FASES DE LA CICATRIZACIN.

Resmen: En la fase inflamatoria, se fagocitan y eliminan las bacterias y suciedad, y se liberan factores que producen la migracin y divisin de las clulas que toman parte en la fase proliferativa. La fase proliferativa se caracteriza por la angiognesis, la deposicin de colgeno, la formacin de tejido granular, la epitelializacin, y la contraccin de la herida. En la angiognesis, crecen nuevos vasos sanguneos a partir de clulas endoteliales. En la fibroplasia y formacin de tejido granular, los fibroblastos crecen y forman una nueva matriz extracelular provisoria mediante la excrecin de colgeno y fibronectina. En la epitelializacin, las clulas epiteliales se desplazan sobre la herida cubrindola. En la contraccin, los miofibroblastos ayudan a reducir el tamao la herida; ellos se toman de los bordes de la herida y se contraen utilizando un mecanismo similar al que poseen las clulas de los msculos lisos. Cuando las clulas han cumplido con su cometido, las clulas no utilizadas sufren una apoptosis. En la fase de maduracin y remodelado, el colgeno es remodelado y realineado a lo largo de las lineas de tensin y las clulas que ya no se precisan son eliminadas mediante una apoptosis. Sin embargo, este proceso no solo es complejo sino que es frgil, y es susceptible de ser interrumpido o fallar, lo que conduce a la formacin de heridas crnicas con problemas de cicatrizacin. Algunos factores que pueden contribuir a este problema son la diabetes, enfermedades de las venas o arterias, edad avanzada, e infecciones. Fase inflamatoria. Se fagocitan y eliminan las bacterias y suciedad, y se liberan factores que producen la migracin y divisin de las clulas que toman parte en la fase proliferativa. Cascada de coagulacin: Cuando un tejdo biolgico es herido, la sangre toma contacto con el colgeno, lo que provoca que las plaquetas de la sangre comiencen a secretar factores inflamatorios. Las plaquetas tambin producen glicoprotenas en sus membranas celulares que les permiten adherirse unas a otras, de manera de formar una masa. La fibrina y la fibronectina se enlazan y forman una red o tapn que atrapa proteinas y partculas evitando de esta manera que continue la prdida de sangre. Esta tapn de fibrina-fibronectina se constituye tambin en el principal soporte estructural de la herida hasta tanto se deposite el colgeno. Las clulas migratorias utilizan este tapn como una matriz que les ayuda a desplazarse, las plaquetas se adhieren a la misma y secretan diversos factores. El cogulo es eventualmente degradado por licinas y reemplazado por tejido granular y posteriormente por colgeno. Las plaquetas son fragmentos de clulas (megacariocitos) que intervienen en el proceso de coagulacin, confluyen en mayor nmero al producirse una herida y liberan una serie de sustancias en la sangre, incluidas protenas ECM, citoquinas, y factores de crecimiento. Los factores de crecimiento estimulan a las clulas para

que aumenten su velocidad de divisin. Las plaquetas tambin liberan otros factores que favorecen la inflamacin tales como son la serotonina, bradiquinina, prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano, e histamina; que aumentan la velocidad de la migracin de clulas hacia la zona, favorecen a los vasos sanguneos en el proceso de dilatacin y aumento de porosidad. Inmediatamente luego que resulta daado un vaso sanguneo, las membranas celulares daadas liberan factores inflamatorios tales como tromboxanos y prostaglandinas, estos hacen que el vaso se contraiga minimizando la prdida de sangre y ayudando a que se aglutinen en el rea las celulas inflamatorias y los factores inflamatorios. Esta vasoconstriccin dura de cinco a diez minutos y es seguida por una etapa de vasodilatacin, en la cual se expanden los vasos sanguneos, fenmeno que alcanza su mximo unos veinte minutos luego de producida la herida. La vasodilatacin es producida por varios factores liberados por las plaquetas y otras clulas. El principal factor que desencadena la vasodilatacin es la histamina. La histamina tambin hace que los vasos sanguneos se tornen porosos, lo que permite que el tejido se vuelva edematoso a causa de las protenas que aporta el torrente sanguneo al espacio extravascular, lo cual aumenta la carga osmolar y aporta agua a la zona. El incremento de la porosidad en los vasos sanguneos tambin facilita la entrada de clulas inflamatorias tales como leucocitos en la zona de la herida desde el torrente sanguneo Al cabo de una hora de haberse producido la herida, los leucocitos polimorfonucleares o granulocitos llegan a esta y se convierten en las clulas ms abundantes en la zona de la herida durante los prximos tres das. Es particularmente elevada su cantidad durante el segundo da. La fibronectina, los factores de crecimiento, y substancias tales como neuropptidos y quininas son los que los atraen a la herida. Los granulocitos fagocitan los residuos y bacterias, aunque tambin matan a las bacterias mediante la liberacin de radicales libres en un proceso denominado 'respiratory burst'. Tambin limpian la herida mediante la secrecin de proteasas que rompen el tejido daado. Una vez que han completado su tarea los granulocitos sufren un proceso de apoptosis y son devorados y degradados por los macrfagos. Otros leucocitos que se encuentran en la zona son clulas T ayudantes, que secretan citoquinas para inducir la subdivisin de las clulas T, aumentar la inflamacin, mejorar la vasodilatacin y permeabilidad de los vasos. Las clulas T tambin aumentan la actividad de los macrofagos. Los macrofagos son clulas que tienen funcin fagocitaria, por lo tanto son esenciales para la cicatrizacin de una herida. Luego de transcurridos dos das de producida la herida, los macrofagos son las clulas ms abundantes en la zona de la herida. Los monocitos del torrente sanguneo son atrados a la zona de la herida por los factores de crecimiento liberados por las plaquetas y otras clulas, los monocitos penetran la zona de la herida atravesando las paredes de los vasos sanguneos. La presencia de monocitos en la herida alcanza su mxima proporcin luego de 24 a 36 horas de haberse producido la herida. Una vez que se encuentran en la zona de la herida, los monocitos maduran y se transforman en macrofagos, que es la principal clula responsable de limpiar la zona de bacterias y residuos. El principal rol de los macrofagos es fagocitar bacterias y al tejido daado, tambin el ultimo mediante la liberacin de proteasas. Los macrofagos secretan ciertos factores tales como factores de crecimientos y otras citoquinas, especialmente unos tres a cuatro das luego de producida la herida. Dichos factores atraen al rea a clulas que participan en la etapa de proliferacin de cicatrizacin de la

herida. El bajo contenido de oxgeno en la zona estimula a los macrofagos, a producir factores que inducen y incrementan la velocidad deangiognesis. y tambin estimulan a las clulas a producir la reepitelizacin de la herida, crear tejido granular, y formar una nueva matriz extracelular. La capacidad de los macrofagos para secretar estos factores, los convierte en elementos vitales para promover que el proceso de cicatrizacin de la herida evolucione a la fase siguiente. La inflamacin es una parte necesaria del proceso de cicatrizacin, dado que cumple ciertos roles en el combate de la infeccin e induccin de la fase de proliferacin. Sin embargo, si la inflamacin se prolonga durante mucho tiempo puede producir dao a los tejidos. Por esta razn, la reduccin de la inflamacin es frecuentemente un objetivo de los cuidados teraputicos. La inflamacin contina mientras existan residuos en la herida. Por ello la presencia de residuos u otros objetos puede extender ms all de lo conveniente la fase de inflamacin, dando eventualmente origen a una herida crnica. Al ir desapareciendo la inflamacin, se reduce la secrecin de factores de inflamacin, los factores existen son eliminados, y disminuye la presencia de neutrfilos y macrofagos en la zona de la herida. Estos cambios dan indicio de la finalizacin de la fase de inflamacin y el comienzo de la fase proliferativa.

Fase proliferativa. Luego de transcurridos dos a tres das desde la ocurrencia de la herida, comienza la afluencia de fibroblastos en la cicatriz, marcando el comienzo de la fase proliferativa an antes de que la fase inflamatoria haya concluido. Al igual que las otras fases de la cicatrizacin, los pasos en la fase proliferativa no tienen lugar en forma sucesiva sino que los mismos ocurren simultneamente. Se caracteriza por la angiognesis, la deposicin de colgeno, la formacin de tejido granular, la epitelializacin, y la contraccin de la herida. En la angiognesis, crecen nuevos vasos sanguneos a partir de clulas endoteliales. En la fibroplasia y formacin de tejido granular, los fibroblastos crecen y forman una nueva matriz extracelular provisoria mediante la excrecin de colgeno y fibronectina. En la epitelializacin, las clulas epiteliales se desplazan sobre la herida cubrindola. En la contraccin, los miofibroblastos ayudan a reducir el tamao la herida; ellos se toman de los bordes de la herida y se contraen utilizando un mecanismo similar al que poseen las clulas de los msculos lisos. Cuando las clulas han cumplido con su cometido, las clulas no utilizadas sufren una apoptosis. El proceso de angiognesis (tambin llamado neovascularizacin) tiene lugar simultneamente con la proliferacin de fibroblastos, cuando las clulas endoteliales migran hacia la zona de la herida. La angiognesis es imprescindible para otras etapas del proceso de cicatrizacin, tales como la migracin epidrmica y de fibroblastos, aportando el oxgeno que precisan los ltimos y clulas epiteliales parea desarrollar sus funciones. El tejido en que se desarrolla la angiognesis posee un color rojo (es eritematoso) producto de la presencia de capilares sanguneos. Para poder generar nuevos vasos sanguneos y alimentar con oxgeno y nutrientes al tejido las clulas madres llamadas clulas endoteliales provenientes de vasos sanguneos no daados desarrollan pseudpodos y se desplazan a travs del ECM hacia la zona de la herida. Al realizar esta actividad, ellas generan nuevos vasos sanguneos. Para migrar, las clulas endoteliales necesitan colagenasas y activadores plasminognicos para disolver el cogulo y

parte del ECM. Metaloproteinasas basadas en zinc digieren la membrana basal y el ECM para permitir la proliferacin de clulas y la angiognesis. Las clulas endoteliales tambin son atradas hacia la zona de la herida por la fibronectina que se encuentra en el scab de fibrina y por factores de crecimiento secretados por otras clulas. El crecimiento endotelial y la proliferacin son tambin estimulados por la hipoxia y presencia de cido lctico en la herida. En un medio ambiente con bajo contenido de oxgeno, los macrofagos y plaquetas producen factores angiognicos que atraen la clulas endoteliales mediante quimiotaxis. Cuando el medio en que se encuentran los macrofagos y otros clulas productoras de factores de crecimiento deja de ser hipxico y de estar saturado de cido lctico, dejan de producir factores angiognicos. Por lo tanto, cuando el tejido es perfundido en forma adecuada, se reduce la migracin y proliferacin de clulas endoteliales. Eventualmente aquellos vasos sanguneos que ya no se precisan mueren mediante apoptosis. En forma simultnea con la angiognesis, comienza la acumulacin de fibroblastos en la zona de la herida. Los fibroblastos comienzan a aparecer dos a cinco das despus de producida la herida. Cuando la fase inflamatoria est finalizando su nmero alcanza un mximo una a dos semanas despus de producida la herida. Hacia el final de la primer semana, los fibroblastos son las clulas que se presentan con mayor abundancia en la citatriz. La fibroplasia finaliza luego de unas dos a cuatro semanas luego de ocurrida esta. Durante los primeros dos a tres das luego de producida la herida, los fibroblastos proliferan y migran, mientras que posteriormente, ellos son las principales clulas responsables de generar la matriz de colgeno en la cicatriz. Los fibroblastos que se encuentran en el tejido normal migran hacia la zona de la herida desde sus mrgenes. Inicialmente los fibroblastos utilizan el fibrina scab formado en la fase inflamatoria para migrar, adhirindose a la fibronectina. Los fibroblastos depositan inicialmente sustancia basal en la base de la herida, y posteriormente colgeno, al cual se pueden adherir para migrar. El tejido granular es necesario para rellenar el agujero que ha dejado una herida que atraviesa la membrana basal. Comienza a hacer su aparicin en la cicatriz durante la fase inflamatoria, unos dos a cinco das luego de ocurrida la herida, y contina creciendo hasta que se cubre la base de esta. El tejido granular se compone de nuevos vasos sanguneos, fibroblastos, clulas inflamatorias, clulas endoteliales, miofibroblastos, y los componentes de un nuevo ECM provisorio. La composicin del ECM provisorio es diferente de la composicin del ECM en el tejido normal e incluye fibronectina, colgeno, glicosaminoglicanos, y proteoglicanos. Sus principales componentes son fibronectina y hialuronano, los cuales crean una matriz altamente hidratada que facilita la migracin de las clulas.18 Posteriormente esta matriz provisoria es reemplazada por un ECM que posee mayores similitudes aquella que se encuentra en tejidos sin heridas. Los fibroblastos depositan molculas ECM como ser glicoprotenas, glicosaminoglicanos (GAGs), proteoglicanos, elastina, y fibronectina, que luego utilizan para migrar a travs de la herida (Cohen, 2005). Los factores de crecimiento (PDGF, TGF-) y la fibronectina promueven la proliferacin, la migracin hacia la base de la herida, y la produccin de molculas ECM por los fibroblastos. Los fibroblastos tambin secretan factores de crecimiento que atraen clulas epiteliales hacia cicatriz. La hipoxia tambin contribuye a la proliferacin de los fibroblastos y la produccin de factores de crecimiento, si bien una baja concentracin de oxgeno inhibir su crecimiento y la

deposicin de componentes ECM, y puede producir una cicatriz excesivamente fibrosa. Una de las tareas ms importantes de los fibroblastos es la produccin de colgeno. Los fibroblastos comienzan a secretar una cantidad importante de ste dos a tres das despus de producida la herida, y su disposicin alcanza su mximo de una a tres semanas despus. La produccin de colgeno contina a buen ritmo por dos a cuatro semanas, luego de lo cual el ritmo de destruccin equipara el ritmo de produccin y por lo tanto su abundancia alcanza una meseta. La disposicin de colgeno es importante porque la misma aumenta la resistencia de la herida; en ausencia de colgeno lo nico que mantiene a la herida cerrada es el cogulo de fibrina-fibronectina, que no provee demasiada resistencia frente a heridas traumticas. Adems las clulas responsables de la inflamacin, la angiognesis, y la construccin del tejido conectivo se adhieren, crecen y diferencian sobre la matriz de colgeno colocada por los fibroblastos. Aun cuando los fibroblastos producen nuevo colgeno, las colagenasas y otros factores lo degradan. Esta homeostasis marca el comienzo de la fase de maduracin. Gradualmente termina la granulacin y la cantidad de fibroblastos en la herida disminuye una vez que han cumplido con su misin. Al final de la fase granular, los fibroblastos comienzan a sufrir apoptosis, con lo que el tejido granular se transforma de un medio que es rico en clulas a uno que se compone principalmente de colgeno. La creacin de tejido granular en una herida abierta permite que se desarrolle la fase de reepitelializacin, durante la cual las clulas epiteliales migran a travs del nuevo tejido para crear una barrera entre la herida y el medio ambiente. Queratinocitos basales provenientes de los mrgenes de la herida y apndices drmicos tales como folculos pilosos, glndulas sudorparas y glndulas sebceas son las principales clulas responsables de la fase de epitelializacin de la cicatrizacin de la herida. Las mismas avanzan formando una cubierta sobre el sitio de la herida y se desplazan desde los bordes hacia el centro de la herida. Los queratinocitos migran primero para despus proliferar. La migracin puede comenzar unos pocas horas luego de producida la herida. Sin embargo, las clulas epiteliales necesitan de un tejido viable para poder migrar a travs del mismo, por lo que si la herida es profunda primero debe ser rellenada con tejido granular. Por ello el tiempo para que comience la migracin es variable y la migracin puede recin comenzar un da despus de producida la herida. Las clulas de los mrgenes de la herida proliferan durante el segundo a tercer da de producida la herida; esta es una manera de aumentar las clulas disponibles para la migracin. Si la membrana basal no ha sido daada, las clulas epiteliales son renovadas al cabo de tres das mediante divisin y migracin hacia la superficie de clulas desde la capa basal de forma similar a lo que sucede en zonas de la piel que no han sufrido dao. Sin embargo, si lamembrana basal est daada en la zona de la herida, la reepitelizacin solo se produce desde los mrgenes de la herida y desde apndices de la piel tales como folculos pilosos y glndulas sebceas y sudorparas que penetran la dermis y que poseen queratinocitos viables.20 Si la herida es demasiado profunda, los apndices de la piel pueden tambin estar daados y la migracin desde los laterales de la herida se ve impedida. La migracin de queratinocitos sobre la zona de la herida es estimulada por la ausencia de inhibicin de contacto y por elemntos qumicos tales como el xido ntrico. Antes de comenzar a migrar, las clulas deben disolver

sus desmosomas y hemidesmosomas, los cuales normalmente anclan las clulas mediante filamentos intermedios de su citoesqueleto a otras clulas y al ECM. Las protenas receptorasde transmembrana llamadas integrinas, que estn basadas en glicoprotenas y normalmente anclan las clulas a la membrana basal mediante su citoesqueleto, son liberadas de los filamentos intermedios de las clulas y se reconfiguran en filamentos de actina que sirven como vnculos a la ECM mediante pseudpodos durante la migracin.16 Por lo tanto los queratinocitos se desprenden de la membrana basal y pueden penetrar en la base de la herida. Antes de comenzar su migracin los queratinocitos modifican su forma, tornndose ms alargados y planos y extendiendo procesos celulares como los lamelipodia y otros procesos amplios que parecen ruffles. Los filamentos de actina y pseudpodos form. Durante la migracin, las integrinas en el pseudpodo se toman de la ECM, y los filamentos de actina que se proyectan arrastran a la clula. La interaccin con las molculas en el ECM mediante las integrinas promueve la formacin de los filamentos de actina, lamelipodia, y filopodia. Las clulas epiteliales se montan unas sobre otras para migrar. Esta capa de celulas epiteliales que crece, a menudo es llamada la lengua epitelial. Las primeras clulas que se adhieren a la membrana basal forman la capa basal. Estas clulas basales continan su migracin a travs de la herida, y otras clulas epiteliales se deslizan por sobre ellas. Cuanto ms rpido se produzca esta migracin, tanto menor ser la cicatriz que quede. La fibrina, el colgeno, y la fibronectina que se encuentran en el ECM pueden inducir a las clulas a dividirse y migrar. En la misma forma que los fibroblastos, los queratinocitos que migran utilizan la fibronectina entrelazada con fibrina que fue depositada en la inflamacin como un sitio para tomarse para poder reptar. En la medida que los queratinocitos migran, se desplazan sobre el tejido granular pero por debajo de la costra (si es que se form una), separndola del tejido en su base. Las clulas epiteliales poseen la habilidad de fagocitar residuos tales como tejido muerto y material bacteriano que si no obstruiran su paso. Debido a que deben disolver toda costra que se forme, la migracin de queratinocitos es promovida por un medio hmedo, dado que un medio seco induce la formacin de una costra ms grande y ms dura. Para poder desplazarse a travs del tejido, los queratinocitos deben disolver el cogulo, los residuos, y partes del ECM para poder proseguir su viaje. Ellos secretan un activador plasminognico, el cual activa la plasmina para poder disolver el scab. Las clulas solo pueden migrar sobre tejido vivo, por lo que deben excretar colagenasas y proteasas tales como metaloproteinasas matriciales (MMPs) para disolver las zonas daadas del ECM que se encuentran en su camino, particularmente en la zona del frente de la placa migratoria. Los queratinocitos tambin disuelven la membrana basal, utilizano el nuevo ECM depositado por los fibroblastos para desplazarse. Mientras que los queratinocitos continan migrando, se deben crear nuevas clulas epiteliales en los bordes de la herida para reemplazarlos y proveer ms clulas a la capa que avanza. La proliferacin por detrs de los queratinocitos en migracin por lo general comienza unos pocos das luego de producida la herida y tiene lugar a una velocidad que es 17 veces mayor en esta etapa de epitelializacin que en tejidos normales. Hasta que toda la zona de la herida es recubierta, las nicas clulas epiteliales que proliferan son las de los bordes de la herida.

Los factores de crecimiento, estimulados por las integrinas y los MMPs, hacen que las clulas proliferen en los bordes de la herida. Los propios queratinocitos tambin producen y secretan factores, incluidos factores de crecimiento y protenas de la membrana basal, que ayudan tanto en la epitelializacin como en otras fases del curado. Los queratinocitos continan migrando a travs de la herida hasta que la placa de clulas que avanza desde cada borde de la herida se encuentran en el centro, momento en el cual la inhibicin por contacto hace que cese su migracin. Al terminar su migracin, los queratinocitos secretan las protenas que forman la nueva membrana basal. Las clulas revierten los cambios morfolgicos que sufrieron para comenzar su migracin; restablecen sus desmosomas y hemidesmosomas y se fijan nuevamente a la membrana basal. Las clulas basales comienzan a dividirse y diferenciarse de la misma manera en que lo hacen en la piel normal para restablecer la capa que normalmente se encuentra en la piel re-epitelializada. Aproximadamente una semana luego de producida la herida, los fibroblastos se han diferenciado en miofibroblastos y la herida comienza a contraerse. En heridas profundas, la contraccin alcanza su mximo de 5 a 15 das luego de producida la herida. La contraccin puede durar varias semanas y contina an despus que la herida se ha reepitelializado por completo. Si la contraccin contina por demasiado tiempo, puede producir desfiguracin y prdida de funcin. La finalidad de la contraccin es disminuir el tamao de la herida. Una herida grande puede reducir su tamao entre un 40% a un 80% luego de la contraccin. Las heridas pueden contraerse a una velocidad de 0.75 mm por da, dependiendo de cun flojo se encuentre el tejido. La contraccin por lo general no se produce de manera simtrica; la mayora de las heridas poseen un 'eje de contraccin' que posibilita una mejor organizacin y alineacin de las clulas con el colgeno. Inicialmente, la contraccin tiene lugar sin participacin de los miofibroblastos. Posteriormente, los fibroblastos, que han sido estimulados por factores de crecimiento, se diferencian en miofibroblastos. Los miofibroblastos, que son similares a las clulas de los msculos lisos, son los que realizan la contraccin. Los miofibroblastos contienen el mismo tipo de actina que existe en las clulas de los msculos lisos. Los miofibroblastos son atraidos por la fibronectina y factores de crecimiento y se desplazan mediante la fibronectina conectada a la fibrina en la ECM provisoria de manera de alcanzar los bordes de la herida. Ellos establecen conexiones al ECM en los bordes de la herida, y se conectan unos con otros y a los bordes de la herida mediante desmosomas. Tambin, mediante un enganche llamado fibronexus, la actina en los miofibroblastos es interconectada a travs de la membrana de las clulas a molculas como la fibronectina y el colgeno en la matriz extracelular. Los miofibroblastos tienen numerosos enganches o adhesiones, que les permiten tirar de la ECM al contraerse, y reducir el tamao de la herida.37 En esta etapa de la contraccin, el cierre de la herida ocurre ms rapidamente que en la primera que no era producida por los miofibroblastos. Al contraerse la actina en los miofibroblastos, los bordes de la herida son juntados. Los fibroblastos depositan colgeno para reforzar la herida al contraerse los miofibroblastos1 la etapa de contraccin de la proliferacin finaliza cuando los miofibroblastos detienen su contraccin y se produce apoptosis. La ruptura de la matriz provisoria conduce a una disminucin en la concentracin del cido hialurnicoy un incremento del sulfato de condroitina, que gradualmente conduce

a los fibroblastos a detener su migracin y proliferacin. Estos eventos marcan el comienzo de la etapa de maduracin en la cicatrizacin de la herida. Fase de maduracin y remodelado. El colgeno es remodelado y realineado a lo largo de las lneas de tensin y las clulas que ya no se precisan son eliminadas mediante una apoptosis. Cuando se igualan los niveles de produccin y degradacin de colgeno, se dice que ha comenzado la fase de reparacin del tejido.13 La fase de maduracin puede durar un ao o ms, dependiendo del tamao de la herida y si inicialmente se la cerr o se la dej abierta.20Durante la maduracin, se degrada el colgeno de tipo III, que era el que prevaleca durante la proliferacin, y en su lugar se deposita elcolgeno de tipo I que es ms resistente.10 Las fibras de colgeno que inicialmente se encuentran desorganizadas son interconectadas, ordenadas y alineadas a lo largo de lineas de tensin.18 En la medida que la fase progresa, se incrementa la resistencia a la traccin de la herida, la resistencia alcanza un valor del 50% del de un tejido normal unos tres meses luego de ocurrida la herida y eventualmente alcanzando un 80% de la resistencia del tejido normal.20 Dado que se reduce la actividad en la zona de la herida, la cicatriz pierde su apariencia eritematosa ya que los vasos sanguineos que dejan de ser necesarios son eliminados mediante apoptosis.13 Las fases de cicatrizacin de una herida progresan normalmente en una forma predecible en el tiempo; si as no lo hicieran, el proceso de cicatrizacin puede evolucionar en forma indebida a una herida crnica tales como una lcera venosa o una cicatriz patolgica como por ejemplo una lesin queloide.