FRMACOS BRONCODILATADORES

INHALADOS
M.. Cabezudo Hernndez, C. lvarez lvarez, F. Carro del Camino y J.L. Garca Martnez.
Servicio de Neumologa II. Instituto Nacional de Silicosis. Hospital Central de Asturias. Oviedo

Introduccin
La prevalencia de las enfermedades pulmonares que cursan con obstruccin de vas areas afecta a alrededor del 12% de la poblacin general. Para su tratamiento se requieren complicados regmenes teraputicos que en algunos casos pueden llegar a alterar los hbitos de vida del paciente, comprometiendo al mismo tiempo la correcta adherencia, punto fundamental para alcanzar el xito de todo tratamiento. La terapia inhalada mejora por lo general los valores de cumplimiento1.

nucletidos cclicos adenosn monofosfato (AMP) y guanosn monofosfato (GMP).

msculo liso, y el 90% se encuentran en las paredes alveolares. Las glndulas submucosas tienen un 10% de receptores 1 siendo el resto 2. Tambin se encuentran en el endotelio vascular5. Bsicamente este sistema, incluido en la membrana celular, comprende el receptor , la unidad cataltica de la enzima adenilciclasa, que convierte el sustrato adenosina trifosfato (ATP) en 3-5AMPc, y una protena reguladora, fijadora de nucletidos (GP) por su subunidad , dispuesta funcionalmente entre los dos primeros y que es regulada por nucletidos de guanina como guanina trifosfato (GTP)4,6.

Receptores adrenrgicos
Los receptores de las aminas adrenrgicas son de dos diferentes tipos: receptores y . Receptores Los receptores -adrenrgicos son protenas de membrana relacionadas con la contraccin del msculo liso bronquial. En el hombre slo en el caso de existir enfermedad bronquial o exposicin a endotoxinas puede aparecer respuesta broncoconstrictora -adrenrgica. Se localizan en pequea cantidad en los bronquios y en alta densidad en los bronquiolos. Estn tambin en las glndulas submucosas, estimulando su secrecin; facilitan la liberacin de histamina y otros mediadores, por lo que se ha sugerido que pueden localizarse en los mastocitos2. Se clasifican dependiendo de la selectividad por los antagonistas especficos en 1 y 2. Los 1 actan a travs del aumento de los niveles de calcio intracelular y en algunos casos aumentan la hidrlisis del fosfoinositol; los 2 inhiben la actividad adenilciclasa y disminuyen los niveles de AMPc intracelular3. Receptores El receptor -adrenrgico es un miembro de la familia de receptores 7-transmembrana, codificado por un gen en el cromosoma 5. Han sido clasificados en 1, 2 y 3, clsicamente identificados en corazn, msculo liso de vas areas y tejido adiposo4. En el pulmn, la mayora son tipo 2 y slo un 25%-30% son tipo 1 o 3. Estos receptores se extienden de trquea a bronquiolos, localizndose en el

Receptores muscarnicos
En 1980 los receptores muscarnicos son divididos en dos subtipos, basndose en la alta (M1) y baja afinidad (M2) por el antagonista pirenzepina. Ocasionalmente, como antagonistas selectivos, los receptores M2 son posteriormente subdivididos en M2, M3, y M4. En el pulmn, los receptores muscarnicos estn presentes en el msculo liso de las vas areas y en los nervios que controlan dicho msculo. Tambin estn localizados en epitelio (M1 y M3) y glndulas (M3). Donde hay ms cantidad es en la parte inferior de la trquea y bronquios gruesos, disminuyendo su nmero al progresar hacia el alveolo. Predominan los M2 y M3, aunque el 50%-80% son M2. Los M3 se unen a la fosfolipasa C, va pertussis toxina protena (GTP-ligada a protena reguladora). La activacin de la fosfolipasa C cataliza la formacin de inositol trifosfato y diglicerol, y por activacin de las proteinkinasas de la membrana fosfolpida se produce fosfatidilinositol 4,5-difosfato. La unin del receptor M3 con el inositol trifosfato ha sido demostrada en todas las especies, incluyendo el msculo liso bronquial humano. El receptor M2 puede protagonizar una inhibicin de la adenilciclasa va pertussis-sensible G protena (Gi). Aunque los M2 no juegan un papel importante en la contraccin del msculo liso, s que pueden inhibir la relajacin del mismo, que requiere la activacin de la adenilciclasa7 (fig. 1). Los niveles intracelulares de AMP y GMP controlan los movimientos del calcio a travs de la membrana celular, provocando el AMP la relajacin y el GMP la contraccin de la clula muscular lisa; por tanto, podemos lograr la broncodilatacin por
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Aspectos farmacolgicos
El msculo liso bronquial est controlado por el sistema nervioso autnomo; el estmulo parasimptico provoca broncoconstriccin, y la accin del simptico causa broncodilatacin, aunque puede (al menos tericamente) producir broncoconstriccin. El estmulo del parasimptico se realiza a travs de vas anatmicas precisas procedentes del vago y cuyas terminaciones nerviosas liberan acetilcolina, pero no hay datos que demuestren la existencia de terminaciones nerviosas simpticas que canalicen el estmulo adrenrgico. Los efectos del sistema nervioso autnomo sobre la clula muscular lisa se realizan a travs de la liberacin de sustancias qumicas que se denominan mediadores. El mediador del parasimptico es la acetilcolina y el correspondiente al simptico son las catecolaminas. Cuando estos mediadores alcanzan la clula muscular lisa actan sobre receptores de membrana especficos, los cuales a su vez generan modificaciones en la concentracin intracelular de unos segundos mediadores: los

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Parasimptico

Simptico

Vago Estimulante Acetilcolina Receptor Inhibicin Adenilciclasa 5 GMP 5 AMP Receptor Estmulo Estimulante

Receptor muscarnico Guanilciclasa

Fosfodiesterasa GTP GMP

Fosfodiesterasa AMP ATP

Contraccin

Relajacin

Fig. 1. Regulacin de la musculatura lisa bronquial por el sistema nervioso autnomo.

dos vas: a) Elevando los niveles de AMP, ya sea por estmulo de la adenilciclasa, o por inhibicin de la fosfodiesterasa, y b) Reduciendo los niveles de GMP por bloqueo de los receptores muscarnicos. Segn esto podemos distinguir tres tipos de broncodilatadores: 1. Estimulantes de la adenilciclasa: frmacos adrenrgicos; 2. Inhibidores de la fosfodiesterasa: teofilinas. 3. Bloqueadores de los receptores muscarnicos: atropina y derivados8. De estos tres tipos slo los frmacos adrenrgicos y los derivados de la atropina son utilizados por va inhalatoria.

Clasificacin de los broncodilatadores inhalados

Broncodilatadores adrenrgicos
En 1940 Konzet sintetiza la isoprenalina o isoproterenol, de 2 a 10 veces superior a la adrenalina, pero por tratarse de una catecolamina es catabolizada por la catecol-O-metiltransferasa y su accin es muy corta. Para obviar este problema O. Thoma sintetiza la orciprenalina (resorcinolamina) no degradable por la COMT9.
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El descubrimiento de los receptores beta2 adrenrgicos lleva a desarrollar molculas derivadas del isoproterenol, por sustitucin o reposicin de grupos hidroxilo, que aunque no desprovistas totalmente de efectos sobre los receptores beta-1, son estimulantes selectivos de los beta-2. La administracin por va inhalatoria es la nica que parece totalmente desprovista de efectos sobre receptores beta-110. Segn los radicales de la cadena amina lateral, se clasifican como: a) Resorcinas: metaproterenol, terbutalina, fenoterol; b) saligeninas; salbutamol, carbuterol; c) derivados de la feniletanolamina, de accin prolongada: formoterol y salmeterol, y d) otros: procaterol, reproterol, clembuterol. Los 2 estimulantes pueden ser administrados por inhalacin, con mucho mayor efecto bronquial y con muy pocos efectos colaterales, ya que alcanzan directamente a los receptores 2 distribuidos por todo el rbol bronquial, de forma inmediata y sin efectos sistmicos. Por este motivo en muchos pases es el tratamiento de eleccin en las enfermedades obstructivas, como el asma bronquial11. La va inhalatoria no est desprovista de una absorcin sistmica por va digestiva o incluso a travs de la mucosa bronquial, por la cual se alcanzaran no slo los receptores 2 de

las vas areas de pequeo calibre, sino tambin de otras localizaciones, aumentando los efectos colaterales 12. Sin embargo, esta hiptesis no ha podido ser comprobada, al menos para las dosis habituales, no debiendo descartarse en las circunstancias que, por administracin incorrecta del inhalador, no se alcanzan los efectos deseados, conduciendo inevitablemente a una excesiva dosificacin para lograr una broncodilatacin efectiva que, cuando sucede, podra ser debida a la elevacin de la concentracin sistmica del -estimulante ms que a su accin tpica, hecho que inevitablemente depara riesgo de efectos colaterales13. Los 2 estimulantes de accin corta, como salbutamol y terbutalina, tienen una cadena larga, hidroflica, que accede al sitio activo de los 2 receptores, en contacto directo con el compartimento extracelular; de ah que su accin sea inmediata. Por el contrario, su tiempo de residencia en este compartimento es limitado, y rpidamente se reequilibra, resultando una accin de 4-6 horas. Los 2 de larga duracin, como el formoterol, deben su accin prolongada a su naturaleza lipoflica, por lo que acceden a la membrana celular en forma de depsito, dependiendo el tamao de ste y de la dosis administrada, y desde ah acceden al sitio activo del receptor. As, con dosis de 6, 12 y 24 g, se logra broncodilatacin por espacio de 8, 10 y 12 horas4. El salmeterol es esencialmente lipoflico (10.000 veces ms que el salbutamol), e interacciona con la membrana celular en menos de un minuto tras su administracin; difunde lateralmente en el fosfolpido de membrana y se une por su tendencia hidrfoba dentro de la cuarta regin transmembrana del 2 receptor llamada exosita (aminocido 149-158). La unin con la exosita previene la disociacin de la molcula del receptor. La saligenina principal del salmeterol es quien engancha o desengancha con el sitio activo del receptor, por la charnire (gozne) principal, flexin que rodea al tomo 0 en la cadena lateral, manteniendo una gran concentracin independiente de la duracin de la accin; este proceso de translocacin es lento y tarda ms de 30 minutos14. Acciones Los efectos de los 2 estimulantes se pueden resumir en estos puntos:

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1. Relajacin del msculo liso bronquial. 2. Inhibicin de la liberacin de mediadores por mastocitos, basfilos, macrfagos y eosinfilos. 3. Aumento del transporte mucociliar. 4. Supresin de permeabilidad y edema. 5. Inhibicin de neurotransmisin colinrgica. 6. Estimulacin de clulas epiteliales: a) Aumento de secrecin de iones y agua en el interior de las vas areas, y b) Aumento de liberacin de factor relajante derivadoepitelial. 7. Disminucin de la hiperreactividad de las vas areas. El ms importante de estos efectos es probablemente la relajacin del msculo liso bronquial, pero los otros efectos pueden tambin contribuir a la accin antiasmtica de los 2 estimulantes cuando se dan de forma profilctica o regularmente. Desafortunadamente es difcil evaluar el significado clnico de otros efectos, pero los 2 estimulantes no son solamente broncodilatadores15. Su potencia broncodilatadora, a las dosis equivalentes y en sus tiempos de accin (corta o larga duracin), es equiparable para todos ellos tanto en asma como en EPOC16. Efectos secundarios Peridicamente, como un efecto guadiana, se les seala como causa de mortalidad; como se ha podido comprobar recientemente en estos casos, sus concentraciones en plasma son 2,5 veces superiores a los normales17. Trastornos del ritmo cardaco. La sobredosificacin, dado que la vasodilatacin producida por estmulo de los receptores 2 acta sobre los barorreceptores, induce taquicardia y extrasistolia. El efecto de los propelentes hidrocarbonados, utilizados en los inhaladores presurizados, ha sido tambin involucrado en la gnesis de arritmias, si bien se estima que la dosis necesaria para ello sera la de una inhalacin en cada respiracin durante 12 a 24 respiraciones consecutivas. Hipoxemia. El descenso de PaO2 no ocurre siempre y cuando aparece oscila entre los 4 y 18 mmHg. Slo tiene importancia si sucede en sujetos con hipoxemia previa y, por el contrario, parece ser que in-

cide con mayor frecuencia en los sujetos con PaO2 ms alta. La induccin de hipoxemia no est clara y puede que est relacionada con el alivio de la vasoconstriccin pulmonar hipxica o con el aumento exagerado de la ventilacin en relacin con la perfusin18. Tolerancia o desensibilizacin del receptor . Asociada con la activacin del receptor , est la desensibilizacin del receptor como autorregulacin. Este proceso opera como un mecanismo de seguridad para prevenir la hiperestimulacin de los receptores frente a una excesiva exposicin a estimulantes . Los mecanismos por los que ocurre esto consisten en tres procesos: a) desunin de los receptores a la adenilciclasa; b) desaparicin de la superficie de los receptores desunidos, y c) fosforilizacin de los receptores desaparecidos de la superficie4. Con el fenoterol y terbutalina se ha podido comprobar taquifilaxia o tolerancia, suponindose que su mecanismo ntimo sera una tolerancia de los receptores beta a la administracin prolongada de sus estimulantes. La tolerancia afecta ms a la duracin de los efectos que a su magnitud. Aunque clnicamente se considera un fenmeno raro, debe ser tenido en cuenta, ya que cuando aparece inevitablemente conduce a la utilizacin exagerada del frmaco, aumentando la posibilidad de efectos adversos. Es evidente la existencia de tolerancia cruzada entre los diferentes agonistas , por lo que en tales circunstancias debe suspenderse su administracin por un perodo no inferior a 15 das, al cabo del cual se recuperan los efectos primitivos4. Broncoconstriccin paradjica. La broncoconstriccin paradjica tras administracin de estimulantes adrenrgicos tambin es considerada como un hecho poco frecuente, si bien algunos autores la refieren en un 29% de los casos seguidos espiromtricamente, tras la administracin de isoproterenol por va inhalatoria. Temblores musculares. Un efecto frecuente (35%-49% de los casos) al que en ocasiones se concede exagerada importancia es la aparicin de temblores musculares, generalmente distales y de pequeas oscilaciones, asociados a la administracin de terbutalina, sobre todo por va oral. Se debe al estmulo de recepto-

res 2 existentes en el msculo estriado, careciendo de otra significacin. Es ms frecuente cuando se utilizan dosis de 5 mg que cuando se utilizan 2,5 mg y habitualmente desaparece con la administracin prolongada, sin que ello implique el desarrollo de tolerancia al frmaco desde el punto de vista de sus efectos como broncodilatador. Hipopotasemia. Sobre todo por 2 estimulantes de larga accn4.

Broncodilatadores anticolinrgicos
Probablemente sea no slo la primera teraputica eficaz conocida del broncoespasmo, sino tambin la primera droga empleada en teraputica inhalatoria. La atropina ejerce un efecto antagonista de los receptores muscarnicos, produciendo por tanto relajacin del msculo liso bronquial e intestinal, taquicardia, inhibicin de la secrecin salivar, bronquial, lacrimal y sudorpara, determinando midriasis y trastornos de la acomodacin. A pesar de que la dosis productora de broncodilatacin es la dcima parte de la que determina reduccin de la salivacin y 36 veces menor que la inductora de taquicardia, su efecto inferior al isoproterenol y de aparicin ms tarda, junto con las modificaciones inducidas sobre la secrecin bronquial, la hicieron caer en desuso. Sus derivados, metilnitrato de atropina, bromuro de ipratropio, oxitropio y fluotropio, mantienen las propiedades broncodilatadoras de la atropina, pero son poco absorbidos por las membranas celulares, por lo que estn libres de efectos significativos colaterales extrapulmonares. El bromuro de ipratropio es el ms utilizado en clnica. Aunque es activo por cualquier va, la menor concentracin plasmtica alcanzada y la mayor selectividad para los efectos bronquiales (la broncodilatacin se logra con concentraciones plasmticas 285 veces ms bajas que los efectos secundarios) han hecho que la va inhalatoria sea la nica utilizada, habindose comprobado que, a las concentraciones plasmticas con que se produce la relajacin de la musculatura bronquial, no existe inhibicin de la actividad ciliar ni reduccin de la secrecin bronquial. El bromuro de ipratropio broncodilata ms gradualmente que el salbutamol; produce
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el 50% de su efecto broncodilatador en 3 minutos, y el 80% en 30 minutos; consigue su mximo efecto entre 1-2 horas. Se liga a receptores colinrgicos con ms intensidad que la atropina, por lo que el efecto broncodilatador es ms sostenido. Cuando se compara en asma con los 2estimulantes, el 2 muestra ms broncodilatacin en las primeras 2-3 horas postadministracin. Cuando se combinan producen gran broncodilatacin. El bromuro de ipratropio protege en el asma inducida por el ejercicio e inhalacin de metacolina y otros agentes provocadores. Los antimuscarnicos pueden ser ms tiles en pacientes mayores, ya que la sensibilidad de los receptores 2 declina con la edad, mientras que la hiperrespuesta anticolinrgica permanece intacta. En monoterapia parece ser el ms efectivo broncodilatador cuando el broncoespasmo fue producido por -bloqueantes. Es muy efectivo cuando el asma tiene marcado componente psicgeno. En las crisis de asma, cuando se utiliza en sistema de nebulizacin, es tan efectivo como el salbutamol. En la EPOC su efecto es superior a los 2estimulantes desde el primer da de tratamiento y sin cambios en los tres meses siguientes, no porque tenga ms efecto broncodilatador, sino que los 2-estimulantes son menos activos en este tipo de enfermedad obstructiva19. Cuando se asocia con 2-agonistas, se observa clara mejora en el VEMS14. Tras la administracin de las dosis habituales (0,02-0,04 mg, correspondientes a 1-2 dosis del inhalador dosificador comercial) se puede apreciar un incremento del VEMS a los 4-5 minutos, de 200-300 cm3 y una reduccin de las resistencias a los 30 segundos, obtenindose el mismo grado de broncodilatacin que con isoproterenol, pero manteniendo una duracin superior y menos efectos colaterales. Tampoco los nuevos estimulantes presentan ventajas en cuanto a intensidad y duracin de efectos comparados con el bromuro de ipratropio. Los agonistas 2 favorecen la reabsorcin del edema bronquial y cualquiera de los dos tipos de frmacos broncodilatadores

TABLA 1 Frmacos disponibles, en forma de cartucho presurizado, polvo seco o solucin para nebulizador y dosis habituales
Nombre genrico Agonistas 2 Salbutamol Terbutalina Procaterol Salmeterol Formoterol Anticolinrgicos Bromuro de Ipratropio Asociaciones Fenoterol + Bromuro de Ipratropio Salbutamol + Brorumo de Ipratropio Cartucho presurizado 2 mg/6h 0,5 mg/6h 20 mg/8h 0,5 mg/12h 0,12 mg/12h 0,04 mg/6h 0,1 mg + 0,04 mg/6h 2 mg + 0,04 mg/6h Polvo seco Solucin para nebulizacin 10 mg/6h 5 mg/6h

0,5 mg/6h 0,5 mg/6h 0,12 mg/12h 0,04 mg/12h

2,5 mg/6h 0,25 mg + 0,12 mg/6h

tienen efectos favorables sobre la composicin y secrecin del moco bronquial, acelerando el transporte mucociliar18. Efectos secundarios Las dosis teraputicas distan tanto de aquellas con efectos secundarios que puede decirse que es el nico broncodilatador que carece de efectos indeseables, incluso a dosis mucho ms elevadas. Si bien y a pesar de no inducir cambios hemodinmicos, la disminucin de la relacin ventilacin/perfusin inherente a toda broncodilatacin aguda puede ser causa de disminuciones ligeras de la PaO2. Pueden observarse efectos locales en algunos pacientes, tales como sequedad de boca y sabor metlico20 (tabla 1).

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