Sarcomas Retroperitoneales

Dr. Luis Miguel de Sande Gonzlez Oncologa Mdica Hospital de Len 15 de enero de 2013

Sarcomas Retroperitoneales

Infrecuentes. 15% de todos los SPB 2.7 casos/milln de habitantes/ao 80% son malignas 1/3 son sarcomas.

Lawrence W et al. Adult soft tissue sarcomas. A pattern of care survey of the American College of Surgeons. Ann Surg 1987; 205:349.

Sarcomas Retroperitoneales

Sarcomas Retroperitoneales

Dificil manejo Invasin de estructuras contiguas. Dificultad de reseccin. Quimioterapia. Tasas de respuestas bajas. Radioterapia. Limitada por la toxicidad . Ciruga . Tto de eleccin inicial y tras recurrencia.

Sarcomas Retroperitoneales

Supervivencia

Tumores Retroperitoneales: Clnica

Adultos > 40 aos. Asintomticos hasta que alcanzan gran tamao Masa abdominal
Sintomas vagos e inespecficos Dolor abdominal Prdida de peso Hidronefrosis Nuseas Vmitos HTA Saciedad precoz Disuria Edema MMII

Trombosis venosa Dolor neurtico

Hipoglucemia (leiomiosarcomas)

Diarrea

Exploracin
Masa abdominal? Tacto rectal o vaginal? Circulacin colateral paredes abdomen? Varicocele, edema MM II, ascitis???

Diagnstico
Bioquimica Catecolaminas Vanilmandlico 5HIA AFP BHCG LDH Radiologa TAC AngioTAC RMN PET? Laboratorio A. Patolgica BAG/Tru-cut Biopsia quirrgica Microbiologa Cultivo

Diagnostico diferencial

Hematoma
Traumtico Rotura Aneurisma Espontneo/Anticoa gulado

Tumoral Primarios

La mayora malignos 33% Sarcomas

Inflamatorio
Abscesos Fibrosis

Secundarios

Biopsia preoperatoria BAG Biopsia quirrgica

Anatoma patolgica
Adultos Liposarcomas Leiomiosarcomas Sarcomas pleomrficos FHM Otros Nios S.Ewing extraesqueltico Rabdomiosarcoma alveolar Tumores Neuroectodrmicos Primitivos (PNET)

>% Grado Bajo/Intemedio

Liles JS, et al. Retroperitoneal and intra-abdominal sarcoma. Curr Probl Surg 2009; 46:445.

Liposarcomas
112 ptes Distribucin

7 casos LPS/RP 4 LPS Mixoides

Zagars. Int J. Radiation Oncololgy Biol Phys 1996

Liposarcomas. Serie del Royal Marsden. 88 ptes

1 2 3 Bien diferenciado

Dediferenciado
Mixoide. (40-50%). Translocacin t(12-16) Clulas Redondas. Forma desdiferenciada del Mixoide Pleomrfico (5%)

4
5

Robin L. Jones. Differential sensitivity of liposarcoma subtypes to chemotherapy. European Journal of Cancer 41 (2005) 28532860

Retroperitoneo.Liposarcomas (LPS).

WDLPS:
Bien Diferenciado (Bajo grado) el ms frecuente

DDLPS
Dediferenciado

Mixoide. Ms sensible a QT Round Cell. Forma desdiferenciada

del Mixoide

Pleomrfico (5%)

MDM2Murine Doble Minute 2"

Amplificada en LPS Regulador negativo del supresor tumoral p53 Dianas en estudio. RG7112
Neoadjuvant study of RG7112, a small molecule MDM2 antagonist, in chemotherapynaive primary or relapsed LPS

Dual Roles of MDM2 in the Regulation of p53 Genes Cancer. 2012 March; 3(3-4): 240248.

CDK4
Amplificada en LPS Desarrollo de dianas experimentales PD0332991

Fscaplysin, a selective CDK4 inhibitor, exhibit antiangiogenic activity in vitro and in vivo. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2007, Volume 59, Issue 4, pp 439-445

Tratamiento

Ciruga: Es el tratamiento de eleccin. La ciruga es marginal por definicin. La ciruga agresiva mejora la SG

J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):2106-7;

J Clin Oncol. 2009 Jan 1;27(1):6-8

Ciruga

La reseccin completa (R0-R1)es el factor pronstico ms importante Suele precisar de reseccin de rganos adyacentes Laparotomia media para control vascular y acceso a otros rganos

Serie histrica del MSKCC

Caractersticas Tamao n %

>10 5-10 <5 Subtipo Histolgico Liposarcoma Leiomiosarcoma

301 123 28
206 133

60 25 6
41 27

Lewis. Ann Surg. 1998

Serie histrica del MSKCC

Caractersticas Edad n %

>50 <50 Grado Alto Bajo

329 171 319 181

66 34 64 36

Lewis. Ann Surg. 1998

Serie histrica del MSKCC

Caractersticas Margen de Reseccin Quirrgica n %

Micro & Macro NEGATIVO Micro &Macro POSITIVO Micro POSITIVO & Macro NEGATIVO IRRESECABLE

209 90 85
116

42 18 17
23

Lewis. Ann Surg. 1998

% Reseccin Completa
Lewis. MSKCC
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Primera Segunda Tercera Cuarta

Lewis. Ann Surg. 1998

% Reseccin Completa
Otros autores
100
90 80

70
60 50 40 30 20 10 0 Cody (MSKCC) Kinsella (NCI) Jaques (MSKCC) Karakousis (SUNY) Lewis (MSKCC)

Lewis. Ann Surg. 1998

Resecciones de rganos
rgano resecado
12
10 8 6

4
2 0

Medina-Villaseor. Gamo Vol. 5 Nm. 5, Sep-Oct 2006

Supervivencia Libre de Recidiva a los 5 aos

231 Pts con Reseccin Completa 59% (CI 55%-63%)

Lewis JJ. Retroperitoneal soft-tissue sarcoma: analysis of 500 patients treated and followed at a single institution Ann Surg. 1998 Sep;228(3):355-65.

Factores Pronsticos (Grado, Mrgen +, LPS)

Lewis. Ann Surg. 1998

Reseccin incompleta

Mejora la Sv?
Posible en Liposarcomas (LPS) LPS = 40% SR)

Liposarcoma vs otros
Tasa de mts 7% vs 15-34% Fallecen por recurrencia local

Shibata. MSKCC n Sv(meses) Reseccin incompleta Casos con LPS/RP 55 Factor pronstico independiente Reseccin Incompleta 43 26 p< Reseccin 0,0001 No 12 4
Matthew T. Hueman. Surg Clin N Am 88 (2008) 583597 Cancer Control. 2005;12(1):36-43. J Am Coll Surg 2001;193(4):3739.

Experiencia con tratamiento Neoadyuvante

Radioterapia. Ann Surg Oncol. 2006;13(4):508-17 MD Anderson. U. Toronto. 72 ptes (RP)

SLE 5 aos 46%

Qumioterapia. Cancer 2002;95(5):1120-6. MD Anderson. 65ptes (SPB/RP)

Downstaging 13% Estabilizacin 78% Progresin 9%

Tratamiento adyuvante Radioterapia

RT: 4500-5000 cGy dosis mxima por dosis limitante en intestino delgado, hgado y rin. RIO ofrece intensificacin de dosis en lecho tumoral y aumento del control local

Jones JJ . Initial results of a trial of preoperative external-beam radiation therapy and postoperative brachytherapy for retroperitoneal sarcoma. Ann Surg Oncol. 2002 May;9(4):346-54.

Tratamiento adyuvante Quimioterapia

Metaanlisis 1997.
Beneficio en Sv 10 aos 4% Limitado a sarcoma de extremidades

QT adyuvante: No estndar en Sarcomas retroperitoneales

Matthew T. Hueman. Surg Clin N Am 88 (2008) 583597

Respuestas al tratamiento quimioterpico Sarcomas Retroperitoneales

Histologa Adriamicina Mixoide 20% Round Cell 8% Bien Diferenciado 0 Dediferenciado 8 Pleomrfico 17 Ifosfamida 0 0 0 0 0 Adria+ Ifos 28% 8% 0 17 8

Robin L. Jones. Differential sensitivity of liposarcoma subtypes to chemotherapy. European Journal of Cancer 41 (2005) 28532860

Seguimiento
TAC Torax, abdomen y plvis cada 3-6 meses durante los 2 primeros aos. Tanto en las lesiones de bajo como de alto grado

Tras los dos primeros aos TAC dos veces al ao para los de alto grado y anual para los de bajo grado

Grupo Espaol de Investigacin en Sarcomas (GEIS)

1997 Ensayos Publicaciones Registros

Ensayos Clnicos y Estudios

Protocolo Fase GEIS-26
GEIS-27

Frmaco Registro de Sarcomas Raros

Nilotinib + Adriamicina. Tratamiento Neoadyuvante en Liposarcomas y leiomiosarcomas de retroperitoneo Cediranib in Alveolar Soft Part Sarcomas

Estudio
I-II

GEIS-28

II

Publicaciones

Fase II. Temozolamida

Cancer. 2005 Aug 30;104(8):1706-12

Deleccin codones 557-558 del gen cKIT.

J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):6190-8.

GIST localizados.
Ann Oncol. 2010 Jul;21(7):1552-7

Registros
Registro SPB Registro GIST Registro SR

Registros. Hospital de Len (CAULE)

Registro SPB GIST SR

N casos CAULE 71 85 17

Registro de Sarcomas Raros

Sarcoma de Ewing extraseo Rabdomiosarcoma del adulto Sarcoma de clulas claras Tumor Fibroso Solitario/ Hemangiopericitoma

EC10-150 RETRONEO GEIS 27

Criterios de Seleccin

Sarcomas Retroperitoneales.
Liposarcomas (no mixoide) Leimiosarcomas Otros histologas: opcional en fase I

Resecables.
Se excluyen los que tienen metstasis y los que invaden estructuras vasculares (irresecables)

Descripcin del tratamiento

Nilotinib +Adriamicina

Nilotinib a dosis fijas de 400 mg/12h v.o. durante 6 das consecutivos:

d-4, d-3, d-2, d-1, d 0, d+1 y d+2 de adriamicina

Nilotinib.

Inhibe de forma clara la actividad de

P-gp y MRP-1

Mayor acumulacin de adriamicina intracelular

Descripcin del tratamiento

Fase I se testarn 3 niveles de dosis de Adriamicina
60 mg/m2; 65 mg/m2 75 mg/m2 cada 3 semanas y se prev un mximo de 4 ciclos

Tamao muestral

Se requieren 8, 13 y 21 pacientes en cada etapa Total mximo: 42 pacientes

Anlisis patolgico

Revisin Centralizada

Dr. Rafael Ramos Asensio Servicio de Anatoma Patolgica (Planta 2 mdulo K) Hospital Universitari Son Espases

Anlisis molecular

Bloque representativo de biopsia trucut Anlisis de expresin de RNAm

P-gp, MRP1 MDM2 Topoisomerasa II p53 p38 p21

Anlisis radiolgico

Revisin centralizada e independiente

Revisin radiolgica cada 2 ciclos (6 semanas). TAC o RNM basal, tras 2 ciclo y tras 4 ciclo Respuesta RECIST Criterios Choi

Variables y anlisis de datos

Objetivo principal: Supervivencia Libre de Recidiva (SLR) a los 5 aos. Objetivos secundarios:
ndice de respuestas (RECIST y cambios tisulares) Anlisis de biomarcadores potencialmente predictivos de SLR Supervivencia global (SG)

Tratamiento quirrgico

Segn el protocolo todos los pacientes debern de ser operables de entrada. A pesar de no disponer de criterios unificados de resecabilidad, sern descartados
Sospecha de infiltracin de grandes vasos mesentricos Grandes masas bulky que, a criterio del cirujano, no hubiera previsin de reseccin macroscpica completa

Biopsia Aguja Gruesa (BAG)

Valoracin conjunta preoperatoria. Oncologa y Ciruga S resecable y LPS o LMS, plantear tratamiento con Neoadyuvancia dentro de Ensayo Clnico

Lneas experimentales.

MDM2 gene amplifications.

Neoadjuvant study of RG7112, a small molecule MDM2 antagonist, in chemotherapy-naive primary or relapsed LPS

CDK4
Phase II trial of the CDK4 inhibitor PD0332991 in CDK4-amplified liposarcoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10002)

Alteracion de la transcripcin
Patterns of tumor response to trabectedin (ET743) in myxoid liposarcomas.Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO

The Notch pathway directs

J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 10007b)