Resumen

Lpidos, aterognesis y riesgo coronario

Mxico se encuentra en un proceso de transicin epidemiolgica y demogrfica con un incremento significativo en las enfermedades cronicodegenerativas, dentro de las cuales las enfermedades del corazn y los accidentes cerebrovasculares, que son consecuencia de la ateroesclerosis (AE), han presentado incrementos importantes como causa de morbimortalidad. En la etiologa de la enfermedad coronaria destacan factores no modificables como son herencia (historia familiar de enfermedad cardiovascular), gnero (es ms frecuente en el sexo masculino), raza y edad, adems de factores controlables como son personalidad, dieta, actividad fsica, tabaquismo, abuso de alcohol, obesidad, diabetes, hipertensin y lpidos sanguneos. La asociacin entre hipercolesterolemia, altas concentraciones de C-LDL (considerado como el ndice fundamental de riesgo de enfermedad vascular), riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclertica y muerte est claramente establecida y ampliamente aceptada, sobre todo en sujetos menores de 70 aos. Sin embargo, una proporcin de pacientes con enfermedad ateroesclertica tiene niveles normales de C-LDL y de colesterol total (CT), y algunos enfermos que logran una disminucin significativa de C-LDL con tratamiento farmacolgico desarrollan enfermedad coronaria. Otros parmetros lipdicos tambin se han asociado con elevado riesgo de enfermedad coronaria, sugirindose que C-LDL y colesterol total no deben de ser excluidos como factores de riesgo aterognico. Niveles elevados de lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) estn asociados con incremento en el riesgo de enfermedad coronaria, as como tambin los niveles bajos de lipoprotenas de alta densidad (C-HDL) y niveles elevados de triglicridos (TG) en plasma. La disminucin del colesterol HDL es un predictor independiente de enfermedad coronaria. Fisiopatogenia de la ateroesclerosis La disfuncin endotelial es un factor importante en la patognesis de la ateroesclerosis y est caracterizada por un incremento en la expresin de molculas de adhesin leucocitarias, lo que aumenta la permeabilidad del endotelio para las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y disminuye la biodisponibilidad de xido ntrico. Se considera a la trombosis como la complicacin aguda de la ateroesclerosis. En la historia natural de la ateroesclerosis existen tres etapas: A) Fase preproliferativa. Se inicia en la infancia con la infiltracin de grasa de la pared vascular (infiltrado subendotelial de clulas espumosas, que son macrfagos ricos en colesterol) debido a disfuncin del endotelio de la pared vascular, la cual puede detectada en vasos perifricos de personas con factores de riesgo para enfermedad coronaria, tan pronto como en la primera dcada de la vida, es asintomtica.

B) Fase proliferativa. La iniciacin de la lesin ocurre en la adolescencia, cuando las clulas endoteliales, activadas por factores de riesgo, expresan molculas de adhesin y quimiotcticas que reclutan leucocitos inflamatorios como son monocitos y linfocitos T. En este periodo aparecen estras grasas por acumulacin de lpidos extracelulares (principalmente partculas de LDL oxidadas) en la capa ntima y la media. Los monocitos reclutados en la pared arterial favorecen a los macrfagos y a la expresin de receptores que unen lipoprotenas modificadas. Los macrfagos cargados de lpidos se transforman en clulas espumosas por fagocitosis de lipoprotenas modificadas. Estos macrfagos son el inicio del desarrollo de la lesin ateroesclertica; secretan citocinas inflamatorias y factores de crecimiento que amplifican el reclutamiento de leucocitos, lo que ocasiona migracin y proliferacin de clulas de msculo liso. En estadios tardos, la carga de lpidos txicos resulta en apoptosis y depsito de colesterol como cristales en la placa ateroesclertica. C)Fase ateromatosa. Afecta adultos y ancianos. Existe hiperplasia de la capas ntima y de la media, se forman los ateromas y se calcifican; pueden presentar ulceracin en la superficie luminal y hemorragia. La placa puede ocupar una proporcin incrementada de la luz vascular y restringir el flujo sanguneo; esto no se asocia con sntomas clnicos, slo si la estenosis afecta 70% o ms. Colesterol Son lpidos insolubles en agua, estudios clnicos han implicado la hipercolesterolemia como un factor de riesgo primario de infarto del miocardio en humanos. Los niveles de colesterol total srico: Colesterol deseable < 200 mg/dL. Colesterol en el lmite 200-239 mg/dL. Colesterol alto > 240 mg/dL. Triglicridos Existe suficiente evidencia sobre el que elevados niveles de C-LDL son el factor de mayor riesgo para desarrollar enfermedad coronaria. Sin embargo, estudios epidemiolgicos tambin han asociado altos niveles de triglicridos e incidencia de enfermedad coronaria. La hipertrigliceridemia aislada puede no incrementar el riesgo de cardiopata coronaria, pero existe evidencia que amplifica el riesgo en sujetos con elevacin de C-LDL y disminucin de C-HDL; la asociacin entre hipertrigliceridemia y disminucin de HDL es ms comn en pacientes con enfermedad coronaria. Existen reportes que sealan que en personas con hipertrigliceridemia asociada con niveles elevados de apoB se incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los niveles sricos de triglicridos: Triglicridos normales: < 150 mg/dL. Triglicridos en lmite alto: 150-199 mg/dL. Triglicridos altos: 200-499 mg/dL. Triglicridos muy altos: > 500 mg/dL. Apolipoprotenas, metabolismo de las lipoprotenas y aterognesis Los lpidos son transportados en la circulacin por lipoprotenas. Las lipoprotenas plasmticas son partculas esfricas las cuales consisten de lpidos (HDL, colesterol, triglicridos y fosfolpidos) y sus glicoprotenas (denominados apolipoprotenas). Estas macromolculas son los elementos primarios de un elaborado sistema de transporte necesario para la movilizacin de los lpidos endgenos y exgenos entre hgado, intestinos y tejidos perifricos. La funcin fisiolgica de las lipoprotenas es desconocida. Su parte glicoproteica muestra con lo cual las lipoprotenas compiten por los sitios de unin; en esta va, puede reducir la fibrinlisis e inducir un estado protrombtico. Tambin juegan un papel proaterognico debido a su baja afinidad por el receptor LDL heptico y de las clulas perifricas, stas se acumulan en los vasos sanguneos mediante un mecanismo de gradiente y, por lo tanto, alteran la permeabilidad de la pared vascular. Ya en la pared vascular, las lipoprotenas se unen a las protenas de la matriz extracelular y son fagocitadas por los macrfagos, mecanismo que favorece la formacin de placas ateroesclerticas. Elevados niveles de lipoprotena(a) se han descrito como un factor de riesgo condicional de enfermedad coronaria y, por lo tanto, como predictor de infarto del miocardio. Las apolipoprotenas son componentes importantes de las lipoprotenas que sirven para hacer solubles a los lpidos, adems de intervenir en diversas funciones reguladoras. Las partculas de lipoprotenas VLDL, ILDL y LDL son partculas esfricas cubiertas por una monocapa fosfolipdica en la que se intercalan molculas de colesterol libre y una molcula simple de una protena muy larga, apoB100, la cual rodea una parte central lipdica insoluble. El colesterol est mayormente presente con partculas de LDL, y los triglicridos se encuentran sobre todo con partculas de VLDL. Las partculas LDL son mucho ms pequeas que las VLDL, y siempre existen ms partculas LDL que VLDL por volumen de plasma. Cada partcula de lipoprotena est asociada con distintas apolipoprotenas que, en adicin a la estructura lipoproteica estabilizadora, juegan un papel esencial en la regulacin del metabolismo y estructura de las lipoprotenas plasmticas. Las apolipoprotenas tienen diversas funciones fisiolgicas: actan como protenas estructurales de partculas lipoproteicas, como cofactor de enzimas (activando o inhibiendo) involucradas en pasos metablicos en la circulacin o tejidos, en la movilizacin y transporte de los lpidos, en el metabolismo de

conversin de diferentes clases de lipoprotenas y como ligandos para receptores de superficie celular o tisulares. La sntesis de las apolipoprotenas est bajo control gentico, pero su concentracin puede ser influenciada por dieta, hormonas y medicamentos. Lipoprotenas de muy baja densidad La ms pequea y ms densa (VLDL) se origina en el hgado y estn involucradas en la movilizacin de los triglicridos hacia los tejidos perifricos. Por lo tanto, su componente mayoritario es el colesterol esterificado. Las VLDL experimentan una serie de interacciones con la enzima lipoproteinlipasa (LPL), cuya forma activa est asociada con la cubierta endotelial de la vasculatura. Cuya interaccin resulta en la hidrlisis de los triglicridos y la formacin progresiva de una clase de lipoprotenas pequeas y densas conocidas como lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y lipoprotenas de baja densidad (LDL). Lipoprotenas de densidad intermedia En condiciones normales, su concentracin en plasma es muy baja. Su existencia queda en evidencia en padecimientos como la disbetalipoproteinemia. Se identifican dos subpoblaciones: Las IDL-1 dan lugar a las LDL por accin de la lipoproteinlipasa y las IDL-2 son las ms abundantes en individuos normales y su concentracin se asocia con enfermedad cardiovascular.

Lipoprotenas de baja densidad Son el mecanismo primario de transporte para la movilizacin del colesterol hacia los tejidos perifricos. Las partculas de LDL son esfricas; consisten de una superficie polar y una parte central o core apolar. La funcin fisiolgica de las partculas de LDL es proveer a las clulas del colesterol que necesitan. La va del receptor LDL involucra a la grasa de la dieta y al colesterol que es digerido y absorbido. Para que las partculas de LDL comiencen a ser aterognicas, deben ser modificadas; dicha modificacin consiste en la oxidacin de estas molculas mediante diversos mecanismos. Es evidente que las partculas de LDL interactan primariamente con la variedad de formas de los proteoglicanos del espacio subendotelial y esta interaccin parece ser crucial para el desarrollo de ateroesclerosis. Clasificacin de las partculas de LDL en dos distintos fenotipos: 1) Patrn B, con una predominancia de pequeas partculas densas de LDL 2) patrn A, con una alta proporcin de partculas ms largas de LDL. Debido a que el colesterol contiene en cantidad variable LDL, el C-LDL no es equivalente al nmero de partculas de LDL. En contraste, cada partcula de LDL contiene una molcula de apolipoprotena B (apoB), la medicin de apoBLDL proporciona una estimacin exacta del nmero de partculas de LDL.

Lipoprotenas de alta densidad Las diversas subespecies parecen tener diferentes funciones fisiolgicas. Bajos niveles plasmticos de C-HDL es un factor de riesgo para el desarrollo de ateroesclerosis. El efecto cardioprotector de las HDL ha sido atribuido a su papel en el transporte inverso del colesterol, mediante el cual el colesterol que ha sido sintetizado o depositado en los tejidos perifricos retorna al hgado. Otros mecanismos mayores por los que se reduce el riesgo de enfermedad coronaria son: Reduccin de las LDL oxidadas por diversos caminos, as como incremento en la reduccin de la expresin de molculas de adhesin inducidas por citoquinas, lo que sugiere reduccin en la capacidad de los macrfagos para entrar en la pared del vaso. La heterogeneidad de las HDL tambin se extiende a su carga de superficie. Quilomicrones Son las lipoprotenas ms largas y las menos densas, son obtenidas de la absorcin intestinal de grasa y estn involucrados en el transporte de triglicridos hacia los tejidos perifricos y el hgado para su almacenaje. Son ricos en triglicridos y contienen una forma de apolipoprotena B (apoB): apoB48 Los triglicridos de los quilomicrones son hidrolizados por la enzima endotelial lipoproteinlipasa, la cual requiere de apolipoprotena C-II (apo-CII) como cofactor. El resultado de esta hidrlisis son quilomicrones remanentes que son removidos de la circulacin por el hgado a travs de un proceso que involucra la unin de apolipoprotena E (apoE) sobre el quilomicrn remanente a un receptor heptico remanente. Apolipoprotena A Tiene dos formas mayores: apoA-I(70%) y apoA-II. La apoA-I es otro factor importante de riesgo, constituyente proteico principal de las HDL, retorna el colesterol del hgado hacia clulas perifricas en un proceso denominado transporte inverso de colesterol. La apoA-I es sintetizada en el hgado e intestino; tambin sirve como un cofactor en la actividad de la colesterol lecitinaciltranferasa plasmtica, necesaria para la esterificacin del colesterol y su eficiente transporte al hgado. De esta manera, la funcin de la apoA-I es, en parte, como limpiador del colesterol. Esta apolipoprotena se considera cardioprotectora. Defectos genticos que causan incapacidad para sintetizar apoA-I ocasionan concentraciones muy bajas de C-HDL y enfermedad prematura de arterias coronarias entre la cuarta y quinta dcada de la vida. Se ha sugerido que las mediciones plasmticas de apoA-I provee ms informacin que los niveles de colesterol HDL en la valoracin de riesgo de enfermedad cardiovascular. La apoA-II es sintetizada principalmente en el hgado. Experimentos en ratones transgnicos ha mostrado que la apoA-II inhibe la actividad de la

lipoproteinlipasa heptica. Este efecto tiende a incrementar los triglicridos y reducir las HDL en el plasma. La apoA-II es una protena estructural mayor en las HDL. Sin embargo, en contraste con la apoA-I, la deficiencia completa en la sntesis de apoA-II no causa niveles bajos de HDL y enfermedad prematura de arteria coronaria; por lo tanto, la cuantificacin plasmtica de apoA-II tiene poca utilidad clnica. Apolipoprotena B La sntesis de apoB es necesaria para la secrecin heptica de VLDL. Esta apolipoprotena existe en dos formas: apoB-48 y apoB-100. ApoB-48 es sintetizada nicamente en el intestino, donde forma un complejo con los triglicridos de la dieta y el colesterol libre del lumen estomacal para formar partculas de quilomicrones. ApoB-100 es sintetizada en el hgado y est presente en partculas LDL, LDI, VLDL y quilomicrones, provee integridad estructural a la partcula y parte de ella permanece durante todo el tiempo de vida de la partcula, constituyendo la isoforma de apoB predominante en el plasma humano. La apoB-100 se une al receptor LDL, crucial en el eslabn en la va normal, mediante la cual las LDL son removidas del plasma. Por otro lado, las modificaciones oxidativas de la apoB-100 han sido reconocidas como un evento crucial en la aterognesis. Una molcula de apoB es la nica protena presente en la monocapa externa de las LDL y, por lo tanto, el valor total de la apoB indica el nmero total de lipoprotenas potencialmente aterognicas. Apolipoprotenas C, D y E Las VLDL, el mayor transportador plasmtico de triglicridos, tienen un diverso grupo de partculas de lipoprotenas que vara en el contenido de colesterol triglicridos: apolipoprotenas C y E, y en su metabolismo: apoC-III y apoE. ApoC est asociada con quilomicrones, C-VLDL y C-HDL. Diversos subtipos mayores son conocidos y todos modulan el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos, principalmente IDL y VLDL, en una variedad de caminos complejos; todas ellas se sintetizan en el intestino, pero preferentemente en el hgado. ApoC-I este es el mayor inhibidor plasmtico de la transferencia de steres de colesterol a protenas y esto interfiere directamente con los cidos grasos. ApoC-II es el mayor activador de lipoproteinlipasa que regula los niveles de triglicridos por estimulacin de la hidrlisis de los mismos, proceso lipoltico que libera cidos grasos de las partculas lipoproteicas y las hace ms viables en la periferia, mayormente por el tejido adiposo. ApoC-III inhibe la liplisis de las lipoprotenas ricas en triglicridos e interfiere con su salida de la circulacin; por lo que altos niveles de esta apolipoprotena se han asociado con riesgo incrementado de aterognesis y eventos cardiovasculares. ApoCIV esta involucrada en la absorcin de lpidos. ApoD est primariamente asociada con HDL, pero su papel en el metabolismo lipdico no ha sido definido.

La apoE se encuentra asociada con lipoprotenas que contienen apoB y sirve como ligando para el receptor LDL. Existe evidencia que protege contra la aterognesis mediante una variedad de mecanismos. ApoE es genticamente polimrfica, y las tres isoformas, E2, E3, y E4, son heredadas de manera autosmica codominante. Diversos estudios clnicos han implicado a la hipercolesterolemia como un factor primario de riesgo de infarto del miocardio en humanos. La dislipidemia, incluyendo altos niveles de C-LDL o bajos niveles de CHDL, es uno de los factores de riesgo de ateroesclerosis de arteria coronaria, pero la relacin a corto plazo entre progresin de la lesin ateroesclertica y la dislipidemia en pacientes no ha sido investigada completamente. Evidencia reciente muestra por un lado que la incidencia de enfermedad coronaria puede ser reducida en 31 a 37% con disminucin de 25% de los niveles de C-LDL (4-5 mmol/L); y por otro lado que, por cada incremento de 1 mg/ dL en C-HDL, disminuye el riesgo en 2 a 3% (nivel de 60 mg/dL se clasifica como protector de enfermedad coronaria). Bibliografa: Revista mexicana de patologa clnica, volumen 52, numero 3, julio- septiembre 2005. Lpidos, aterognesis y riesgo coronario