Desde el laboratorio a la clnica

Pancitopenia: valoracin clnica y diagnstica

Pedro M. Rubio Aparicio y Susana Riesco Riesco
Unidad de Hemato-Oncologa Peditrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa pedro.rubio@salud.madrid.org; sriescoriesco@hotmail.com

Puntos clave
La pancitopenia es la disminucin simultnea de los valores de las 3 series hematolgicas por debajo de rangos normales, observada en un anlisis de sangre perifrica. La hematopoyesis puede fallar por destruccin de los progenitores (aplasia, infeccin), produccin disminuida o ineficaz (mielodisplasia) y desplazamiento de la celularidad (fibrosis, metstasis). La etiologa vara geogrficamente: en pases occidentales las infecciones (sepsis) son ms frecuentes; en pases en vas de desarrollo destaca la anemia perniciosa. Los sntomas asociados a pancitopenia son habitualmente secundarios a sta e independientes de la etiologa; las pancitopenias leves pueden ser asintomticas y detectarse de manera incidental. Es esencial el estudio hematolgico tanto en sangre perifrica como en mdula sea ante la posibilidad de que la pancitopenia sea la manifestacin de una hemopata maligna o una aplasia.

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Introduccin
La pancitopenia es un hallazgo analtico infrecuente. A menudo, el hemograma que la detecta se solicita en base a sntomas leves e inespecficos, como palidez o hiporexia; puede incluso descubrirse al realizar un anlisis rutinario (p. ej., un estudio preoperatorio) en un paciente asintomtico. Las causas posibles de pancitopenia son muy diversas, abarcando desde infecciones leves hasta cuadros potencialmente letales, como la aplasia medular y algunas neoplasias. Ello obliga a realizar un estudio diagnstico inmediato para descartar patologa grave. En esta revisin pretendemos describir el espectro etiolgico de la pancitopenia, as como el procedimiento para su diagnstico.

Definicin
La pancitopenia se define como la disminucin simultnea de las 3 series hematolgicas en sangre perifrica. Como norma general, se consideran valores normales del hemograma las cifras iguales o superiores a 10 g por decilitro de hemoglobina (Hb), 4.500 leucocitos (o 1.000-1.500 neutrfilos) por microlitro (ml) y 150.000 plaquetas/ml. Dado que estas cifras varan en funcin de la edad y el sexo, es preferible consultar los valores tabulados (tabla 1)1. El protocolo de aplasia medular adquirida (AMA 2006) de la Sociedad Espaola de Hemato-Oncologa Peditrica y de la Asociacin Espaola de Pediatra define como grave un recuento de neutrfilos inferior a 500/ml y de plaquetas inferior a 20.000/ml, y como muy grave el recuento de neutrfilos inferior a 200/ml2.

das en pases en vas de desarrollo. La ms reciente, un estudio retrospectivo sobre 139 pacientes, detect como causas principales la aplasia medular (33,8% de los pacientes) y las leucemias agudas (26,6%)3. El patrn etiolgico vara en distintas poblaciones, tal y como muestran 2 trabajos cuyos hallazgos se resumen en la tabla 24,5. Mientras en los pases occidentales la etiologa infecciosa es ms frecuente, en los pases en vas de desarrollo destaca la incidencia de anemia megaloblstica. La hematopoyesis se produce a travs de la diferenciacin de la clula madre hematopoytica, que en primer lugar se determina en linfoide o mieloide, hasta las clulas maduras y funcionales de ambas estirpes. El estroma medular tiene un papel importante en este proceso6. La gran mayora de los casos de pancitopenia tiene un origen central, por afectacin de la hematopoyesis (disminucin de la produccin de clulas, destruccin de los progenitores, ocupacin de la mdula sea). Pueden existir casos de origen perifrico, por un consumo o destruccin aumentados de las clulas maduras.

Pancitopenias constitucionales
Se trata de un conjunto de enfermedades hereditarias, debidas a mutaciones que interfieren con la hematopoyesis, causando fallo medular. La ms conocida es la anemia de Fanconi, un trastorno de la reparacin del ADN con hipersensibilidad al estrs oxidativo celular que se transmite de forma autosmica recesiva. A la pancitopenia se pueden asociar anomalas fsicas (pigmentacin cutnea, talla baja, alteraciones seas en extremidades superiores, facies peculiar), aunque la presentacin clnica es muy heterognea7. Otros cuadros menos frecuentes son: la disqueratosis congnita, que se caracteriza por la trada de pigmentacin cutnea reticular, leucoplasia mucosa y distrofia ungueal; el

Etiologa y fisiopatologa
Existen pocas revisiones sistematizadas sobre la etiologa de la pancitopenia en el paciente peditrico, la mayora realiza-

Tabla 1. Valores normales del hemograma

Edad Hb g/dl RN a trmino 2 semanas 2 meses 6 meses 1 ao 2-6 aos 6-12 aos 12-18 aos: Mujer Hombre Hto % Leuc 10 /l
9

Ntf 10 /l
9

Linf 10 /l
9

Mon 10 /l
9

Plaq 109/l

14,9-23,7 13,4-19,8 9,4-13,0 10,0-13,0 10,1-13,0 11,0-13,8 11,1-14,7 12,1-15,1 12,1-16,6

47-75 41-65 28-42 30-38 30-38 32-40 32-43 35-44 35-49

10-26 6-21 5-15 6-17 6-16 6-17 4,5-14,5 4,5-13, 4,5-13,

2,7-14,4 1,5-5,4 0,7-4,8 1-6 1-8 1,5-8,5 1,5-8 1,5-6 1,5-6

0,2-7,3 2,8-9,1 03,3-10,3 03,3-11,5 03,4-10,5 1,8-8,4 1,5-50, 1,5-4,5 1,5-4,5

0,0-1,9 0,1-1,7 0,4-1,2 0,2-1,3 0,2-0,9 0,15-1,30 0,15-1,30 0,5-1,3 0,5-1,3

150-450 170-500 210-650 210-560 200-500 210-490 170-450 180-430 180-430

Hb: hemoglobina; Hto: hematocrito; Leuc: leucocitos; Linf: linfocitos; Mon: monocitos; Ntf: neutrfilos; Plaq: plaquetas; RN: recin nacido; Adaptado de Sills1.

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Tabla 2. Etiologa de la pancitopenia

Etiologa de la pancitopenia (excluidas neoplasias) Pine et al N = 64 Infeccin (100%) N = 86 Bhatnagar et al (100%)

41 20 10 03 02 02

(64%) (31%) (16%) (5%) (3%) (3%)

23 5

(27%) (6%)

Sepsis Viral (no VEB) VEB Malaria Ehrlichiosis Fiebre entrica Leishmania Otros
Hematolgico

4 7 4

(5%) (8%) (5%) (3,5%) (62%) (26%)

04 18 07 03 02 02 01 03 05

(6%) (28%) (11%) (5%) (3%) (3%) (1,5%) (2%) (8%)

3 53 22

Aplasia medular PTI Blackfan-Diamond Sndrome Evans Anemia megaloblstica Otros

Miscelnea

31 10

(36%) (12%)

PTI: trombocitopenia inmunitaria; VEB: virus de Epstein-Barr. Adaptado a partir de Pine et al4 y Bhatnagar et al5.

sndrome de Shwachman-Diamond, que asocia disfuncin pancretica exocrina, talla corta y anomalas esquelticas, y la trombopenia amegacarioctica, que se manifiesta como trombopenia aislada el primer ao de vida, progresando a un cuadro de aplasia medular en pocos aos8,9.

Pancitopenias adquiridas
Una de las causas ms frecuentes de pancitopenia es la txica, por administracin de quimioterapia y/o radioterapia en pacientes con cncer. Otros frmacos pueden causar mielotoxicidad (inmunosupresores, anticomiciales, antidepresivos, antiinflamatorios, alopurinol, etc.). La pancitopenia causada por frmacos es casi siempre reversible una vez retirado el frmaco causante10. Diversas infecciones pueden producir citopenias: la sepsis bacteriana supone la causa no neoplsica ms frecuente de pancitopenia en el mundo occidental4. Numerosas infecciones virales pueden causar citopenias (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], parvovirus B19, citomegalovirus [CMV], virus de Epstein-Barr [VEB], hepatitis). Tambin puede darse en otros cuadros, como la leishmaniasis visceral, la tuberculosis diseminada o la brucelosis3-5,11. Las leucemias agudas representan la neoplasia ms prevalerte en la edad peditrica12,13. La ocupacin de la mdula sea por blastos desplaza la hematopoyesis normal, lo que se manifiesta como pancitopenia en sangre perifrica. Otras

neoplasias, como los linfomas, los neuroblastomas o los sarcomas, pueden metastatizar en mdula sea, con el mismo resultado. La aplasia medular adquirida es el resultado de la destruccin autoinmune de las clulas madre hematopoyticas. El desencadenante es casi siempre desconocido, aunque se ha asociado a infecciones y reacciones idiosincrsicas a medicamentos2,9,14,15. Los sndromes mielodisplsicos son un conjunto de alteraciones clonales de la clula madre hematopoytica. Conducen a una hematopoyesis ineficaz, con fenmenos de displasia en mdula sea y pancitopenia en sangre perifrica16. La hemoglobinuria paroxstica nocturna se debe a la produccin de hemates ms susceptibles a la accin del complemento17. Los sndromes mielodisplsicos y la hemoglobinuria paroxstica nocturna son causa de aplasia medular, y se consideran cuadros preneoplsicos, ya que pueden transformarse en leucemias de estirpe mieloide. Los sndromes de activacin macrofgica son trastornos inmunitarios con acmulo de linfocitos T y macrfagos activados. Cursan con fiebre, hepatoesplenomegalia y citopenias; en mdula sea se pueden ver fenmenos de hemofagocitosis, por lo que tambin son conocidos como sndromes hemofagocticos. La mayora son secundarios a infecciones, procesos reumatolgicos o neoplasias. La forma primaria, conocida como linfohistiocitosis hemofagoctica, se debe a una alteracin de la citotoxicidad mediada por perforinas18.
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La anemia megaloblstica, en la mayora de los casos por dficit de vitamina B12, supone una de las causas ms importantes de pancitopenia en los pases en vas de desarrollo3,5. Algunas metabolopatas, como la esfingolipidosis de Gaucher, pueden incluir pancitopenia dentro de sus manifestaciones19.

Historia clnica y exploracin fsica

En la anamnesis se debe recoger el consumo de frmacos, as como antecedentes familiares de enfermedades metablicas y neoplsicas. Es importante preguntar por factores ambientales, como la convivencia con perros (leishmaniasis) o enfermedades infectocontagiosas (tuberculosis). La exploracin fsica puede mostrar sntomas secundarios a las citopenias (palidez, soplo sistlico, petequias) y otros especficos: la presencia de adenopatas y hepatoesplenomegalia orienta hacia una hemopata maligna o a una infeccin mononuclesica; una masa abdominal aislada es sugestiva de neuroblastoma; es menos frecuente hallar anomalas fsicas que orienten hacia una anemia de Fanconi, como manchas caf con leche, talla corta o malformaciones de extremidades superiores.

Procedimiento diagnstico
La pancitopenia es un signo que puede no ser precedido por sntomas; cuando stos existen, suelen ser inespecficos y relacionados con las propias citopenias, no con la etiologa. En ocasiones, el diagnstico es obvio, como en pancitopenias secundarias a tratamiento citosttico en pacientes con cncer, o en los casos de sepsis. Una vez detectada la pancitopenia, es recomendable derivar al paciente para su estudio diagnstico a un centro terciario con hematologa peditrica y unidad de cuidados intensivos peditricos. El procedimiento diagnstico se resume brevemente en la figura 120.

Pruebas complementarias
La primera prueba a realizar es un hemograma de sangre perifrica con frmula manual y recuento de reticulocitos.

H.a clnica Ex. fsica

Administracin de frmacos (qumio/radioterapia) Estado nutricional Cuadro infecciosos Adenopatas, hepato/esplenomegalia Pigmentacin cutnea, facies, malformaciones (anemia de Fanconi)

Sangre perifrica

Hemograma con recuento manual Recuento de reticulocitos Bioqumica completa Perfil frrico, flico, B12 Serologa (VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHS, VHH6, parvovirus, toxoplasma, brucella) PCR Leishmania Inmunologa: factor reumatoide, ANA, ANCA, IgG/A/M

Mdula sea

Citologa (aplasia, mielodisplasia, leucemia, metstasis, parsitos, depsito, hemofagocitosis) Fragilidad cromosmica (anemia de Fanconi) Inmunofenotipo mediante citometra de flujo (leucemia)

Otros

Radiografa de trax Radiografa esqueltica Ecografa de abdomen Mantoux

Figura 1. Procedimiento de diagnstico de la pancitopenia.

ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos citoplasmticos antineutrfilos; CMV: citomegalovirus; IG: inmunoglobulina, PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHH6; virus del herpes humano tipo 6; VHS: virus del herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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Confirma la pancitopenia y su origen central, y permite detectar clulas blsticas. La ausencia de reticulocitosis es indicativa de fallo central. Otros estudios en sangre son: bioqumica completa; estudio de coagulacin; vitamina B12 y cido flico; perfil frrico, y serologas (VIH, VEB, CMV, virus del herpes simple, virus del herpes humano tipo 6, virus de las hepatitis B y C, Brucella, toxoplasma, parvovirus). Todo paciente susceptible de presentar tuberculosis debe realizarse una prueba de Mantoux. El estudio de mdula sea debe incluir una citologa y una biopsia, para evaluar la celularidad y detectar parsitos, clulas neoplsicas, o hemofagocitosis. Si existe sospecha de hemopata maligna, se debe realizar un inmunofenotipo de los blastos mediante citometra de flujo. El estudio citogentico (cariotipo y traslocaciones mediante hibridacin in situ con fluorescencia) es imprescindible si sospechamos mielodisplasia o neoplasia; toda sospecha de anemia de Fanconi debe descartarse mediante una prueba de fragilidad cromosmica2. Por ltimo, es recomendable realizar radiografa de trax y ecografa de abdomen, y serie sea si existen malformaciones.

Para el diagnstico es preciso un estudio morfolgico de la estirpe hematopoytica, tanto en sangre perifrica como en mdula sea, as como un cribado microbiolgico.

Bibliografa

Importante

Muy importante

Tratamiento
Adems del etiolgico, cuya descripcin detallada queda por su extensin fuera del alcance de este artculo, es importante el tratamiento de apoyo. Se debe considerar la transfusin de concentrado de hemates si existe anemia sintomtica y/o Hb inferior a 8 g/dl, y de plaquetas si hay hemorragia activa y/o trombopenia inferior a 20.000/ml21. Es recomendable administrar profilaxis antiinfecciosa en caso de neutropenia e iniciar tratamiento antibitico emprico si aparece fiebre, asociando factor estimulante de granulocitos (G-CSF)22. Si el estado clnico del paciente lo permite, es preferible retrasar las transfusiones y la administracin de G-CSF hasta despus de completar las pruebas diagnsticas, ya que pueden artefactar los resultados.

Conclusin
La deteccin de pancitopenia en un nio obliga a la realizacin de un estudio diagnstico exhaustivo en una unidad especializada de hematologa peditrica, para descartar etiologas graves y susceptibles de tratamiento urgente. Adems de la neoplsica, la causa ms frecuente de pancitopenia en nuestro medio es la infecciosa; en los pases emergentes destaca la anemia megaloblstica. Otras causas infrecuentes pero importantes son la aplasia medular y los cuadros preneoplsicos (mielodisplasia, hemoglobinuria paroxstica nocturna).

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