Decifrando a esquizofrenia - Scientific American Brasil

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Reportagem
edio 21 - Fevereiro 2004

Decifrando a esquizofrenia
Doena tem agora nova abordagens de tratamento
por Daniel C. Javitt e Joseph T. Coyle

Compreenso mais abrangente dos impulsos cerebrais nos portadores da doena oferece nova esperana de tratamento. A palavra "esquizofrenia" hoje evoca nomes como John Nash e Andrea Yates. Nash, retratado no filme Uma Mente Brilhante, emergiu como um prodgio da matemtica e recebeu o Prmio Nobel por seu trabalho. Mas o distrbio cerebral surgido quando jovem o perturbou to profundamente que acarretou a perda de sua carreira acadmica e o fez levar uma vida instvel durante anos, antes de se recuperar. Yates, que sofria de depresso e esquizofrenia, afogou os filhos na banheira para "salv-los do demnio" e est agora na priso. As experincias de Nash e Yates so tpicas por um lado mas atpicas de outro. Em cerca de 1% da populao mundial afetada por esquizofrenia, a maior parte permanece muito incapacitada por toda a vida adulta. Diferentemente de gnios como Nash, muitos demonstram inteligncia abaixo da mdia mesmo antes de se tornarem sintomticos e ainda sofrem um declnio O mundo interior dos esquizofrnicos frequentemente do QI aps a doena se instalar, invariavelmente durante o perodo adulto jovem. Infelizmente, somente confuso, pontuado por vozes estranhas, parania e pensamentos ilgicos uma minoria consegue obter um trabalho remunerado. A doena pode ser tratada com medicamentos, mas eles so problemticos. As principais opes atualmente, os antipsicticos, eliminam todos os sintomas em somente cerca de 20% dos pacientes. (Aqueles com sorte suficiente que respondem ao tratamento tendem a manter o bom resultado caso continuem se tratando; muitos, todavia, abandonam a medicao, seja por causa dos efeitos colaterais, do desejo de ser "normal" ou da falta de acesso aos cuidados da sade mental.) Dois teros obtm algum alvio com os antipsicticos, embora permaneam sintomticos por toda a vida, e o restante no apresenta uma resposta significativa. Um arsenal inadequado de medicaes s um dos obstculos no tratamento eficiente desse triste distrbio. O outro diz respeito s teorias que guiam a terapia com drogas. As clulas cerebrais (neurnios) comunicam-se com molculas denominadas neurotransmissores, que podem excitar ou inibir outros neurnios. Durante dcadas, as teorias sobre a esquizofrenia focaram-se em um nico neurotransmissor: a dopamina. Mas nos ltimos anos, ficou claro que um desequilbrio nos nveis dopaminrgicos s uma parte da histria e que, para muitos, as anormalidades mais importantes se encontram em algum outro fator. A suspeita recaiu, particularmente, na deficincia de um outro neurotransmissor, o glutamato. Os cientistas sabem agora que a esquizofrenia afeta virtualmente todas as partes do crebro e que, diferentemente da dopamina, que desempenha um papel importante somente em regies especficas, o glutamato crucial em todos os locais. Como resultado, os pesquisadores esto buscando tratamentos capazes de reverter o dficit de glutamato subjacente.

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Sintomas Mltiplos Para desenvolver melhores tratamentos, os pesquisadores tm de compreender como se origina a esquizofrenia, considerando uma mirade de sintomas que se distribuem em categorias denominadas "positiva", "negativa" e "cognitiva". O pblico est mais familiarizado com os sintomas positivos, particularmente a agitao, o delrio paranide (quando o doente acredita que conspiram contra ele) e as alucinaes, comumente o ouvir vozes. Alucinaes de comando, onde vozes instigam a violncia contra si mesmos e contra outros so um sinal extremamente grave: eles podem no resistir e atuar de forma violenta. Os sintomas cognitivos e os negativos so menos graves, porm mais perniciosos. Podem incluir um agrupamento denominado os "4 A": autismo (perda de interesse em pessoas e no ambiente), ambivalncia (sentimentos opostos, como dio e amor, expressos ao mesmo tempo), embotamento afetivo (manifestado por uma expresso facial suave e imperturbvel), e perda de associao (no qual a pessoa encadeia pensamentos sem uma lgica evidente, freqentemente misturando palavras sem sentido). Outros sintomas comuns incluem a falta de espontaneidade, discurso empobrecido, dificuldade de estabelecer uma relao e lentido de movimento. A apatia e o desinteresse podem causar atritos entre os pacientes e seus familiares, que podem interpretar esses atributos como indolncia em vez de uma das manifestaes da doena. Quando esquizofrnicos so avaliados em testes escritos, elaborados para detectar danos cerebrais, demonstram um padro sugestivo de disfuno generalizada. Praticamente todas as reas operacionais do crebro, desde os processos sensrios mais bsicos at os mais complexos requeridos pelo pensamento esto, de alguma forma, afetadas. Algumas funes, como a habilidade de formar novas memrias, temporrias ou permanentes, ou a resoluo de problemas complexos, podem estar particularmente comprometidas. Os pacientes tambm demonstram dificuldade para resolver problemas triviais como descrever o que significa ter um amigo ou o que fazer quando todas as luzes da casa se apagam ao mesmo tempo. A incapacidade para lidar com assuntos simples, mais que qualquer coisa, indica os obstculos que essas pessoas apresentam para levar uma vida independente. A esquizofrenia conspira no sentido de roubar das pessoas as qualidades mais intrnsecas que elas devem demonstrar para obter sucesso social: personalidade, habilidades sociais e equilbrio mental. Alm da Dopamina A nfase nos distrbios relacionados dopamina como causa da esquizofrenia emergiu na dcada de 50, resultante de uma descoberta fortuita onde uma classe de medicamentos denominados fenotiazinas atuava no controle dos sintomas positivos da doena. Estudos posteriores demonstraram que essas substncias atuam bloqueando a funo dos receptores de dopamina D2, situados na superfcie de certas clulas nervosas e que conduzem o estmulo dopaminrgico para o interior das clulas. Ao mesmo tempo, uma pesquisa conduzida por Arvid Carlsson, recm-laureado com o Prmio Nobel, revelou que a anfetamina, j conhecida como indutora de alucinaes e delrios em usurios habituais, estimula a liberao de dopamina no crebro. Juntas, essas duas descobertas levaram "teoria da dopamina", segundo a qual a maioria dos sintomas da esquizofrenia deriva do excesso de liberao de dopamina em regies importantes do crebro, como o sistema lmbico (considerado o regulador das emoes) e os lobos frontais (tidos como reguladores do raciocnio abstrato). Nos ltimos 40 anos, tanto a fora como os limites dessa teoria tornaram-se aparentes. Para alguns pacientes, especialmente aqueles com sintomas positivos, a hiptese provou ser consistente, minorando os sintomas e conduzindo o tratamento com adequao. Para a minoria daqueles que s exibem as manifestaes positivas, a resposta teraputica muito boa desde que mantenham a medicao. Para muitos, no entanto, a hiptese no se aplica. So aquelas pessoas cujos sintomas surgem gradualmente e nas quais os negativos sobrepem-se aos positivos. Essas observaes levaram alguns pesquisadores a modificar a hiptese dopaminrgica. Uma correo sugere, por exemplo, que os sintomas negativos e cognitivos podem derivar de nveis dopaminrgicos reduzidos em certas partes do crebro, como o sistema lmbico. Como os receptores dopaminrgicos no lobo frontal so basicamente da variedade D1 (em lugar de D2), os pesquisadores continuam em busca de drogas que simulem receptores D1 enquanto inibem os D2. No final da dcada de 80, ficou constatado que certas drogas, como a clozapina (Clozaril), por exemplo, tm menos probabilidade de causar rigidez e outros efeitos colaterais neurolgicos que os tratamentos antigos base de clorpromazina (Torazina) ou haloperidol (Haldol), e so mais eficazes para sintomas persistentes, tanto positivos como negativos. A clozapina, conhecida como um antipsictico atpico, produz uma menor inibio nos receptores dopaminrgicos que as drogas mais antigas e atua melhor sobre vrios outros neurotransmissores. Essas descobertas levaram ao desenvolvimento e ampla adoo de vrios antipsicticos atpicos mais recentes, baseados na ao da clozapina (alguns dos quais, infelizmente, mostraram causar diabetes e outros efeitos colaterais indesejados). As descobertas tambm conduziram proposio de que a dopamina no o nico

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neurotransmissor em desequilbrio na esquizofrenia. As teorias amplamente focadas na dopamina so problemticas ainda sob outros aspectos. O desequilbrio dopaminrgico no explica por que um esquizofrnico responde quase que totalmente ao tratamento enquanto outro no. Alm disso, no consegue estabelecer por que os sintomas positivos respondem muito melhor que os negativos ou cognitivos. Finalmente, apesar de dcadas de pesquisas, os pesquisadores da dopamina ainda tm de desvendar uma evidncia incontestvel: as enzimas que produzem esse neurotransmissor, assim como os receptores aos quais se liga, aparentemente no se alteram o suficiente para justificar a gama de sintomas observveis. A Conexo com o P de Anjo Se a dopamina no explica bem a esquizofrenia, qual seria o elo perdido? Uma pista crucial surgiu dos efeitos de uma outra droga: o PCP (fenciclidina), tambm conhecido como p de anjo. Ao contrrio da anfetamina, que imita s os sintomas positivos da doena, o PCP induz a sintomas semelhantes o conjunto das manifestaes da esquizofrenia: negativos e cognitivos e, por vezes, positivos. Esses efeitos so observados no s em usurios do PCP mas tambm em pacientes aos quais so ministradas doses baixas de PCP ou cetamina (um anestsico com efeitos similares) em testes com drogas controladas. Por volta dos anos 60, esses estudos permitiram traar os primeiros paralelos entre os efeitos do PCP e os sintomas de esquizofrenia. Ficou demonstrado, por exemplo, que a administrao de PCP a indivduos resultava no mesmo tipo de distrbios de interpretao de provrbios, como acontece na esquizofrenia. Estudos mais recentes com cetamina produziram semelhanas ainda mais convincentes. Sob o efeito dos sintomas da cetamina, principalmente, pessoas normais apresentam dificuldade de pensamento abstrato, aprendizado de novas informaes, mudanas estratgicas ou armazenamento temporrio de informaes. Elas exibem lentido motora e a reduo na emisso da fala, similar que observamos na esquizofrenia. A administrao de PCP ou cetamina torna-as tambm introvertidas chegando, por vezes, ao mutismo; a fala, quando existente, tangencial e concreta. O PCP e a cetamina raramente induzem alucinaes esquizides em voluntrios normais, mas exacerbam esses distrbios nos portadores de esquizofrenia. A habilidade do PCP e da cetamina na induo de um amplo espectro de sintomas esquizides sugere que essas drogas replicam algum desequilbrio molecular relevante no crebro de esquizofrnicos. Em escala molecular, essas drogas prejudicam o funcionamento dos sistemas de impulsos cerebrais do glutamato, o principal neurotransmissor excitatrio do crebro. Mais precisamente, bloqueiam a ao de uma forma de receptor glutamatrgico, conhecido como receptor NMDA, que desempenha uma funo decisiva no desenvolvimento do crebro, no aprendizado, na memria e no processamento neural em geral. Esse receptor tambm participa na regulao da liberao da dopamina e o bloqueio dos receptores NMDA produz os mesmos distrbios da funo dopaminrgica observados, tipicamente, na esquizofrenia. Portanto, uma disfuno no receptor NMDA, pode, por si s, explicar tanto os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia como as irregularidades dopaminrgicas presentes na raiz dos sintomas positivos. Um exemplo de pesquisa implicando receptores NMDA na esquizofrenia refere-se forma como o crebro normalmente processa a informao. Alm de fortalecer as conexes entre neurnios, os receptores NMDA amplificam os impulsos neurais, de forma bastante semelhante aos transistores de rdios antigos, que transformavam sinais fracos de rdio em som potente. Ao amplificarem seletivamente estmulos neurais importantes, esses receptores ajudam o crebro a responder a algumas mensagens e ignorar outras, facilitando o foco mental e a ateno. De modo geral, as pessoas respondem mais intensamente a sons de freqncia inconstante que constante. Se a reduo da atividade do receptor NMDA produz os sintomas da esquizofrenia, o que causaria, ento, essa diminuio? A resposta ainda no est clara. Alguns relatrios demonstram que os esquizofrnicos apresentam poucos receptores NMDA, apesar de os genes que originam esses receptores no estarem, aparentemente, afetados. Se os receptores NMDA esto intactos e presentes em quantidade suficiente, talvez o problema seja uma falha na liberao de glutamato ou na estrutura de compostos que interrompem a atividade do NMDA. H evidncias sustentando cada uma dessas hipteses. Estudos post mortem de pacientes esquizofrnicos, por exemplo, revelam no s baixos nveis de glutamato, como tambm altos nveis de dois compostos (NAAG e o cido cinurnico) que prejudicam a atividade dos receptores NMDA. Alm disso, os nveis sanguneos do aminocido homocistena esto elevados. A homocistena, assim como o cido cinurnico, bloqueia os receptores de NMDA do crebro. Geralmente o padro de ataque da esquizofrenia e seus sintomas sugerem que as molculas que desestabilizam os receptores NMDA podem se acumular no crebro do doente, apesar de no haver consenso na questo. Mecanismos inteiramente diferentes podem acabar explicando a razo da transmisso enfraquecida do receptor NMDA. Novas Tratamentos

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Independentemente das causas da atuao anormal do NMDA na esquizofrenia, uma nova compreenso - e estudos preliminares em pacientes - oferecem esperana de que a terapia com drogas possa corrigir o problema. Suporte para essa possibilidade provm de estudos demonstrando que a clozapina, um dos mais eficazes medicamentos para a esquizofrenia at agora identificados, capaz de reverter os efeitos comportamentais do PCP em animais, o que no ocorre com os antipsicticos antigos. Alm disso, testes de curto prazo com agentes conhecidos por estimular os receptores NMDA tm se mostrado bastante encorajadores. Alm de enfatizar a hiptese do glutamato, esses resultados permitiram o incio de testes clnicos a longo prazo. Se se mostrarem eficazes em testes de larga escala, os agonistas dos receptores NMDA iro se tornar uma primeira nova classe de medicamentos desenvolvidos especificamente para combater os sintomas negativos e cognitivos da doena. Ns conduzimos alguns desses estudos com colegas e ao administrarmos os aminocidos glicina e D-serina a pacientes j em tratamento medicamentoso tradicional, eles apresentaram um declnio entre 30 a 40% nos sintomas cognitivos e negativos e alguma melhora nos sintomas positivos. A administrao da D-ciclosserina, medicamento usado principalmente no tratamento da tuberculose mas que tem reao cruzada com o receptor NMDA, produziu resultados similares. Baseados nesses achados, o National Institute of Mental Health organizou testes clnicos em quatro hospitais para determinar a efetividade da D-ciclosserina e da glicina em tratamentos para a esquizofrenia; os resultados devem estar disponveis este ano. Nenhum dos agentes testados at agora apresentariam as propriedades necessrias para a comercializao. As doses requeridas, por exemplo, poderiam ser muito altas. Por isso, ns e outros pesquisadores estamos explorando caminhos alternativos. As molculas que diminuem a remoo da glicina das sinapses cerebrais - conhecidas como inibidoras de transporte de glicina - poderiam permitir que a glicina permanecesse na regio um tempo maior que o habitual aumentando, assim, a estimulao dos receptores NMDA. Os agentes que ativam diretamente os receptores do glutamato "tipo AMPA", trabalhando em sintonia com os receptores NMDA, tambm se encontram sob investigao ativa. Alm disso, foram propostos os agentes que previnem a degradao da glicina ou D-serina no crebro. Diversas Vias de Ataque Cientistas interessados em aliviar o sofrimento dos esquizofrnicos esto tambm voltados para alm dos sistemas de excitatrios cerebrais, para outros fatores que poderiam contribuir ou proteger contra a doena. Por exemplo, os pesquisadores estudaram o tecido cerebral de pessoas mortas comparando, simultaneamente, a atividade de centenas de milhares de genes em indivduos com e sem esquizofrenia. At agora eles observaram que muitos genes importantes para a transmisso de impulsos atravs das sinapses so menos ativos nos esquizofrnicos - mas ainda no ficou claro o que, exatamente, essa informao nos diz sobre como a esquizofrenia se desenvolve ou como trat-la. Ainda assim, estudos genticos na rea tm rendido descobertas intrigantes. A contribuio da hereditariedade para a esquizofrenia gerou sempre controvrsias. Se a doena fosse ditada somente pela herana gentica, o gmeo idntico de um esquizofrnico tambm seria, necessariamente, doente, porque os dois apresentam a mesma composio gentica. Mas o que constatamos na realidade, que quando um gmeo esquizofrnico, o irmo idntico tem cerca de 50% de chance de ser afetado. Alm disso, somente cerca de 10% dos parentes em primeiro grau (pais, filhos e irmos) compartilham a doena, apesar de apresentarem em mdia 25% de genes em comum com a pessoa afetado. Essa disparidade sugere que a herana gentica pode fortemente predispor pessoas esquizofrenia, mas que fatores ambientais so capazes de causar a doena em pessoas suscetveis, ou talvez proteg-las. As infeces pr-natais, a m nutrio, complicaes no parto e danos cerebrais esto entre as influncias suspeitas de promover a desordem em pessoas geneticamente predispostas. Nos ltimos anos, foram identificados vrios genes que, aparentemente, aumentam a suscetibilidade para a esquizofrenia. Curiosamente, um desses cdigos genticos para uma enzima (catecolO-metiltransferase) est envolvido no metabolismo de dopamina, particularmente no crtex pr-frontal. Os genes codificadores de protenas, denominados disbindina e neurregulina parecem afetar o nmero de receptores NMDA no crebro. O gene para uma enzima envolvida na decomposio da D-serina (D-aminocido oxidase) pode existir em mltiplas formas, a mais ativa produz um aumento cinco vezes maior na possibilidade de risco para a esquizofrenia. Outros genes so capazes de originar caractersticas associadas esquizofrenia, mas no a prpria doena. Como cada gene envolvido na esquizofrenia produz somente um pequeno aumento no risco, estudos genticos devem incluir um grande nmero de pacientes para poderem detectar um efeito, o que acaba gerando, com freqncia, resultados conflitantes. Por outro lado, a existncia de genes mltiplos predispondo esquizofrenia pode explicar a variabilidade de sintomas entre os doentes. Finalmente, os cientistas esto em busca de pistas ao produzir imagens cerebrais de pessoas vivas e compar-las aos crebros de mortos. Em geral, esquizofrnicos exibem crebros menores que pessoas no afetadas pela doena, de idade e sexo compatveis. Enquanto os dficits eram antes creditados e restritos a reas como o lobo frontal cerebral, estudos mais recentes revelaram anormalidades semelhantes em vrias regies cerebrais: os esquizofrnicos apresentam nveis anormais de resposta

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cerebral quando realizam tarefas que ativam no s os lobos frontais, mas tambm outras reas do crebro, como as que controlam processos auditivos e visuais. A mais importante revelao de uma pesquisa recente talvez seja a de que nenhuma rea do crebro "responsvel" pela esquizofrenia. Tal como um comportamento normal requer que todo o crebro atue como uma orquestra afinada, assim tambm a quebra de funo na esquizofrenia deve ser vista como uma ruptura nas interaes muitas vezes sutis entre as diferentes regies cerebrais.

Para conhecer mais

Recent Advances in the Phencyclidine Model of Schizophrenia. D.C. Javitt and R. Zukin para o American Journal of Psychiatry, Vol. 148, No. 10, pgs. 1301-1308; Outubro de 1991. Efficacy of High-Dose Glycine in the Treatment of Enduring Negative Symptoms of Schizophrenia. U. Heresco-Levy, D.C. Javitt, M.Ermilov, C. Mordel, G. Silipo e M. Lichtenstein para o Archives of General Psychiatry, Vol. 56, No. 1, pgs. 29-36; Janeiro de 1999. A Beatiful Mind: The Life of Mathematical Genius and Nobel Laureate John Nash. Sylvia Nasar. Touchstone Books, 2001. Daniel C. Javitt e Joseph T. Coyle estudaram a esquizofrenia por muitos anos. Javitt dirige o Program in Cognitive Neuroscience and Schizophrenia no Nathan Kline Institute for Psychiatric Research em Orangeburg, N.Y., e professor de Psiquiatria na New York University School of Medicine. Uma publicao sua, demonstrando que a droga bloqueadora de glutamato, o PCP, reproduz os sintomas da esquizofrenia, foi a segunda mais citada publicao sobre o assunto na dcada de 90. Coyle professor de Psiquiatria e Neurocincia na Harvard Medical School e editor chefe da Archives of General Psychiatry. Ambos receberam inmeros prmios por suas pesquisas. Duetto Editorial. Todos os direitos reservados.

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