presenza di osteofitosi e d'altre alterazioni, che logico considerare meno significative come indicatori della perdita della cartilagine. Solo negli studi di prevenzione la valutazione degli osteofiti riprende invece valore come indicatore di morfologia correlata questa volta al dolore del ginocchio. Gli studi che dimostrano l'influenza favorevole della glucosamina sulla rima articolare del ginocchio sono pi numerosi di quelli effettuati sul condroitinsolfato, al quale tuttavia stato dato di recente un importante supporto di conoscenza (39). Studi proposti con l'impiego della risonanza magnetica nucleare non hanno sinora dato risultati utilizzabili nella pratica corrente.
Terapie con glucosamina Glucosamina

La glucosamina un aminomonosaccaride presente in molti tessuti, inclusa la cartilagine. La glucosamina pu essere ottenuta dalla chitina - il secondo polimero per diffusione sulla terra - oppure pu venire sintetizzata in laboratorio. L'aminogruppo viene aggiunto al glucosio che viene successivamente acetilato; questa acetil glucosamina un componente strutturale dell'acido ialuronico, dell'eparansolfato e del cheratansolfato. In commercio la glucosamina proposta come supplemento dietetico nutraceutico da solo oppure in associazione con magnesio, rame, zinco, selenio, vitamina A e C. Viene anche comunemente formulata in associazione al condroitinsolfato. Oltre il 50 per cento della glucosamina ingerita non ionizzato nell'intestino e va incontro a rapido assorbimento. Una certa quota poi trattenuta nell'organismo, incluse le cartilagini. Per queste ha anzi uno speciale tropismo ed ivi viene captata dai condrociti che la incorporano nei proteoglicani, i quali vengono poi secreti come componenti della matrice extracellulare. Il condroitinsolfato ha una molecola pi grande, e viene assorbito anche se meno prontamente della glucosamina.
La glucosamina come farmaco modificatore della struttura

La glucosamina stata caratterizzata come farmaco ad azione lenta per il trattamento di base dell'artrosi. Vi sono diversi fondamenti sperimentali a sostegno di questo
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Terapie con glucosamina

trattamento, come per esempio l'incremento della sintesi dei proteoglicani per aggiunta di glucosamina a colture condrocitarie e l'influenza sull'espressione genica riguardante l'aggrecano e il perlecano. Nel condrocito fetale umano, la glucosamina incrementa la sintesi del collageno di tipo II, fatto non osservabile nei condrociti adulti. La glucosamina agendo sul condrocito adulto di cartilagine artrosica incrementa per la sintesi dei proteoglicani (40). Sul versante del contrasto alle azioni flogistiche sta il riscontro di una inibizione dell'azione dell'interleuchina 1 nell'indurre attivit aggrecanasica e quindi il catabolismo dell'aggrecano (41, 42).
Studi clinici sulla glucosamina

Studi clinici sistematici sull'azione della glucosamina sono iniziati intorno al 1969 e sono ad oggi numerosissimi. La ricerca su Medline su glucosamine and osteoarthritis restituisce al momento 415 voci di cui 47 relative all'anno 2000, 72 al 2001, 57 all'anno 2002, 65 nel 2003, 149 nel 2004, 130 nel 2005, 202 nel 2006 e finora 27 nel 2007. La ricerca su EMBASE, come pure qualla su altri database, d risultati simili. Il ginocchio di gran lunga la sede articolare pi studiata. Studi non pi recenti trovarono gi la sostanza efficace e ben tollerata nella gonartrosi, ed anche efficace come antalgico nella stessa sede con un vantaggio clinico perdurante pi dell'ibuprofene. Uno studio di poco successivo la trovava efficace sui sintomi - sempre nella gonartrosi - quanto l'ibuprofene, comparatore ritenuto elettivo per efficacia e tollerabilit (43, 44). In una revisione di interesse pratico comprendente studi sull'artrosi di qualsiasi localizzazione, la glucosamina stata nuovamente confermata
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efficace quanto l'ibuprofene (45). Pi complessa appare l'interpretazione dei dati dello studio GUIDE, di dimensioni relativamente ridotte, ma di lunga durata, studio che ha inteso valutare l'effetto antalgico della glucosamina nei confronti del paracetamolo e rispettivamente del placebo, in 318 pazienti con gonartrosi. Lo studio durato sei mesi, un tempo da ritenersi adatto per la valutazione dell'azione antalgica - non sufficiente naturalmente per studi di struttura. La glucosamina ha ridotto il dolore meglio del placebo, ed anche del paracetamolo (46). La glucosamina sembra pi efficace nel migliorare i sintomi dell'artrosi del ginocchio nei pazienti con bassa massa corporea, che presentano osteofiti patello-femorali e non osteofiti tibio-femorali laterali (47). A fianco dei numerosi studi che testimoniano l'azione favorevole della terapia di protezione articolare non mancano controversie sull'efficacia della glucosamina e del condroitinsolfato nella gonartrosi (48). Per spiegarsi almeno in parte queste discrepanze vanno presi in considerazione a nostro giudizio non solo una disomogeneit delle tecniche di valutazione, ma anche un problema nel problema costituito dall'esistenza di differenti sottotipi di artrosi del ginocchio, non solo morfologici, ma anche metabolici. Come gi sottolineato, l'artrosi rapidamente progressiva non viene menzionata negli studi nemmeno come fattore di esclusione. Un contributo a questo tipo di difficolt, in particolare all'effetto che il dolore pu produrre sullo studio radiografico del ginocchio, stato dato da una ricerca che dimostra come dolore lieve e moderato non alterino il dato in corso di trials con farmaci modificanti la struttura (49). Sebbene in questo caso lo studio dimostri l'assenza di bias nella sperimentazione, indica tuttavia che il complesso di questi problemi esiste. Malgrado ci, in uno studio della lunghezza di tre anni, randomizzato, controllato col placebo, e in doppio cieco, l'efficacia antalgica e ritardante del danno articolare dei condroprotettori viene confermata ulteriormente (50). Un tentativo di individuazione di sottotipi o varianti ha potuto evidenziare come i livelli urinari di C-telopeptide del collageno di tipo II facilita l'identificazione di turnover cartilagineo pi alto che potrebbe essere indicativo di maggior suscettibilit alla terapia con glucosamina (51) che facilita la formazione di collageno di tipo II e, probabilmente, alla stessa somministrazione di collageno di tipo II.
Tollerabilit dei condroprotettori

Trattandosi di cure pluriennali, ha poi rilevanza la tollerabilit. Infatti ogni vantaggio strutturale o sintomatico va confrontato, soppesandolo, con gli effetti sfavorevoli il "costo biologico" della terapia. La glucosamina, come il condroitinsolfato, pu essere somministrata a pazienti con diabete di tipo 2 senza ripercussione sul tasso di emoglobina glicosilata (52). Tuttavia l'Arthritis Foundation suggerisce ugualmente cautela nei paziente con diabete. E ci malgrado che uno studio assai recente (53) abbia concluso che la glucosamina orale alle dosi abituali per sei settimane
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Terapie con condroitinsolfato

non causa significativo peggioramento della resistenza all'insulina o disfunzione endoteliale. Prudenza nel diabete raccomandata ciononostante anche da altre voci (54). Trattandosi per sempre di un aminozucchero, non ne sembrerebbe pi che altro indicato - sotto il profilo metabolico - l'utilizzo nella DISH, specialmente in dosi elevate: appare qui ragionevole l'associazione con altri integratori protettivi, quali ad esempio il collageno. La peculiare forma d'artrosi ipertrofica in questione dimostra infatti accertati legami con la disfunzione di fattori di crescita, in parte sicuramente correlati al dismetabolismo glicidico. Mentre mancano precisi studi in proposito, si conferma l'interesse - sotto questo profilo - per le terapie di combinazione con pi farmaci protettori di struttura diversa, piuttosto che di uno solo in dosi elevate: condroitinsolfato, collageno II e glucosamina. C' poi da chiedersi se pazienti affetti da DISH sono stati inclusi senza particolare attenzione negli studi clinici sull'artrosi sinora pubblicati. Interessante anche il dato sperimentale (recentissimo) che evidenzia come l'esposizione in vitro prolungata di condrociti primari a concentrazioni ottimali di glucosamina incrementa la produzione di matrice con concomitante inibizione della proliferazione condrocitaria (che evento sfavorevole). I risultati dello studio in questione suggeriscono che la fascia di concentrazione di glucosamina ottimale, entro la quale si osserva un effetto favorevole sulla produzione del collageno II e di aggrecani, ristretta. Concentrazioni diverse inducono effetti sfavorevoli (55).
Terapie con condroitinsolfato Condroitinsolfato

Sia il condroitinsolfato che la glucosamina sono ad oggi sostanze largamente utilizzate nel trattamento di lungo termine dell'artrosi, con lo scopo di rallentare il danno cartilagineo ed eventualmente di favorire la riparazione del tessuto: farmaci condroprotettori. La via preferenziale resta quella orale, dopo qualche tentativo rimasto isolato di terapia parenterale ed intra-articolare, peraltro seguiti da risultati molto favorevoli. Una diminuzione del dolore articolare per azione del condroitinsolfato nota da molti anni, sia come fatto diretto, che come effetto misurabile dalla riduzione del consumo dei FANS (56). Molti studi sono stati effettuati sulla gonartrosi, utilizzando metodi d'osservazione e tecniche diverse; molto minori di numero gli studi condotti sull'artrosi delle mani: questa scarsit di studi clinici colpisce se si pensa all'alta prevalenza dell'artrosi delle mani sintomatica. I risultati condotti da questi pochi studi sono favorevoli (57). Studi sull'artrosi erosiva delle mani disponibili in letteratura sono stati condotti con il condroitinsolfato in monoterapia e mediante la valutazione delle erosioni, degli osteofiti, dell'indice di Dreiser, dei noduli di Heberden, di Bouchard, della valutazione del Medico e della valutazione del paziente. stata dimostrata una parziale efficacia del condroitinsolfato in questa difficile variante dell'artrosi, in una durata di tempo d'osservazione di due anni, efficacia testimoniata dal miglior decorso della com-
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ponente erosiva nel gruppo trattato con il condroitinsolfato, ed anche dalla migliore valutazione data dal paziente dell'evoluzione della sintomatologia (58, 59). Lo studio pi recente su quest'argomento conclude poi che il condroitinsolfato assunto per os efficace nell'artrosi delle mani ed agisce interferendo con lo sviluppo della fase erosiva e distruttiva e conseguentemente previene la formazione dei noduli di Heberden, che caratterizzano l'artrosi delle dita (60). La maggior parte degli studi con il condroitinsolfato riguardano la gonartrosi. In questa localizzazione dell'artrosi, il vantaggio si osserva quando la durata della cura con condroitinsolfato di 3-6 mesi (61). La punta di massima efficacia di glucosamina e condroitinsolfato si collocherebbe pi precisamente a poco pi di quattro mesi (62). Per i vantaggi dell'assunzione di condroitinsolfato nella gonartrosi e coxartrosi dell'anziano sarebbero apprezzabili essenzialmente nei primi due stadi della scala di Kellgren e Lawrence (63). Questo rilievo suggerisce l'interesse di un utilizzo precoce della terapia di condroprotezione per un miglior risultato. Le condizioni preartrosiche costituiscono un campo prezioso di intervento precoce. Il concetto si allarga all'intervento preventivo a salvaguardia di articolazioni non ancora colpite dall'artrosi in un paziente artrosico (ginocchio controlaterale). Anche la somministrazione intermittente di condroitinsolfato risultata efficace sia sul dolore, sia nel rallentare la progressione radiografica dell'artrosi (64). Questo sta a sostegno dellimpiego nella pratica quotidiana di cicli terapeutici con intervalli proporzionalmente calcolati sul ciclo terapeutico attivo. Una revisione sull'argomento condotta nel 2005 sottolineava come i risultati degli studi su glucosamina e condroitinsolfato fossero quanto mai interessanti e necessitassero di ampi studi adeguati e protratti date le apparenti potenzialit terapeutiche dei nutraceutici nell'artrosi (65). Uno dei problemi proposti per la glucosamina (ma indirettamente oggetto di dibattito anche per il condroitinsolfato) sarebbe il basso livello ematico osservabile alle dosi terapeutiche dopo assunzione orale (66). Tuttavia disponibile uno studio che trova la glucosamina adeguatamente biodisponibile dopo somministrazione orale. Lo studio dimostra che essa persiste in circolo, e che la sua farmacocinetica consente una somministrazione monoquotidiana (67). I livelli raggiunti per somministrazione orale sono congruenti con gli effetti dimostrati in vitro da studi selezionati. Naturalmente poi questa valutazione quantitativa non pu applicarsi direttamente alle combinazioni di farmaci, che perseguono un'azione sinergica possibile anche a dosi minori, piuttosto che un effetto legato all'azione massimale di una monosostanza. La complessit della struttura cartilaginea associata alla sostanziale non conoscenza del primum movens dell'artrosi rende pur sempre conto della necessit di un intervento polifattoriale, come ad esempio glucosamina, condroitinsolfato, collageno e vitamina C. Al momento, l'intervento combinato di nutraceutici appare come opzione preferibile. A questo proposito uno studio che rivisita criticamente l'azione del condroitinsolfato nell'artrosi richiama l'attenzione sul lento ma graduale declino dei sintomi clinici dell'artrosi conseguente al trattamento e sul permanere del beneficio dopo la cessazione di questo. Inoltre richiama diversi dati della letteratura congruenti con un'azione anti-flogistica e modificatrice della struttura cartilaginea. Sul piano
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Terapie con condroitinsolfato
interpretativo suggerisce che l'efficacia condroprotettiva sia legata alle propriet della molecola di grande peso molecolare munita di gruppi solfati ravvicinati ed alta densit di carica (68, 69). La persistenza dei miglioramenti ottenuti dopo sospensione della terapia conferma la possibilit di cure intermittenti e soprattutto differenzia nettamente gli effetti antalgici di questa terapia da quelli, pronti ma fugaci, dei FANS. Anche negli studi ove un effetto sintomatico non raggiunge un livello significativo, viene comunque segnalata la capacit del condroitinsolfato di ritardare la progressione radiografica del danno. Lo studio Zurich ha avuto come obbiettivo primario l'esame della progressione dello spazio articolare minimo del ginocchio artrosico valutato per mezzo di un sistema automatico radiografico digitale di analisi validato e associato all'impiego dell'indice WOMAC. Il gruppo trattato con condroitinsolfato ha dimostrato nei confronti del placebo una conservazione statisticamente significativa dello spazio articolare minimo. La differenza fra i due gruppi era statisticamente significativa anche nei pazienti ad alto rischio: et oltre i 60 anni, donne obese (70). Confrontando poi il monomero glucosamina con il polimero condroitinsolfato, viene posto in rilievo il tropismo di quest'ultimo per la cartilagine, nella quale preferenzialmente incorporato. Il condroitinsolfato non possiede le classiche azioni antiflogistiche dei FANS, ma non ha effetti collaterali sfavorevoli. La glucosamina d'altra parte un precursore multifunzionale della sintesi dei glicosaminoglicani in generale, manca per del tropismo cartilagineo (71). Se la diversit delle azioni esplicate dai diversi nutraceutici esaminati rappresenta un elemento a favore di una terapia integrata dell'artrosi (72), tentativi effettuati con formulazioni ancora pi complesse hanno messo in campo la glucosamina associata a condroitinsolfato di basso peso molecolare, e ascorbato di manganese, vagliandone la capacit di modificare l'istopatologia artrosica condilare. I risultati per l'inibizione della attivazione enzimatica sono positivi per il condroitilsolfato e per l'ascorbato, negativi per la glucosamina.
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Interessante il rilievo che l'associazione delle tre sostanze pi efficace di ciascuna di esse nel ritardare il danno istologico artrosico (73). Lo studio sperimentale disponibile in merito ha esaminato quattro gruppi, uno trattato con dieta standard, uno con glucosamina e condroitinsolfato, uno con condroitinsolfato soltanto e uno con sola glucosamina, nei quali era stato prodotto lo stesso grado di instabilit articolare. L'associazione condroitinsolfato-glucosamina risultata associata ad un minor danno cartilagineo, fatto riferibile, secondo gli autori della ricerca, ad una risposta riparativa condrocitaria indotta dalle due sostanze. Per quanto riguarda l'acido ascorbico e la vitamina E, resta acquisita fin dagli anni '90 la nozione che la deficienza di queste due vitamine correlata con un maggior rischio di gonartrosi, senza dubbio a causa della loro influenza trofica sulla matrice. Non manca ovviamente qualche voce discordante che - dopo meta-analisi di studi selezionati nella letteratura - non sembra in grado di confermare l'efficacia del condroitinsolfato nell'artrosi dell'anca e del ginocchio (74). Tuttavia il risultato di questa meta-analisi stato vivacemente contestato (75, 76) e l'utilit del condroitinsolfato ribadita nella stessa localizzazione artrosica; un altro studio recentissimo sull'artrosi del ginocchio condotto in doppio cieco indica inoltre per il condroitinsolfato una maggior efficacia sul dolore, sull' OMERACT-OARSI responder rate, sulla valutazione dell'investigatore e sulla qualit della vita misurata con il SF-12 rispetto al placebo, anche se non sono risultati migliorati significativamente i due criteri primari costituiti dall'indice algo-disfunzionale di Lequesne ed il dolore nelle attivit quotidiane (77). Peraltro lo studio pi recente in merito trova il condroitinsolfato altamente efficace nei pazienti con artrosi dell'anca conclamata, nei quali esso modifica i sintomi, dimostra effetto condroprotettivo ed ottima tolleranza (78).
Tollerabilit di glucosamina e condroitinsolfato

La tollerabilit dei due condroprotettori, glucosamina e condroitinsolfato, sembra bene stabilita Se ne gi fatto cenno speciale per quanto concerne glucosamina e diabete (79). L'OSL risk assessment method (Observed Safe Levels) indica che l'evidenza conforta fortemente la sicurezza dell'assunzione di dosaggi fino a 2000 mg/die di glucosamina e 1200mg/die di condroitinsolfato. Questi dosaggi risultano i pi elevati nella letteratura degli studi clinici. Gli autori di questo studio hanno utilizzato il metodo di valutazione di sicurezza descritto nel CRNs Vitamin and Mineral Safety, seconda edizione, che contiene i dati essenziali dell' US Food and Nutrition Boards risk assessment method, e le modificazioni dell'OSL adottate come il pi alto livello di assunzione osservato (HOI) nel FAO/WHO 2006 report. L'assenza di ogni effetto critico definisce il limite della mancanza di effetti avversi (NOAEL). Nessuno degli studi clinici sulla glucosamina e sul condroitinsolfato riporta effetti avversi. Tuttavia gli autori ricordano doverosamente l'importanza di possibili effetti allergizzanti della glucosamina estrattiva.
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Terapie con collageno
Revisioni degli studi sulla glucosamina e sul condroitinsolfato

Una revisione degli studi randomizzati sull'efficacia della glucosamina e del condroitinsolfato per il trattamento dell'artrosi stata ricavata da un esteso riesame di quattro meta-analisi e da una revisione dello studio recentemente pubblicato sull'azione della glucosamina e del condroitinsolfato (GAIT). Quest'ultimo studio considerato pi probante per il suo disegno, e dimostra che i farmaci considerati sono efficaci in combinazione per pazienti con dolore forte o moderato del ginocchio, piuttosto che nel gruppo globale dei pazienti. L'impiego nell'artrosi della glucosamina e del condroitinsolfato (80) nel dolore lieve del ginocchio artrosico non risulterebbe raccomandato dallo studio. Questo risultato lascia ovviamente spazio alla discussione. Infatti, dato il silenzio della fase biochimica dell'artrosi, il cos detto "dolore lieve" rappresenta in realt il momento pi adatto all'intervento condroprotettore. Per altri ricercatori permangono dubbi sulle prove di efficacia di queste sostanze (81). Lo studio GAIT sopra citato (Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial), uno studio multicentrico volto a saggiare l'efficacia di glucosamina e condroitinsolfato, della durata di 24 settimane a cinque bracci paralleli controllato in doppio cieco contro placebo, concepito per dare una valutazione definitiva dell'effetto anti-dolorifico dei due integratori nell'artrosi. Lo studio ha riguardato oltre 1500 pazienti che sono stati trattati nei diversi gruppi con glucosamina o
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condroitinsolfato, con i due integratori in combinazione, con celecoxib e con placebo. In questo studio, glucosamina, e il condroitinsolfato da soli o associati riducono il dolore pi del placebo. La riduzione del dolore con la scala WOMAC stata ottenuta nel 60,1% dei casi trattati con il placebo; nel 64% per la glucosamina (500 milligrammi tre volte al giorno); nel 65,4% per il condroitinsolfato (400 milligrammi tre volte al giorno) e nel 66,6% per l'associazione delle due sostanze. Nel gruppo celecoxib, invece, l'efficacia antalgica netta, come poteva attendersi dall'impiego di un FANS dotato di azione antalgica diretta. Nei pazienti con dolore da moderato a grave, lo studio ha evidenziato un vantaggio dell'associazione rispetto al placebo, con risposte rispettivamente del 79,2% e del 54,3% (82). Fra gli studi importanti il pi recente stato condotto con lo scopo di valutare l'efficacia e la tollerabilit del condroitinsolfato orale nella gonartrosi (83). Il condroitinsolfato si dimostrato alquanto superiore al placebo sul dolore, sui criteri OMERACT-OARSI, sul giudizio del Medico e sulla qualit della vita. La tolleranza stata giudicata soddisfacente. Di particolare interesse il rilievo che tra i soggetti migliorati e quelli non migliorati durante le 24 settimane di cura esisteva una differenza significativa nei livelli ematici dei metaboliti del collageno CTX-I e CTX-II. Questo importante perch l'indubbio beneficio dei condroprotettori richiede tuttavia una pi precisa identificazione dei soggetti che possono avere vantaggio dalla terapia(84). I pazienti artrosici in cura con condroitinsolfato utilizzano una quantit minore di FANS (85).
Terapie con collageno Collageno II e derivati del collageno

I frammenti molecolari derivanti dal catabolismo cartilagineo sono antigenici e possono stimolare una risposta autoimmune. Questa sarebbe parte dell'attivazione flogistica nell'artrosi. La somministrazione orale di collageno nativo di tipo II previene l'esordio dell'artrite sperimentale da collageno negli animali. Glicosaminoglicanpolipeptidi sono efficaci in questo senso, anche in modelli sperimentali in cui la glucosamina e i condroitinsolfati da soli furono trovati inattivi. Dunque artrite da collageno nell'animale e induzione orale di tolleranza con inibizione dell'artrite sono fatti sperimentali ben stabiliti. La severit dell'artrite significativamente minore nel ratto reso tollerante. Durante l'induzione della tolleranza orale al collageno II, le cellule dendritiche CD11c+,CD11b+ DCs, erano numerose nelle placche di Peyer, e sembrano efficienti nel sopprimere l'artrite (86). Numerose ricerche hanno confermato che le alterazioni della configurazione tridimensionale delle glicoproteine sono responsabili della ricognizione e della risposta che catalizza lattacco delle cellule T. La somministrazione orale di autoantigeni si dimostrata capace di sopprimere diverse patologie autoimmuni sperimentalmente indotte. Linterazione fra il tessuto linfoide associato al tratto digerente nel duodeno e gli epitopi di collageno nativo assunto per os facilita la tolleranza orale allantigene e taglia alla base lattacco delle cellule T alla cartilagine articolare. Studi precedenti hanno confermato che piccole dosi orali ripetute di collageno non denaturato disattivano efficacemente lattacco delle cellule T killer.
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Terapie con collageno

Lassunzione orale di collageno II glicosilato presenta epitopi attivi, con la struttura tridimensionale giusta, alle placche di Peyer, innescando il segnale che ammette limmunotolleranza. Il fatto sperimentale trova una corrispondenza clinica. Nei pazienti di artrite reumatoide stata dimostrata riduzione del dolore e della tumefazione articolare dopo assunzione orale del collageno. Uno studio pilota condotto su cinque soggetti di sesso femminile con artrite attiva somministrando per 42 giorni il collageno orale alla dose di 10 mg al giorno ha dimostrato efficacia sul dolore articolare, sulla rigidit mattutina, sulla rigidit dopo riposo protratto, sul dolore da carico. Il collageno II orale efficace sia nellinfiammazione articolare reumatoide che in quella artrosica (87). Per quanto attiene alle dosi, probabile che quando si tratta di indurre tolleranza, dosi elevate e dosi piccole si equivalgano.
Idrolisati di collageno
Ricerche non pi recenti avevano evidenziato la possibile efficacia della gelatina somministrata oralmente nelle patologie articolari cosidette degenerative, fra le quali l'artrosi. I meccanismi non sembrarono chiari. Nell'animale da esperimento, la gelatina assunta per os, quando marcata, induce un considerevole aumento della radioattivit cartilaginea, maggiore anche di quella indotta dalla prolina marcata. L'assorbimento della gelatina pressoch completo e abbastanza rapido (12 ore) e la radioattivit cartilaginea persistente (88). Studi clinici suggeriscono che l'ingestione di 10 g di idrolisato di collageno al giorno riduce il dolore in pazienti con artrosi dell'anca e del ginocchio; contemporaneamente stato osservato un incremento dell'idrossiprolina ematica. Uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco ha dimostrato miglioramenti rispetto al placebo presente nell'area germanica, non in altre aree. Vi sarebbe anche un effetto sull'osteoporosi e questo effetto sarebbe incrementato dalla calcitonina (89). Una recente ricognizione della letteratura effettuata fino al maggio 2006 riguarda le ricerche precliniche e cliniche sull'idrolisato di collageno. Gli articoli sono stati ricercati sul data base di PubMed utilizzando le parole chiave collagen hydrolysate and osteoarthritis; collagen hydrolysate and cartilage; collagen hydrolysate and chondrocytes; collagen hydrolysate and clinical trial senza limiti di data. Altre fonti di informazione come abstracts presentati a Congressi scientifici e articoli della letteratura medica germanica non riportati sul database di PubMed. Gli studi esaminati confermano che l'idrolisato di collageno assunto oralmente si assorbe nel tenue e si accumula nelle cartilagini. L'assunzione di idrolisato di collageno stimola un aumento statisticamente significativo della sintesi delle molecole delle matrici extracellulari da parte dei condrociti rispetto ai controlli. Quattro studi aperti e tre in doppio cieco dimostrano efficacia e sicurezza dell'idrolisato di collageno, sebbene siano giudicati alquanto manchevoli sul piano della valutazione statistica (90). Le azioni favorevoli dell'idrolisato di collageno possono naturalmente essere attribuite anche al collageno nativo assunto per via orale in dosi sufficienti. Interessante anche, nell'animale da esperimento, l'azione favorevole dell'introduzione intra-articolare di una miscela di glucosio, aminoacidi e acido ascorbico sull'evoluzione istologica dell'artrosi spe-
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rimentale (91). Nelle linee guida 2006 dell'OARSI per la cura dell'artrosi dell'anca e del ginocchio, oltre alle raccomandazioni di intervento informativo, vengono presi in considerazione gli esercizi, la riduzione di peso, l'impiego di appoggi per la deambulazione, il taping patellare, le modificazioni dell'appoggio del piede, le ginocchiere e l'uso dell'agopuntura e delle TENS in pazienti selezionati. I trattamenti farmacologici presi in considerazione sono il paracetamolo (fino a 4 g/die, dose non consentita in Italia), poi gli antiflogistici non steroidei alla dose minima efficace, la capsaicina topica, le iniezioni intrasinoviali di cortisone e quelle di acido ialuronico e l'utilizzo dei COX-2 oppure l'aggiunta di un inibitore della pompa protonica nei soggetti con rischio gastroenterico. La glucosamina e/o il condroitinsolfato possono essere utili nel diminuire il dolore al ginocchio. L'uso degli oppiacei va considerato in casi eccezionali (92). Da notare che per la glucosamina e il condroitinsolfato le linee guida del 2003 riportano evidenza di grado 1A nella cura dell'artrosi del ginocchio e la forza della raccomandazione giudicata di livello A. Fare il punto della situazione sui trattamenti di protezione articolare oggi significa prendere atto di un incessante susseguirsi di studi e ricerche, che malgrado alcune diversit di risultati confermano sostanzialmente il valore clinico di queste cure. Particolare interesse va prestato attualmente allassociazione dei diversi condroprotettori, glucosamina, condroitinsolfato e collageno II, che anche in un recente studio sperimentale si sono dimostrati efficaci in combinazione nel ridurre il dolore senza produrre effetti collaterali (93).
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Protezione articolare
bibliografia
(1) Pipino F Il punto su: lartrosi delle grandi articolazioni. Macro e microambiente Aspetti di clinica e terapia. Ed. OIC Med. Presse, 1992. (2) Tajana GF, Di Giovanni F, Peluso GF, Il microambiente articolare, Ed. OIC Med. Presse, 1992. (3) Procaccia S, Aspetti clinici, Ed. OIC Med. Presse, 1992. (4) Conrozier T, Ferrand F, Poole AR, Verret C, Mathieu P, Ionescu M, Vincent F, Piperno M, Spiegel A, Vignon E. Differences in biomarkers of type II collagen in atrophic and hypertrophic osteoarthritis of the hip: implications for the differing pathobiologies. Osteoarthritis Cartilage, Oct 17, 2006. (5) Greig C, Spreckley K, Aspinwall R, Gillaspy E, Grant M, Ollier W, John S, Doherty M, Wallis G. Linkage to nodal osteoarthritis: quantitative and qualitative analyses of data from a whole-genome screen identify trait-dependent susceptibility loci. Ann Rheum Dis, 65: 1131-8, 2006. (6) Irlenbusch U, Schaller T. Investigations in generalized osteoarthritis. Part 1: genetic study of Heberdens nodes. Osteoarthritis Cartilage,14, 423-7, 2006. (7) Valdes AM, Loughlin J, Oene MV, Chapman K, Surdulescu GL, Doherty M, Spector TD. Sex and ethnic differences in the association of ASPN, CALM1, COL2A1, COMP, and FRZB with genetic susceptibility to osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum, 56, 137-146, 2006. (8) Pun YL, Moskowitz RW, Lie S, Sundstrom WR, Block SR, McEwen C, Williams HJ, Bleasel JF, Holderbaum D, Haqqi TM. Clinical correlations of osteoarthritis associated with a single-base mutation (arginine 519 to cysteine) in type II procollagen gene. A newly defined pathogenesis. Arthritis Rheum, 37, 264-9, 1994. (9) Rovetta G, Buffrini L, Monteforte P, Grignolo MC, Molfetta L. HLADRB1 alleles and osteoarthritis in a group of patients living in Liguria-Italy. Minerva Med, 97: 271-5, 2006. (10) van der Kraan PM, van den Berg WB. Osteophytes: Relevance and Biology. Osteoarthritis Cartilage. Jan 3, 2007. (11) Sandy G. Destructive and non-destructive aggrecanolysisis in human osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, Jan 2, 2007. (12) Carrabba M. Artrosi.it, 3, 3, 2001. (13) Carrabba M. Il danno cartilagineo nelle malattie reumatiche aspetti fisiopatologici e prospettive terapeutiche, Ed AB plus, Milano, 1999. (14) Andersson ML, Thorstensson CA, Roos EM, Petersson IF, Heinegard D, Saxne T. Serum levels of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) increase temporarily after physical exercise in patients with knee osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord, 7, 7, 2006. (15) Rovetta G, Monteforte P, Grignolo MC, Brignone A, Buffrini L. Hematic levels of type I collagen C-telopeptide in erosive versus nonerosive osteoarth-
50
ritis of the hands. Int J Tissue React, 25, 25-8, 2003. (16) Meulenbelt I, Kloppenburg M, Kroon HM, Houwing-Duistermaat JJ, Garnero P. Hellio-Le Graverand MP, Degroot J, Slagboom PE. Clusters of biochemical markers are associated with radiographic subtypes of osteoarthritis (OA) in subject with familial OA at multiple sites. The GARP study. Osteoarthritis Cartilage, 4, 379-385, 2007. (17) Jung YO, Do JH, Kang HJ, Yoo SA, Yoon CH, Kim HA, Cho CS, Kim WU. Correlation of sonographic severity with biochemical markers of synovium and cartilage in knee osteoarthritis patients. Clin Exp Rheumatol, 24, 253-9, 2006. (18) Bruyere O, Collette J, Kothari M, Zaim S, White D, Genant H, Peterfy C, Burlet N, Ethgen D, Montague T, Dabrowski C, Reginster JY. Osteoarthritis, magnetic resonance imaging, and biochemical markers: a one year prospective study, Ann Rheum Dis, 65,1050-4, 2006. (19) van Blitterswijk WJ, van de Nes JC, Wuisman PI. Glucosamine and chondroitin sulfate supplementation to treat symptomatic disc degeneration: biochemical rationale and case report. BMC Complement Altern Med, Jun 10; 3: 2, 2003. (20) Rovetta G, Bianchi G, Ghirardo G. Monteforte P. Can worsening of erosive osteoarthritis of the hands be avoided ? A case report. Current Therapeutic Research, 54, 406-412, 1993. (21) Rovetta G, Monteforte P, Molfetta L. Evaluating pain in osteoarthritis of the hands: the effect of patient information. Int J Clin Pharmacol Res, 23, 61-7,2003. (22) Altman R, Gold G, Atlas of individual radiographic features in osteoarthritis, revised. Osteoarthritis and Cartilage, 15, 1-56, 2007. (23) Cibere J. Do we need radiographs to diagnose osteoarthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol, 20, 27-38, 2006. (24) Rovetta G, Bianchi G, Monteforte P. Joint failure in erosive osteoarthritis of the hands, Int J Tissue React. 17, 33-42, 1995. (25) Rovetta G. Rapidly destructive interphalangeal osteoarthritis of the hands (erosive osteoarthritis), Jap J Rheum, 2, 155-168, 1996. (26) Divine JG, Zazulak BT, Hewett TE. A Systematic Review of Viscosupplementation for Knee Osteoarthritis, Clin Orthop Relat Res, 455, 113-22, 2007. (27) Van Den Bekerom MP, Mylle G, Rys B, Mulier M. Viscosupplementation in symptomatic severe hip osteoarthritis: a review of the literature and report on 60 patients, Acta Orthop Belg, 5, 560-8, 2006 (28) Rovetta G e Monteforte P. Anamnesi orientata nelle malattie reumatiche, Mediserve Editore, Roma Napoli, 2005. (29) Takahashi T, Ide H, Fukushima T, Tabata M, Sekine F, Kobayashi K, Negishi M, Niwa Y. Antioxidant activity of synovial fluid, hyaluronic acid, and two subcomponents of hyaluronic acid. Synovial fluid scavenging effect is enhanced in rheumatoid arthritis patients, Arthritis Rheum. 31, 63-71, 1988. (30) Goldberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evidence for disease-modifying activity, Osteoarthritis Cartilage 13, 216-24, 2005. (31) Ive read that injections of hyaluronic acid can relieve pain and postpone knee replacement surgery in people with osteoarthritis. Would taking hyaluronic acid in pill form provide the same pain relief? Health News, 12. 12, 2006.
51
(32) Galus R, Antiszko M, Wlodarski P. Clinical applications of hyaluronic acid, Pol Merkur Lekarski, 20, 606-8 , 2006. (33) Rovetta G, Monteforte P. Intraarticular injection of sodium hyaluronate plus steroid versus steroid in adhesive capsulitis of the shoulder, Int J Tissue React, 20, 125-3, 1998. (34) Edwards SL, B e l l JE et al. Inflammation and Shoulder Pain-A Perspective on Rotator Cuff Disease, Adhesive Capsulitis, and Osteoarthritis. BUSINESS BRIEFING: US ORTHOPEDICS REVIEW, 2006. (35) Mustafa Calis, Huseyin Demir, SenerUlker, Mehmet Kirnap, Fuat Duygulu and Havva Talay Calis. Is intraarticular sodium hyaluronate injection an alternative treatment in patients with adhesive capsulitis? Journal Rheumatology International Publisher Springer Berlin Wednesday, August 10, 2005. (36) Valiveti, M, Reginato, AJ, Falasca, GF. Viscosupplementation for Degenerative Joint Disease of Shoulder and Ankle,Journal of Clinical Rheumatology. 12,162,163, 2006. (37) Dahl LB, Dahl IM, Engstrm-Laurent A., Granath K. (1985) Concentration and molecular weight of sodium hyaluronate in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and other arthropathies. Ann Rheum Dis 44: 817-822. (38) Underhill CB, Toole BP. Receptors for hyaluronate on the surface of patient and virus-transformed cell lines. Binding and aggregation studies. Exp Cell Res 131: 419-423, 1981. (39) Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases. Rheumatology (Oxford). 45, 129-38, 2006. (40) Bassleer C, Rovati L, Franchimont P. Stimulation of proteoglycan production by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic articular cartilage in vitro. Osteoarthritis Cartilage, 6, 427-34, 1998. (41) Sandy JD, Thompson V, Verscharen C, Gamett D. Chondrocyte-mediated catabolism of aggrecan: evidence for a glycosylphosphatidylinositol-linked protein in the aggrecanase response to interleukin-1 or retinoic acid, Arch Biochem Biophys. 367, 258-64, 1999. (42) Sandy JD, Gamett D, Thompson V, Verscharen C. Chondrocyte-mediated catabolism of aggrecan: aggrecanase-dependent cleavage induced by interleukin-1 or retinoic acid can be inhibited by glucosamine.Biochem J, 335, 59-66, 1998. (43) Noack W, Fischer M, Forster KK, Rovati LC, Setnikar I. Glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage, 2, 51-9, 1994. (44) Muller-Fassbender H, Bach GL, Haase W, Rovati LC, Setnikar I. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage, 2, 61-9, 1994. (45) Ruane R, Griffiths P. Glucosamine therapy compared to ibuprofen for joint pain, Br J Community Nurs 7, 4852, 2002. (46) Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M, Blanco FJ, Benito P, Martin-Mola E, Paulino J, Marenco JL, Porto A, Laffon A, Araujo D, Figueroa M, Branco J. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum, 56, 555-567, 2007. (47) Bennett AN, Crossley S. Predictors of symptomatic response to glucosamine in knee osteoarthritis: an exploratory study. Br J Sports Med, 29, 2007.
52
(48) Baime MJ. Glucosamine and chondroitin sulphate did not improve pain in osteoarthritis of the knee. Evid Based Med, 11, 115, 2006. (49) Rovati LC, Pavelka K, Giacovelli G, Reginster JY. Assessment of joint space narrowing with conventional standing antero-posterior radiographs: relief in mild-to-moderate pain is not a confounder in recent osteoarthritis structure-modifying drug trials. Osteoarthritis Cartilage,14 Suppl A: A 14-8, 2006. (50) Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study, Arch Intern Med, 162, 2113-23, 2002. (51) Christgau S, Henrotin Y, Tanko LB, Rovati LC, Collette J, Bruyere O, Deroisy R, Reginster JY. Osteoarthritic patients with high cartilage turnover show increased responsiveness to the cartilage protecting effects of glucosamine sulphate. Clin Exp Rheumatol, 22, 36-42, 2004. (52) Scroggie DA, Albright A, Harris MD. The effect of glucosamine-chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled,double-blinded, randomized clinical trial, Arch Intern Med, 14, 163,1587-90, 2003. (53) Muniyappa R, Karne RJ, Hall G, Crandon SK, Bronstein JA, Ver MR, Hortin GL, Quon MJ. Oral glucosamine for 6 weeks at standard doses does not cause or worsen insulin resistance or endothelial dysfunction in lean or obese subjects. Diabetes, 55, 3142-50, 2006. (54) Stumpf JL, Lin SW. Effect of glucosamine on glucose control.Ann Pharmacother, 40, 694-8, 2006. (55) Varghese S, Theprungsirikul P, Sahani S, Hwang N, Yarema KJ, Elisseeff JH. Glucosamine modulates chondrocyte proliferation, matrix synthesis, and gene expression. Osteoarthritis Cartilage. 15, 59-68, 2007. (56) Leeb BF, Petera P, Neumann K. Results of a multicenter study of chondroitin sulfate (Condrosulf) use in arthroses of the finger, knee and hip joints. Wien Med Wochenschr, 146, 609-14, 1996. (57) Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure/disease modifying antiosteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA, Osteoarthritis Cartilage, 6 Suppl A:37-8, 1998. (58) Rovetta G, Monteforte P, Molfetta G, Balestra V. A two-year study of chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hands: behavior of erosions, osteophytes, pain and hand dysfunction. Drugs Exp Clin Res, 30, 116, 2004. (59) Rovetta G, Monteforte P, Molfetta G, Balestra V. Chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hands, Int J Tissue React, 24, 29-32, 2002. (60) Verbruggen G. Chondroitin sulfate in the management of erosive osteoarthritis of the interphalangeal finger joints, Adv Pharmacol, 53, 491-505, 2006. (61) Maiko OIu, Bagirova GG. Functional indices in assessment of gonarthrosis treatment efficacy with structum and chondrolon, Ter Arkh, 78, 47-52,2006. (62) Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials, Eur J Pain, 11, 125-38, 2007. (63) Lazebnik LB, Drozdov VN. Efficacy of chondroitin sulphate in the treatment of elderly patients with gonarthrosis and coxarthrosis, Ter Arkh, 77, 64-9, 2005.
53
(64) Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, DeVathaire F, Piperno M, Mailleux E, Fioravanti A, Matoso L, Vignon E. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo, Osteoarthritis Cartilage, 12:269-76, 2004. (65) McAlindon TE, Biggee BA. Nutritional factors and osteoarthritis: recent developments. Curr Opin Rheumatol, 17, 647-52, 2005. (66) Biggee BA, Blinn CM, McAlindon TE, Nuite M, Silbert JE. Low levels of human serum glucosamine after ingestion of glucosamine sulphate relative to capability for peripheral effectiveness, Ann Rheum Dis, 65, 222-6, 2006. (67) Persiani S, Roda E, Rovati LC, Locatelli M, Giacovelli G, Roda A. Glucosamine oral bioavailability and plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in man, Osteoarthritis Cartilage, 13, 1041-9, 2005. (68) Volpi N. The pathobiology of osteoarthritis and the rationale for using the chondroitin sulfate for its treatment, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 4, 119-27, 2004. (69) Volpi N. Advances in chondroitin sulfate analysis: application in physiological and pathological States of connective tissue and during pharmacological treatment of osteoarthritis. Curr Pharm Des12, 639-58, 2006. (70) Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, Uebelhart D. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial, Arthritis Rheum, 52, 779-86, 2005. (71) Menzel EJ. Wien Med Wochenschr, Polymeric chondroitin sulfate vs. monomeric glucosamine for the treatment of osteoarthritis, 150, 87-90, 2000. (72) Monteforte P, Rovetta G Verso un trattamento ricostruttivo integrato dellarticolazione artrosica, Riv It Biol Med 18 15-17, 1998. (73) Lippiello L, Woodward J, Karpman, R, Hammad TA. In Vivo Chondroprotection and Metabolic Synergy of Glucosamine and Chondroitin Sulfate, Clinical Orthopaedics & Related Research. 381, 229-240,2000. (74) Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M,et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip, Ann Intern Med, 146, 580-90, 2007. (75) Felson DT. Chondroitin for Pain in Osteoarthritis, Ann Intern Med, 146, 611-612, 2007. (76) Rovetta G. Chondroitin for Pain in Osteoarthritis, http://annals.org/cgi/eletters/146/8/611#15549. (77) Mazieres B, Hucher M, Zaim M, Garnero P. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study, Ann Rheum Dis, 66, 639-45, 2007. (78) Shmidt EI, Bilinskaia MA, Belozerova IV, Soldatov DG, Dmitrieva ME Long-term efficacy and safety of chondroitin sulphate (structum, France) in patients with coxarthrosis.Ter. Arkh., 79, 65-7, 2007. (79) Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate, Regul Toxicol Pharmacol, 47, 78-83. 2006 2007. (80) Distler J, Anguelouch A. Evidence-based practice: review of clinical evidence on the efficacy of glucosamine and chondroitin in the treatment of osteoarthritis, J Am Acad Nurse Pract, Oct;18, 487-93, 2006. (81) Lems WF Bijlsma. JW. Effectiveness of dietary supplements in patients with osteoarthritis: the doubt persists, Ned Tijdschr Geneeskd, 20, 1105-7, 2006.
54
(82) Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, ODell JR, Hooper MM, Bradley JD, Bingham CO 3rd, Weisman MH, Jackson CG, Lane NE, Cush JJ, Moreland LW, Schumacher HR Jr, Oddis CV, Wolfe F, Molitor JA, Yocum DE, Schnitzer TJ, Furst DE, Sawitzke AD, Shi H, Brandt KD, Moskowitz RW, Williams HJ. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis, N Engl J Med, 354, 795-808, 2006. (83) Mazieres B, Hucher M, Zaim M, Garnero P. Effect of chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: A multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study, Ann Rheum Dis, 4, 2007. (84) Dougados M. Symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis: what are the facts? Joint Bone Spine, 73, 6069, 2006. (85) Lagnaoui R, Baumevielle M, Begaud B, Pouyanne P, Maurice G, Depont F, Moore N. Less use of NSAIDs in long-term than in recent chondroitin sulphate users in osteoarthritis: a pharmacy-based observational study in France, Therapie. 61, 341-6, 2006. (86) Min SY, Park KS, Cho ML, Kang JW, Cho YG, Hwang SY, Park MJ, Yoon CH, Min JK, Lee SH, Park SH, Kim HY. Antigen-induced, tolerogenic CD11c+,CD11b+ dendritic cells are abundant in Peyers patches during the induction of oral tolerance to type II collagen and suppress experimental collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum, 54, 887-98, 2006. (87) Bagchi D, Misner B, Bagchi M, Kothari SC, Downs BW, Fafard RD, Preuss HG. Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration, Int J Clin Pharmacol Res.; 22: 101-10, 2002. (88) Oesser S, Adam M, Babel W and Seifert J. The Oral Administration of 14C Labeled Gelatin Hydrolysate Leads to an Accumulation of Radioactivity in Cartilage of Mice (C57/BL) Journal of Nutrition, 129, 1891-1895, 1999. (89) Moskowitz RW. Role of collagen hydrolysate in bone and joint disease, Semin Arthritis Rheum, 30:87-99,2000. (90) Bello AE, Oesser S. Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: a review of the literature, Curr Med Res Opin, 22, 2221-32, 2006. (91) Park YS, Lim SW, Lee IH, Lee TJ, Kim JS, Han JS. Intra-articular injection of a nutritive mixture solution protects articular cartilage from osteoarthritic progression induced by anterior cruciate ligament transection in mature rabbits: a randomized controlled trial. Arthritis Res Ther, 26; 9, R8, 2007. (92) Nuki G Moskowitz R e Zhang W. Osteoarthritis and cartilage, 14, suppl B, S 2, 2006. (93) DAltilio M, A. Peal A, Alvey M et al. Therapeutic Efficacy and Safety of Undenatured Type II Collagen Singly or in Combination with Glucosamine and Chondroitin in Arthritic Dogs, Toxicol Mech Methods, 17, 189-196, 2007.
55
2008 una pubblicazione
Via A. Canova, 12 - 20145 Milano Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte pu essere riprodotta in alcun modo, senza autorizzazione scritta delleditore. Edizione fuori commercio, vietata la vendita. Copia omaggio per i Sigg. Medici.
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INDICE

pag. 20 pag. 35 pag. 39 pag. 42 pag. 46

Prof. Francesco Pipino

Prof. Guido Rovetta

Genetica e differenze etniche

Sovraccarico funzionale e artrosi

Lo sport pu favorire l'artrosi?

Pre-artrosi, artrosi generalizzata artrosi destruente

Ruolo dell'osteofitosi nella produzione dei sintomi

Pre-artrosi, artrosi generalizzata, artrosi destruente Varianti dell'artrosi

Servono in pratica i marcatori biologici dell'artrosi?

Pre-artrosi, artrosi generalizzata artrosi destruente

Reversibilit del rimaneggiamento strutturale artrosico

Come valutare l'effetto dei condroprotettori

Pre-artrosi, artrosi generalizzata artrosi destruente

Lesame ecografico nell'artrosi

Artroscopia, TAC, RMN, scintigrafia, mineralometria nell'artrosi

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi Pre-artrosi

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Artrosi del ginocchio

Artrosi della mano

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Artrosi della spalla

Artrosi del gomito

Artrosi del piede e della caviglia

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Iperostosi scheletrica diffusa

Impostazione della terapia generale dell'artrosi

L'impiego dei farmaci modificatori della struttura

Azione dei FANS nell'artrosi

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Farmaci per via topica

Terapia iniettiva intra-articolare

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Terapia cortisonica per via sistemica

Aspetti di chirurgia dell'artrosi

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Terapia del movimento

Terapie mediche, chirurgiche, riabilitative dellartrosi

Chi deve prendere in carico il paziente artrosico?

ll Medico di famiglia e la valutazione dellimpiego dei FANS nel lungo termine

Somministrare i FANS per via topica

Terapie con acido ialuronico

Terapie con acido ialuronico Acido ialuronico per via intrasinoviale

Studi clinici sull'acido ialuronico intra-articolare

Terapie con acido ialuronico

Reazione infiammatoria asettica dopo iniezione intrasinoviale

Quali sono le azioni fondamentali dellacido ialuronico?

Altre conoscenze sugli effetti della terapia con acido ialuronico

Terapie con acido ialuronico

Come studiare l'effetto dei farmaci modificanti la struttura

Terapie con glucosamina

Terapie con glucosamina Glucosamina

La glucosamina come farmaco modificatore della struttura

Terapie con glucosamina

Studi clinici sulla glucosamina

Tollerabilit dei condroprotettori

Terapie con condroitinsolfato

Terapie con condroitinsolfato Condroitinsolfato

Terapie con condroitinsolfato

Tollerabilit di glucosamina e condroitinsolfato