Farmacotecnia

Por Dr. Juan Manuel Llabot, Dr. Santiago Daniel Palma y Dr. Daniel Alberto Allemandi

Nanopartculas polimricas slidas

Introduccin
Las nanopartculas polimricas slidas (NPS) son partculas de menos de aproximadamente 1 m de dimetro que se preparan a partir de polmeros naturales o sintticos. El desarrollo de NPS se ha convertido en un rea de investigacin importante en el campo de la administracin de frmacos, ya que tienen la capacidad de suministrar una amplia gama de compuestos para las diferentes vas de administracin por perodos de tiempo sostenido. Polmeros naturales (protenas o polisacridos) no han sido ampliamente utilizados para este fin, ya que varan en pureza, y a menudo requieren entrecruzamientos para aumentar la estabilidad fsica del sistema, lo que podra desvirtuar la encapsulacin de frmacos. En consecuencia, los polmeros sintticos han recibido mayor atencin en este mbito. Los ms utilizados son poli(cido lctico) (PLA), poli(cido gliclico) (PGA), y sus copolmeros, poli(lactide-co-glcolido) (PLGA). Adems, estos polmeros son conocidos por su biocompatibilidad y por la posibilidad de manipular la tasa de degradacin y, en consecuencia, la velocidad de liberacin de frmacos, por aumento de hidrofobicidad o un aumento de hidrofilicidad de la nanopartcula. Entre 1980 y 1990 varios sistemas de administracin de frmacos fueron desarrollados para mejorar la eficacia de los medicamentos y reducir al mnimo los efectos secundarios. Asimismo, el efecto teraputico de nanopartculas cargadas con frmacos es relativamente bajo debido a la rpida remocin de las partculas por la fagocitosis (administracin intravenosa). De todos modos, en los ltimos aos, este problema se ha resuelto mediante la adicin de modificaciones a la superficie de las nanopartculas (ver ms adelante). Las NPS han superado ampliamente a otras promesas de la nanotecnologa, los liposomas. Estas vesculas preparadas a partir de los lpidos se han utilizado como posibles portadores de frmacos debido a la proteccin que pueden ofrecer a los activos que se encuentran en su ncleo. Sin embargo, los liposomas han mostrado una baja eficiencia de encapsulacin, baja estabilidad durante el almacenamiento, y la rpida liberacin de frmacos solubles en medios biolgicos. Las NPS han mostrado grandes ventajas sobre los

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liposomas por su mayor estabilidad y una capacidad nica para liberar al frmaco de manera controlada. En los ltimos aos, se han desarrollado importantes investigaciones utilizando NPS como vehculos de administracin de frmacos por va oral. En este caso, el principal inters se centra en la asimilacin de la NPS por parte de las placas de Peyer hacia el sistema linftico en el tejido linfoide asociado al intestino. Las placas de Peyer se caracterizan por disponer de clulas M que recubren el tejido linfoide y estn especializadas para la endocitosis y el transporte entre los espacios intraepiteliales y el tejido linfoide adyacente. El tamao y la carga superficial de las nanopartculas son cruciales para su absorcin. Se abordan diferentes teoras en cuanto al tamao ptimo para su captacin por las placas de Peyer (1 m a 5 m). Se ha demostrado que las micropartculas permanecen en las placas de Peyer mientras que las nanopartculas difunden sistmicamente. Esta caracterstica de las nanopartculas tiene enorme potencial para el desarrollo de vacunas orales y en el tratamiento del cncer. Los pequeos capilares en el cuerpo tienen 5-6 m de dimetro. El tamao de las partculas que se distribuyen en la circulacin sangunea debe ser significativamente menor a 5 m, sin la formacin de agregados, para garantizar que las partculas no produzcan una embolia. Por este motivo, las NPS tienen ventajas sobre micropartculas. El trmino nanopartcula es el nombre colectivo que reciben tanto nanoesferas como nanocpsulas (figura 1). Las Nanoesferas son de tipo matricial y en este caso los frmacos pueden ser absorbidos en la superficie de la esfera o encapsulada dentro de la partcula. Las nanocpsulas son sistemas vesiculares en los que la droga es vehiculizada en la cavidad interio; el sistema consiste en un ncleo lquido rodeado por una membrana polimrica. En este caso, las sustancias activas suelen ser disueltas en el ncleo interno, pero tambin pueden ser adsorbidas a la superficie de la cpsula. Una gran variedad de frmacos pueden ser vehiculizados utilizando diversas estrategias (hidroflicos, hidrfobos, protenas, macromolculas biolgicas, etc). Se pueden formular para la absorcin selectiva por el sistema linftico, el cerebro, las paredes arteriales, los pulmones, el hgado, el bazo, o circulacin sistmica.

Nanoesfera

Nanocpsula

Las caractersticas ms importantes de las NPS son su tamao, la eficiencia de encapsulacin, potencial zeta (carga superficial), y la liberacin del frmaco. En esta revisin, se pretende resumir las tcnicas utilizadas para la preparacin de nanopartculas polimricas, incluidos los tipos de polmeros y estabilizadores utilizados, y la forma en que estos afectan a la estructura y las propiedades de las NPS. Adems, discutiremos los avances en las modificaciones superficiales, los frmacos y la administracin sitio especfica.

Mtodos de preparacin
Como se seal anteriormente, existen varios mtodos diferentes para la preparacin de nanopartculas, como as tambin numerosas formas de incorporar los frmacos en las partculas. A modo de ejemplo, los frmacos pueden ser encapsulados en la matriz polimrica, (en el ncleo de las nanopartculas), conjugados qumicamente con el polmero, o adsorbidos en la superficie de la partcula. El mtodo ms comnmente utilizado para la preparacin de las NPS, es la emulsificacinevaporacin. Esta tcnica ha dado buenos resultados para encapsular frmacos hidrofbicos, pero ha tenido pobres resultados en la incorporacin de agentes bioactivos de carcter hidroflico. La emulsificacin-evaporacin consiste en la disolucin del polmero y el compuesto en un solvente orgnico (diclorometano o cloruro de metileno). La emulsin se prepara mediante la adicin de agua y un surfactante a la solucin de polmeros. En muchos casos, la formacin de nano-gotas por parte del polmero es inducida
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por sonicacin (ultrasonido) u homogeneizacin. El disolvente orgnico luego es evaporado y las nanopartculas son generalmente recolectadas por centrifugacin y liofilizacin. El mtodo de doble o mltiple emulsin ha hecho posible encapsular compuestos hidrfilos. En primer lugar, un frmaco hidrfilo y un surfactante se disuelven en agua. La emulsin primaria es preparada por la dispersin de la fase acuosa en un disolvente orgnico que contiene un polmero disuelto. Se trata entonces de una re-emulsificacin con una nueva fase acuosa que contiene tambin surfactante. Luego, el procedimiento de eliminacin de disolvente y recoleccin de las nanopartculas es similar a la tcnica de emulsin simple. Las tcnicas mencionadas anteriormente poseen el inconveniente de utilizar solventes txicos los que pueden degradar por ejemplo a las protenas si entran en contacto durante el proceso. En consecuencia, se ha hecho un esfuerzo para desarrollar otras tcnicas a fin de aumentar la estabilidad de frmacos durante la preparacin. Un ejemplo de estas es el mtodo de difusin de emulsificacin. Se utiliza un solvente parcialmente soluble en agua como acetona o carbonato de propileno. Los polmeros y compuestos bioactivos se disuelven en el disolvente y luego se emulsionan en la fase acuosa que contiene el estabilizador. Este ltimo

Esquema mtodo emulsin-evaporacin

Polmero + frmaco en solvente no miscible en agua Solucin acuosa con tensioactivo (estabilizador) Evaporacin de solvente
Paso 2 Paso 1

Esquema mtodo salting-out

Solucin orgnica Polmero + frmaco en acetona Solucin acuosa Tensioactivo + agente salting out

Agua

Difusin de acetona en la fase acuosa

evita la agregacin de las gotas de la emulsin por adsorcin en la superficie de las mismas. El agua se agrega a la emulsin, para permitir la difusin del solvente en el agua. La solucin se agita y se produce la precipitation de las partculas. Posteriormente se recogen por centrifugacin, o el disolvente puede eliminarse por dilisis. Las nanopartculas tambin pueden ser obtenidas por el mtodo de nanoprecipitation. Con esta tcnica, los frmacos y el polmero se disuelven en acetona y se aaden a una solucin acuosa que contiene tensioactivos. Luego la acetona es evaporada a presin reducida y las nanopartculas permanecen en la suspensin acuosa resultando en partculas de 110 a 208 nm. Otro mtodo utilizado es el de salting-out que no utiliza disolventes clorados. Mediante esta tcnica, se forma una emulsin agua/aceite que contiene polmeros, agua, acetona, acetato de magnesio, estabilizador (tensioactivo) y el componente activo. Posteriormente se aade agua hasta que el volumen es suficiente para permitir la difusin de la acetona en el medio acuoso, lo que resulta en la formacin de nanopartculas. Esta suspensin se purifica por filtracin de flujo transversal y liofilizacin. Sin embargo, una desventaja de este procedimiento es que usa sales que son incompatibles con muchos compuestos bioactivos. El mtodo de polimerizacin interfacial utiliza las ventajas de ciertos polmeros con rpida velocidad de polimerizacin. Utilizando ciertos monmeros (ej. Cianoacrilato) que se disuelven junto con el frmaco en eter de petrleo y etanol absoluto, se forma una mezcla que luego lentamente es extruida a travs de una aguja sobre una solucin acuosa del surfactante. En este caso las nanocpsulas se forman espontneamente por polimerizacin del monmero despus de iniciar el contacto con los iones presentes en el agua. La suspensin coloidal resultante puede concentrarse por evaporacin a presin reducida. Algunos de los polmeros utilizados en la obtencin de NPS por este mtodo son, poli (isobutilcianoacrilato) (PECA), y poli (isohexilcianoacrilato). Ejemplos de frmacos encapsulados son la insulina, calcitonina, indometacina, y compuestos citotxicos utilizados en la terapia fotodinmica de tumores. Una de las ventajas de esta tcnica es la alta eficiencia de encapsulacin de frmacos (por ejemplo, insulina con un 95%). Adems, otra ventaja es la obtencin de nanocpsulas ya que por este

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mtodo el polmero se forma in situ, lo que permite la constitucin de una membrana de polmero que puede rodear el contorno de la fase interior de una emulsin aceite/agua o agua/aceite. En este caso, la principal desventaja es el uso de disolventes orgnicos necesarios para la fase externa. El lavado de disolventes y la sustitucin por el agua representa un largo y difcil procedimiento. La produccin de nanopartculas tiene muchas variables independientes. Un parmetro clave es el tipo de surfactante / estabilizador a usar. Una amplia gama de molculas sintticas y naturales con diferentes propiedades, se ha propuesto para la preparacin de nanopartculas. Como ejemplo de emulsionantes naturales se pueden citar dipalmitoil-fosfatidilcolina, bromuro de didodecil dimetil amonio, etc y como tensioactivos, Pluronic F68, Pluronic F108, etc. La concentracin de estabilizador (tensioactivo) utilizado tambin tiene efecto sobre las propiedades de las nanopartculas. Particularmente, si la concentracin de los estabilizadores es demasiado

baja, se producir la agregacin de las nano-gotas del polmero y poca o ninguna nanopartculas se podrn recuperar. Por otra parte, si se utiliza demasiado estabilizador, la incorporacin de frmacos a la nanopartcula podra reducirse debido a la interaccin entre el frmaco y el tensioactivo. Sin embargo, estudios realizados demostraron que cuando la concentracin del estabilizador est dentro de ciertos lmites, se puede, mediante ajustes de la concentracin, utilizar esto como forma de controlar el tamao de nanopartculas. Otro factor que puede afectar las propiedades de las nanopartculas es el proceso de liofilizacin. Se ha informado que los aditivos tales como sacridos (sacarosa, manosa, etc) son necesarios para crear un efecto de crioprotecin de las nanopartculas. Estos compuestos actan como espaciadores entre las partculas para evitar su agregacin. Debido a la posibilidad de agregacin, la liofilizacin puede afectar de manera decisiva el tamao de las nanopartculas y, en consecuencia, su comportamiento biofarmacutico.

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El polmero utilizado para formular las nanopartculas tambin afecta de manera importante a la estructura, propiedades y aplicaciones de las partculas. Es as que no existe un polmero nico para todos los frmacos. Para cada frmaco, hay que evaluar las propiedades del sistema (del frmaco y de las partculas formadas), y determinar si es o no la formulacin ptima para una determinada va de administracin. La concentracin y peso molecular del polmero a utilizar tambin afectarn a la formacin de nanopartculas. El peso molecular del polmero tiene efecto inverso sobre de tamao y la eficiencia de encapsulacin. Nanopartculas, de aproximadamente 100 nm, se pueden preparar con polmeros de bajo peso molecular, sin embargo, a expensas de la reduccin de la eficiencia de encapsulacin del frmaco. Por otra parte, un aumento de la concentracin de polmeros aumenta la eficiencia de encapsulacin pero tambin el tamao de las nanopartculas. Al considerar el uso de nanopartculas polimricas para una determinada va de administracin de frmacos, el tamao de las partculas y la eficiencia de encapsulacin son dos de las caractersticas ms importantes de la formulacin. Se debe determinar cul es el objetivo del sistema antes de determinar el tamao deseado. Por ejemplo, si el objetivo es la rpida disolucin en el organismo o la absorcin, entonces el tamao de las nanopartculas debe ser aproximadamente de 100 nm o menos. Si se requiere disolucin prolongada las partculas debern ser ms grandes en torno a los
tabla 1

800 nm. Una comparacin de los polmeros mas utilizados, frmacos encapsulados y los tamaos de las partculas se resumen en la Tabla 1. Otra caracterstica de las NPS de sumo inters es el potencial zeta, el cual es una medida de la carga de la partcula, como tal, y cuanto mayor es el valor absoluto del potencial zeta mayor es la cantidad de carga de la superficie. En cierto sentido, representa un ndice de la estabilidad de las partculas. Para el caso de partculas cargadas, cuando el potencial zeta aumenta, las interacciones repulsivas sern de mayor magnitud lo que puede llevar a la obtencin de nanosuspensiones ms estables, ya que este efecto de repulsin va a evitar la formacin de posibles agregados. Existen estudios que demuestran que la adicin de polietilenglicol en la superficie de las nanopartculas provoca una reduccin del potencial zeta negativo, lo que se traduce en un aumento de la estabilidad de las nanopartculas.

Caractersticas supeficiales de las NSP

En particular, el organismo reconoce como extraas a partculas hidrofbicas, por lo que son rpidamente adoptadas por el sistema fagoctico mononuclear (SFM). Es por esto que si se desea que la formulacin se mantenga en la circulacin sistmica se requiere una modificacin en la superficie de las nanopartculas hidrofbicas para evitar la fagocitosis. Del mismo modo, tras una administracin intravenosa, las nanopartculas hidrofbicas son rpidamente retiradas de la circulacin sistmica por el SFM y terminan en el hgado o el bazo. Si el objetivo es tratar una enfermedad en estos rganos, entonces la eleccin adecuada para la aplicacin seran nanopartculas hidrofbicas. Varios tipos de modificacin de superficie descriptos recientemente en la literatura se resumen en la tabla 2. El polmero ms comnmente utilizado para este fin es el polietilenglicol (PEG). PEG es un polmero hidroflico, no-ionico que se ha demostrado que presenta una excelente biocompatibilidad. Las molculas de PEG se pueden aadir a las partculas a travs de uniones covalentes o bien incluyndolas en la mezcla durante la preparacin de las nanopartculas para adsorberlas en la superficie. Otro polmero utilizado para la modificacin de superficie es quitosano. La adicin del mismo a

Ejemplos de polmeros utilizados en la vehiculizacin de frmacos

Polmero PLGA PLGA/PLA/PCL PLGA PLGA PLGA PLGA PLGA-PEG PLGA PLGA PEO-PLGA PECA PLA Frmaco Doxorubicina Isradipina U-86983 Prociana Insulina Hemaglutinina Cisplatino Haloperidol Estrgeno Plaquitaxel Amoxicilina Toxoide tetnico Tamao (nm) 200 110-208 88-144 164-209 >1 ~250 133-163 800 ~100 150 320 >200

* PEO: poli(etilen-oxido) **PCL: poli(epsilon-capronolactona)

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la superficie se traduce en un incremento de la penetracin de las macromolculas en las mucosas. Esto es debido a la capacidad del quitosano de modificar las uniones tigh-juntion del epitelio intestinal. Por otra parte, la adicin de quitosano en la superficie de las partculas es capaz de dar un potencial zeta positivo y aumentar as la eficiencia de encapsulacin de molculas hidroflicas (protenas) (Tabla 2).

Tabla 2

Ejemplos de polmeros utilizados para modificaciones superficiales de NPS

Polmero PLGA PLGA PLGA PLGA-mPEG PLGA-mPEG PLGA-PEG PLA PLA PLA-PEG PLA-PEG PECA Modificador de superficie Poloxamina 98 Poloxamer 407 Chitosan PEG PEG PEG PEG 6000 PEG PEG PEG Polisorbato 80 Tamao (nm) ~160 ~160 500 133-163 113 198 164-270 >200 ~130 ~150 220-280

Liberacin sitio especfica utilizando NPS

Otra importante aplicacin de la modificacin superficial de las nanopartculas es la liberacin de frmacos de un modo sitio especfico (rganos o tumores). Existen estudios que demuestran que se pueden administrar frmacos a travs de la barrera hematoenceflica mediante el uso de nanopartculas de poli-butilcianoacrilato) recubiertas con polisorbato 80. Se cree que despus de la administracin de las partculas revestidas con el agente surfactante la apolipoprotena E (ApoE) es absorbida en la superficie modificada de las nanopartculas. La protena ApoE imita lipoprotenas de baja densidad (LDL) lo que causa que las NPS puedan ser transportadas a travs de los receptores LDL en el cerebro. Un rea de reciente inters es la prevencin de re-estenosis. Con el fin de inhibir la proliferacin del msculo liso vascular de las clulas, los frmacos deben ser liberados a una alta concentracin durante un largo perodo de tiempo. Las nanopartculas ofrecen una ventaja en ese sentido porque el frmaco no tendra que ser liberado sistmicamente, debido a que son lo suficientemente pequeas para la internalizacin celular, y de ese modo se produce la permeacin a travs del tejido. Varios tipos de frmacos, incluyendo los agentes antiproliferativos se han utilizado para poner a prueba este mtodo de la liberacin. Las nanopartculas tambin pueden ser utilizadas para transportar oligonucletidos antisense y plsmidos de ADN que se pueden utilizar para el tratamiento de algunas formas de cncer e infecciones virales, as como para nuevos enfoques en vacunacin. Los oligonucletidos antisense presentan muy baja estabilidad y no puede penetrar fcilmente las clulas, pero son fcilmente encapsulados en nanopartculas. Los pulmones son otra rea de exploracin en el diseo de nanopartculas debido a su gran superficie,

la buena permeabilidad mucosal, sistema vascular bien desarrollado, delgadas paredes alveolares y la baja actividad de las enzimas metabolizadoras de frmacos. Se ha visto que la administracin pulmonar de nanopartculas recubiertas con quitosano presenta niveles detectables del frmaco en sangre 24 horas despus de la administracin, en comparacin a las 8 horas para nanopartculas sin modificacin en la superficie.

Liberacin desde NPS

La liberacin del frmaco desde las NPS es una de las caractersticas ms importantes de estos sistemas. Son varios los factores que afectan la este parmetro. Las partculas de mayor tamao tienen una liberacin inicial menor que las partculas pequeas. Adems, cuanto mayor es la carga del frmaco es mayor y ms rpida la velocidad de liberacin. Por ejemplo, nanopartculas que contienen PLA 16,7% liberan el 90% de su carga de frmacos en 24 hs, a diferencia de las partculas que contienen 7,1%, que liberaran su contenido en un lapso mayor a 3 semanas. Una liberacin inicial rpida es un indicio de mal encapsulado del frmaco, o que el activo fue adsorbido en el exterior de las partculas.

Implicancias biofarmacuticas Administracin oral:

Si bien esta va de administracin presenta la gran ventaja de que el agente teraputico se
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absorbe en el TGI, (sitio ms favorable por las ventajas que ofrece) existen activos (pptidos y protenas) que se encuentran limitados debido a su pobre absorcin. Tambin, las nanopartculas se pueden utilizar para proteger frmacos lbiles en el TGi, sensibles a los sistemas enzimticos propios del organismo como lo son los antgenos utilizados para la inmunizacin oral. Algunas ventajas relativas son entonces: Mejora de la biodisponibilidad de los frmacos con caractersticas de absorcin pobres Prolongacin del tiempo de residencia en el intestino Alta dispersin a nivel molecular y, en consecuencia, aumento de la absorcin Liberacin sostenida Focalizacin de los agentes teraputicos a un rgano en particular y, por tanto, la reduccin de la toxicidad Reduccin de la irritacin de la mucosa GI causados por diversos frmacos

proteccin de los frmacos de la degradacin enzimtica, aumento de la tolerancia por parte del paciente y aumento de la permeacin transcorneal.

Administracin pulmonar:
En contraste con la aplicacin intravenosa u oral, la administracin pulmonar va acompaada de varios desafos singulares. Uno de ellos es la atomizacin de la formulacin en una formulacin adecuada para la inhalacin. En general se acepta que las partculas de aerosol posean un tamao de 1 a 5 m para la deposicin en la regin alveolar de los pulmones, lo que puede ser clasificada como la regin de ms alta absorcin sistmica. Entre los diversos sistemas de administracin de frmacos considerados para su aplicacin pulmonar, las NPS biodegradables demuestran ventajas potenciales para la administracin de frmacos peptdicos y protenas como la insulina. En comparacin con las formulaciones liposomales, las nanopartculas polimricas muestran una mayor estabilidad durante el proceso de nebulizacin, con lo que se elimina la posibilidad de perdida de frmacos.

Administracin parenteral:
Las potenciales aplicaciones de estos sistemas coloidales de vehiculizacin de frmacos por va intravenosa pueden resumirse en trminos de la concentracin de frmacos en lugares accesibles y el aumento de la vida media de activos lbiles (pptidos y protenas). El uso de pptidos y polipptidos para el tratamiento en humanos y animales es problemtico, debido a la tendencia de algunos de estos medicamentos a ser rpidamente degradados por las enzimas proteolticas en el TGI, por lo que no pueden ser absorbidos por la pared intestinal traducindose en una pobre biodisponibilidad por esta va. Por estos motivos, en general, son administrados por vas parenterales. Como se ha descrito anteriormente, el direccionamiento de frmacos puede modular su distribucin en el organismo, y estos sistemas coloidales han mostrado capacidad de aumentar la eficacia de la quimioterapia y reducir los efectos adversos. Una de las aplicaciones ms prometedoras de las nanopartculas es su utilizacin como soportes para agentes anticancergenos.

Otras rutas:
En la actualidad se est estudiando el uso de NPS para administrar interfern- en la piel para el tratamiento del herpes cutneo. Otros frmacos como el minoxidil se han encapsulado y administrado por la va transdrmica. Con respecto a la mucosa nasal, la alta permeabilidad puede permitir una buena absorcin. Las nanopartculas cargadas con drogas como la insulina, ADN y toxoide tetnico se han administrado por esta ruta. Estos resultados son importantes, y la investigacin sobre la nanotecnologa, en consecuencia, sigue cobrando impulso.

Conclusiones
La evolucin de los mtodos de preparacin de nanopartculas se ha caracterizado por tres aspectos: a) la necesidad de menos reactivos txicos, b) la simplificacin del procedimiento para permitir el escalado del laboratorio a la industria y c) la optimizacin para mejorar el rendimiento y la eficiencia de encapsulamiento. Es as que ya se disponen de tcnicas simples, seguras y reproducibles para encapsular frmacos en na-

Administracin oftalmica:
Las NPS han mostrado resultados prometedores en los ltimos 10 aos en oftalmologa debido a que se han logrado avances importantes como:

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nocpsulas y nanoesferas. Dependiendo de las caractersticas fsico-qumicas de los principios activos, ahora es posible elegir el mejor mtodo de preparacin y el polmero que ms se adapta para lograr una eficiente encapsulacin. El mtodo elegido debe minimizar la prdida del activo o de su actividad farmacolgica. En este sentido, el desarrollo de una tcnica que permite la incorporacin de biomolculas sin que ello afecte a su actividad, constituye un objetivo fundamental de la nanotecnologa. Sin embargo, hay varios problemas que an quedan por resolver. Los procesos an no son adecuados para todos las frmacos. Adems, los pasos post-preparativos, como la purificacin y conservacin, y el anlisis del disolvente residual debe ser investigado exhaustivamente. Otras dificultades pueden citarse, tales como la falta de estabilidad de algunos componentes activos, la liberacin no reproducible de ciertos frmacos. Sumado a esto, ciertos procedimientos son en la actualidad econmicamente inviables.

A pesar de estos retos tecnolgicos, las NPS han demostrado ser una gran promesa para el desarrollo en la administracin de frmacos.

Bibliografa recomendada
Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting. M. L. Hans and A. M. Lowman. Current Opinion in Solid State and Materials Science Volume 6, Issue 4, August 2002, Pages 319-327. Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles Catarina Pinto Reis, Ronald J. Neufeld, Antnio J. Ribeiro, and Francisco Veiga. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Volume 2, Issue 1, March 2006, Pages 8-21 Nanoencapsulation II. Biomedical applications and current status of peptide and protein nanoparticulate delivery systems Catarina Pinto Reis, Ronald J. Neufeld, Antnio J. Ribeiro and Francisco Veiga. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Volume 2, Issue 2, June 2006, Pages 53-65 Site specific microencapsulated drug targeting strategies- liver and gastro-intestinal tract targeting. Martin J. DSouza and Patrick DeSouza. Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 17, Issue 3, 5 December 1995, Pages 247-254

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