Rev Bras Psiquiatr 2000;22(Supl I):2-4

Esquizofrenia: aspectos genticos e estudos de fatores de risco

Homero P Vallada Filho e Helena Samaia
Departamento de Psiquiatria da FMUSP

Neste artigo apresenta-se uma breve reviso sobre os estudos genticos e os fatores de risco na esquizofrenia. So abordados os estudos gentico-epidemiolgicos com famlias, gmeos e adotivos, passando pelas estratgias moleculares. Ao final so discutidos alguns fatores de risco para a doena, como infeco viral, complicaes obsttricas e privao nutricional durante a gestao. Gentica da esquizofrenia A demonstrao de um dos fatores causais mais seguramente implicados no desenvolvimento da esquizofrenia vem dos estudos em gentica epidemiolgica que, por meio de mais de oito dcadas de investigaes, confirmaram a influncia gentica para o transtorno. Desde a dcada de 80, vrios estudos moleculares tm procurado identificar precisamente esse(s) gene(s) de susceptibilidade. Estudos gentico-epidemiolgicos Estudos em famlias Importantes psiquiatras europeus acreditavam, j no final do sculo XIX, que a esquizofrenia apresenta um carter hereditrio. O primeiro estudo em famlias, procurando demonstrar essas observaes clnicas, foi realizado em 1916 por Ernst Rdin, na Alemanha. A partir de ento, vrios trabalhos se seguiram, confirmando uma maior agregao familiar esquizofrenia. Entretanto, esses estudos iniciais apresentavam problemas metodolgicos, como a ausncia de critrios claros para o diagnstico da esquizofrenia. Em geral, os diagnsticos provinham de impresses clnicas do prprio pesquisador, e os relatos dos diagnsticos familiares muitas vezes eram obtidos por descries de terceiros. No incio da dcada de 80, novos estudos passaram a utilizar critrios diagnsticos operacionais (por exemplo, RDC, DSM-III), abordagem cega para os entrevistados e presena de grupo controle. Apesar dessas inovaes metodolgicas, os resultados desses estudos so muito semelhantes aos dos primeiros trabalhos. A partir de uma extensa reviso sobre o tema, Irving Gottesmann1 selecionou os 40 melhores estudos em famlias, realizados entre os anos de 1920 e 1987, e calculou o risco mdio de desenvolver esquizofrenia em parentes de pacientes com essa doena. A Tabela a seguir apresenta o risco para os diferentes graus de parentesco. Em 1997, Kendler e Gardner2 realizaram uma metanlise dos trs ltimos grandes estudos
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de famlias e concluram haver uma forte agregao esquizofrenia, confirmando os resultados dos trabalhos anteriores (o risco em parentes de primeiro grau 10 vezes maior que o risco em parentes controles).
Tabela - Risco para desenvolvimento de esquizofrenia ao longo da vida em parentes de pacientes esquizofrnicos (modificado de Gottesman, 1991). Grau de parentesco Risco para esquizofrenia (%) Primeiro grau Pais 6 Filhos (pais no afetados) 13 Filhos (com pai e me esquizofrnicos) 46 Irmos 9 Irmos (com um progenitor afetado) 17 Segundo grau Meio-irmos 6 Netos 5 Sobrinhos 4 Tios 2 Terceiro Grau Primos 2 Populao geral 1

Alm disso, observou-se nesses estudos de famlias que a prevalncia de outras doenas (transtorno esquizoafetivo, psicose atpica, transtorno delirante, personalidades esquizide e atpica) tambm estava aumentada quando comparada com controles. Devido a isso, alguns pesquisadores tm sugerido que essas doenas podem estar geneticamente relacionadas esquizofrenia, passando a cham-las de transtornos do espectro da esquizofrenia. A demonstrao do carter familiar necessria, mas no suficiente para a comprovao de influncia gentica, j que outras doenas com agregao na famlia ocorrem devido mesma exposio ambiental (por exemplo crie dentria, verminose etc). Assim, estudos com gmeos e com adotados so necessrios para identificar a fonte dessa concentrao familiar. Estudos em gmeos Esse tipo de estudo parte da premissa de que gmeos monozigticos (MZ) e dizigticos (DZ) sofrem influncia ambiental muito semelhante. Entretanto, os gmeos MZ so geneticamente muito parecidos (para efeitos prticos: so 100% idnticos), enquanto os gmeos DZ apresentam apenas 50% dos genes em comum.

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Embora as estimativas nos vrios estudos variem, a taxa de concordncia para esquizofrenia em gmeos MZ ao redor de 50% e, para gmeos DZ, da ordem de 15%. Esses estudos confirmam a existncia do componente gentico (o risco de um irmo gmeo manifestar esquizofrenia, quando o outro irmo j apresenta a doena, trs vezes maior para um irmo MZ do que para um DZ), mas tambm ressaltam a participao do componente ambiental (em doenas genticas, o esperado para gmeos MZ , teoricamente, 100% de concordncia, pois a carga gentica idntica em ambos). Estudos em adotivos Os estudos de adoo tm como estratgia principal separar os efeitos genticos dos ambientais, isto , o indivduo adotado recebe seus genes de uma famlia, mas a sua experincia de vida como membro de outra. Esses trabalhos tm basicamente dois desenhos principais: no primeiro investigase a freqncia da enfermidade entre os pais biolgicos e entre os pais adotivos de crianas adotadas que vieram a desenvolver a doena. No segundo, observa-se a freqncia do distrbio nos filhos biolgicos de portadores da doena que foram adotados ao nascer e se compara com filhos biolgicos de pais saudveis que tambm foram adotados logo aps o nascimento. Naturalmente, esses estudos so muito difceis de serem executados, no s pelas questes ticas que envolvem, mas tambm porque exigem bons servios de registro de adoes. At o presente esses so encontrados predominantemente nos pases escandinavos. De 1966 aos dias de hoje, 8 estudos de adoo foram publicados para esquizofrenia, confirmando um maior risco para a doena em crianas adotadas de pais biolgicos com esquizofrenia, e uma maior agregao esquizofrenia nas famlias biolgicas de crianas adotadas que desenvolveram a enfermidade. Estudos de gentica molecular Demonstrada a existncia de um componente gentico para a esquizofrenia, por meio dos estudos gentico-epidemiolgicos, o passo seguinte identificar precisamente quais so os genes de susceptibilidade para a doena. Para tanto, as duas abordagens principais so os estudos de ligao e os de associao allica. Estudos de ligao Uma das estratgias para localizar um gene de grande magnitude (gene maior) em uma doena qualquer se baseia no conceito de ligao gentica, que se refere ao fato de que dois loci gnicos, situados no mesmo cromossomo e muito prximos um do outro, tendem a ser herdados conjuntamente (ligados). Esse tipo de investigao, em geral, necessita de famlias grandes e com mltiplos afetados. At o momento, os estudos de ligao tm demonstrado apenas regies cromossmicas sugestivas (por exemplo, nos cromossomos 6, 13 e 22), ou seja, ainda no foi possvel identificar os genes responsveis pela doena. Para o leitor interessado em se aprofundar, Chowdari e Nimgaonkar3 publicaram recentemente uma reviso dos estudos em gentica molecular em esquizofrenia.

Estudos de associao Um outro tipo de investigao, realizada na busca de genes causadores de doenas, o estudo de associao. O pesquisador levanta a hiptese de um determinado gene estar envolvido na fisiopatologia do transtorno e, ento, verifica se a freqncia de uma determinada variao ou alterao na estrutura desse gene significativamente maior entre a populao de afetados que na populao de no-afetados. Buscase, portanto, determinar se h uma associao entre a condio de afetado e aquela variao no gene. Esse tipo de estratgia apresenta a vantagem de possibilitar a deteco de genes que apresentam efeitos discretos ou moderados no desenvolvimento de uma doena, o que a torna mais adequada nas enfermidades polignicas e multifatoriais. Vrios estudos de associao em esquizofrenia que investigam diferentes genes tm sido realizados, entretanto, sem apresentar resultados incontestes (ver reviso de Chowdari e Nimgaonkar3). Fatores de risco pr-natais e perinatais para a esquizofrenia Inmeras evidncias tm associado eventos ocorridos durante o desenvolvimento cerebral, especialmente no perodo pr-natal ou perinatal, esquizofrenia. Exposio pr-natal a viroses Em 1985, Bradbury e Miller4 demonstraram que, em pacientes afetados por esquizofrenia, havia uma tendncia de 7% a 15% maior dos nascimentos ocorrerem no final do inverno ou no incio da primavera. Assim, a influenza epidmica, que ocorre tipicamente no perodo de inverno, virou alvo da maioria das pesquisas epidemiolgicas que tentaram associar a exposio a esse vrus no prnatal esquizofrenia. A primeira investigao a relatar essa associao foi conduzida por Mednick et al5 na Finlndia. Observaram que fetos expostos durante o segundo trimestre de gestao ao vrus da influenza A2, na epidemia de 1957, apresentavam risco mais elevado para esquizofrenia na vida adulta do que os no expostos. Essa investigao tem sido reproduzida em vrios pases por coortes expostos a essa pandemia de 1957,6 que foi a segunda maior deste sculo. Entretanto, alguns relatos negativos tambm tm sido encontrados e impedem uma concluso definitiva.7 O relacionamento entre exposio pr-natal a outros agentes infecciosos e esquizofrenia tem sido sugerido incluindo o vrus da poliomielite, o da varicela-zoster e o Borna vrus, um RNA vrus com neurotropismo, mas poucos estudos foram conduzidos e os achados so controversos. Complicaes de gravidez e parto (CGP) A relao entre CGP e esquizofrenia no clara. A razo disso que a literatura sobre esse assunto difcil de ser interpretada, pois a metodologia de aferio das CGP bem diversificada (diagnstico de esquizofrenia feito por diferentes critrios e com escalas de complicaes obsttricas no padronizadas) e a maioria dos trabalhos se baseia apenas na lembrana materna das complicaes obsttricas.

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As complicaes de gestao e de parto mais relatadas em associao esquizofrenia so: baixo peso ao nascer, prematuridade e prematuridade e pequeno para a idade gestacional (PIG), trabalho de parto prolongado, m apresentao do feto, pr-eclmpsia, ruptura prematura de membranas e complicaes pelo cordo umbilical. O que parece ser o denominador comum desses quadros a hipoxia a que o feto submetido.8 No entanto, nem todos os estudos realizados encontraram associaes positivas entre CGP e esquizofrenia. Outra tentativa que vem sendo feita a de elucidar se pacientes com esquizofrenia, e uma histria de complicaes obsttricas, apresentam caractersticas distintas daqueles sem histria de CGP. Pacientes do sexo masculino, e com idade precoce de incio da esquizofrenia,9 so os que mais demonstram terem sofrido complicaes durante o seu nascimento, sendo que quanto mais precoce a idade de incio da doena, maior a chance de uma histria de complicaes de gestao e de parto. Indivduos com incio da doena antes dos 22 anos tm 2,7 vezes mais chance de referirem histria de apresentao anormal do parto do que aqueles com idade de incio posterior, e 10 vezes mais chance de terem nascido de parto cesrea.10 Duas metanlises dessa literatura10,11 concluem que existe uma associao entre CGP e esquizofrenia, e indivduos expostos a CGP podem apresentar um risco duas vezes maior de desenvolverem esquizofrenia quando comparados a controles, sendo pr-eclmpsia o fator de risco mais importante. Privao nutricional pr-natal Pesquisadores estudaram os efeitos da privao nutricional pr-natal causada pelo bloqueio nazista no oeste da Holanda,

ocupada entre 1944 e 1945, e que foi um dos sintomas da fome que atingiu a regio. Nessa investigao, denominada The dutch famine study, foi observado que a privao nutricional durante a gestao teve um efeito duas vezes maior sobre a ocorrncia de hospitalizaes por esquizofrenia na prole. Alm disso, notou-se uma concordncia entre a ocorrncia de esquizofrenia e o aparecimento de defeitos do tubo neural que se seguiram m nutrio materna, sugerindo que a deficincia de folato pr-natal deve ser mais investigada como um potencial fator causal da esquizofrenia.12 Concluso A partir dos resultados apresentados nos estudos de gentica e nos de fatores de risco para esquizofrenia, pode-se concluir que: (a) estudos com famlias, gmeos e adotados indicam a existncia do componente gentico para esquizofrenia; (b) estima-se que o componente gentico represente de 70% a 80% da susceptibilidade total para desenvolver a doena; (c) os estudos de gentica molecular (de ligao e de associao) encontram-se em andamento, tendo apresentado at o momento apenas resultados sugestivos; (d) fatores pr e perinatais parecem aumentar o risco para o desenvolvimento da esquizofrenia; (e) por ser uma doena complexa e comum, a esquizofrenia , muito provavelmente, um transtorno etiologicamente heterogneo, isto , devem existir, por exemplo, casos de esquizofrenia da forma gentica e da forma ambiental. Fonte de financiamento: Fapesp (Processos 97/11083-9 e 98/ 16440-8.

Referncias
1. Gottesman II. Schizophrenia genesis: the origins of madness. New York: WH Freeman Co.;1991. 2. Kendler K, Gardner C. The risk for psychiatric disorders in relatives of schizophrenic and control probands: a comparison of three independent studies. Psychol Medicine 1997;27:411-9. 3. Chowdari KV, Nimgaonkar VL. Esquizofrenia. Rev Bras de Psiquiatr 1999;21Supl 2:8-13. 4. Bradbury TN, Miller GA. Season of birth in schizophrenia: a review of evidence, methodology, and etiology. Psychol Bull 1985;98:569-94. 5. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry 1988;45(2):189-92. 6. Wright P, Takei N, Rifkin L, Murray RM. Maternal influenza, obstetric complications, and schizophrenia. Am J Pschiatry 1995;152:1714-20. 7. Selten JP, Brown AS, Moons KG, Slaets JP, Susser ES, Kahn RS. Prenatal exposure to the 1957 influenza pandemic and non-affective psychosis in the Netherlands. Schizophr Res 1999;38(2-3):85-91. 8. Mcgrath J, Murray RM. Risk factors for schizophrenia from conception to birth. In: Hirsch S, Weinberger D, editors. Schizophrenia. Oxford: Blackwell Scientifc; 1995. p.187-205. 9. Dalman C, Allebeck P, Cullberg J, Grunewald C, Koster M. Obstetric complications and the risk of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999;50:234-40. 10.Verdoux H, Geddes J, Takei N, Lawrie SM, Bovet P, Eagles JM, et al. Obstetric complications and age at onset in schizophrenia: an international collaborative Meta-Analysis of individual patient data. Am J Psychiatry 1997;154:1220-7. 11.Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizophrenia: A Meta-Analysis. Br J Psychiatry 1995;167:786-93. 12.Susser ES, Lin SP. Schizophrenia after prenatal exposure to the Dutch Hunger Winter of 1944 to 1945. Arch Gen Psychiatry 1992;49(12):983-8.

Correspondncia: Homero Pinto Vallada Filho Departamento de Psiquiatria da FMUSP - Laboratrio de Neurocincias - Rua Dr. Ovdio Pires de Campos, s/n. 05403-010 So Paulo, SP. - E-mail: hvallada@usp.br
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