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17/07/2012

FIGLI DI MADRE CON DISFUNZIONE TIROIDEA AUTOIMMUNE IN GRAVIDANZA

Giovanna Weber
Centro di Endocrinologia dellInfanzia e dellAdolescenza Universit Vita-Salute San Raffaele, Milano

Fisiologia tiroidea materna in gravidanza


Aumento dimensionale della ghiandola tiroidea del 10-20% Aumentata richiesta di iodio Aumentata tolleranza immunologica Modificazioni fisiologiche:
Aumento complessivo del 50% della sintesi degli ormoni tiroidei Aumento hCG nella prima fase della gravidanza (picco 10 S); si lega a TSHr con aumento della

produzione ormonale e riduzione del TSH. Da 10-20 SG riduzione progressiva hCG e aumento reciproco TSH

Valori di riferimento del TSH TRIMESTRE specifici : I trimestre 0,1-2,5 mIU/L II trimestre 0,2-3 mIU/L III trimestre 0,3-3 mIU/L
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

17/07/2012

Fisiologia tiroidea fetale in gravidanza


Labbozzo tiroideo raggiunge la sua sede intorno alla 7 SG Tessuto tiroideo fetale documentabile a 10 SG Il sistema ipotalamo-ipofisario fetale funzionante a 20 SG, Prima di della 20 SG il feto dipendente dal passaggio transplacentare di ormoni tiroidei materni (T4) Inizio della produzione di TSH alla fine del 1 trimestre, Progressivo aumento della T4 fino alla 36 SG Dal 3 trimestre gli ormoni tiroidei sono prevalentemente di origine fetale

Passaggio transplacentare: Iodio, farmaci anti tiroidei, anticorpi materni (pi pronunciato seconda met della gestazione) es. Trabs (>20 SG)
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

Fisiologia tiroidea in gravidanza

Patel J et al. Trends Endocrinol Metab. 2011 May;22(5):164-70

17/07/2012

SCREENING TSH in GRAVIDANZA Dosaggio TSH nel I trimestre


Non universalmente raccomandato Da valutare nella categorie ad alto rischio
Pregressa tireopatia Sintomi di distiroidismo Gozzo Anticorpi positivi Infertilit, Aborti ripetuti Familiarit per tireopatie Terapia con amiodarone, litio o recente esposizione a mdc iodati BMI >40 Kg/m2
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

Outcome ostetrici e neonatali

Gravidanza Abortivit Ipertensione materna Distacco di placenta Morte intrauterina Parto pretermine Complicanze ipotiroidismo Disfunzione tiroidea Positivit anticorpi anti tiroide Abortivit, parto pretermine Ipertensione materna IUGR Tireotossicosi

Complicanze ipertiroidismo

17/07/2012

Ipotiroidismo in gravidanza e SNC


Autore Pop et al.2003 (Haddow et al.) Campione n=58 n=62 Risultati
Se ipotiroidismo materno non trattato IQ medio: -7 punti rispetto ai controlli Se ipotiroidismo materno trattato IQ sovrapponibile ai controlli Ipotiroidismo subclinico, ipotiroxinemia o eutiroidismo con elevati livelli AbTPO predittivi di compormissione dello sviluppo motorio e intellettivo a 25-30 mesi Ipotiroxinemia materna severa associata a ritardo di espressione verbale e cognitivo non verbale a 18-30 mesi Ipotiroxinemia isolata nel secondo trimestre non associata ad un deficit cognitivo, di linguaggio o motorio a 2 anni Elevati titoli di AbTPO materni aumentano il rischio di problemi di Deficit di Attenzione/Iperattivit a 3 anni

Yuanbin Li. 2010

n=1268

Henrichs J. 2010 Wendy Y. 2012 Ghassabian A. 2012

n=3659 n=198 n=3139

Ipotiroidismo in gravidanza e SNC


Lo sviluppo del SNC nel 2 trimestre dipende quasi esclusivamente dallapporto di ormoni tiroidei materni (neurogenesi, migrazione e differenziazione neuronale, crescita assonale
e dendritica, sinaptogenesi)

Studi su animali: bassi livelli circolanti di FT4 materni nelle prime fasi della gravidanza sono associati ad alterato sviluppo embrionale dellencefalo con alterazioni citoarchitetturali (ippocampo e della corteccia somatosensoriale) ( Lavado-Autric R et al. J Clin Invest. 2003 Apr;111(7):1073-82)
Ipotiroidismo nella prima met della gestazione
Rischio di alterato sviluppo del SNC del feto

Ipotiroidismo nella seconda met di gestazione


Rischio di alterata maturazione cerebrale

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Patologie tiroidee in gravidanza

IPOTIROIDISMO
Prevalenza: TSH aumentato nel 2-3 % delle gravidanze 0,3-0,5 % Franco 2-2,5 % Subclinico Causa principale: tiroidite autoimmune

IPERTIROIDISMO
Prevalenza: 0,1-0,4% in gravidanza Causa principale: morbo di Basedow DD con Tireotossicosi transitoria gestazionale (prevalenza 2-3%): secondaria allhCG (TRAb negativi). - Risoluzione spontanea entro 20 s.g. - Non richiede trattamento

Ipotiroidismo in gravidanza
TSH
Ipotiroidismo FRANCO (IF) Ipotiroidismo SUBCLINICO (IS) Ipotiroxinemia isolata >2,5 mUI/L >10 mUI/L 2,5-10 mUI/L Normale

FT4
Ridotto Qualsiasi Normale Ridotto

Pi frequente causa di ipotiroidismo in gravidanza Tiroidite autoimmune

J Med Screen 2000 7:127-130

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Ipotiroidismo in gravidanza-trattamento
Trattamento con LT4
Ipotiroidismo FRANCO (IF) Ipotiroidismo SUBCLINICO (IS) Ipotiroxinemia isolata S +/No

Quando
Sempre Valutare se AbTPO +

Necessari incrementi significativi della dose di l-tiroxina in pazienti gi in trattamento (50-100% nei casi di atireosi; 30-60% nelle tiroiditi autoimmuni) TARGET RANGE TSH tra 0.5 - 2.5 mU/L
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

nel neonato

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Disfunzioni tiroidee fattori eziologici


Unit materno feto-placentare

Prematurit Stato di malattia

Iodio (deficienza o eccesso)

Resistenza centrale

Alterato sviluppo embriogenetico

Fattori genetici

Peter F et al. Pediatr Clin North Am. 2011 Oct;58(5):1099-115, ix

Valori di riferimento
Gruters A, Diagnostics of endocrine function in children and adolescents; Karger 2003 Et < 1 mese 1 mese 1 anno > 1 anno 0.5 0.4 0.5 TSH (mU/L) 8.7 6.3 5.8

De Boer and LaFranchi J, Ped Endocrinol Metab 2008; 21, 753-761 Et < 2 anni > 2 anni TSH (mU/L) <8.2 <5.7

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Valori di riferimento

Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: 422-426

Valori di riferimento
Take home messages Necessit di utilizzo di valori di riferimento per TSH, FT4, FT3 etcorrelati soprattutto in epoca neonatale e nei primi anni di vita Campione dello studio ampio (n= 656) TSH molto elevato nei primi 3 giorni di vita Ampia variabilit dei valori di TSH, FT4, FT3 fino ai 4 anni di vita Dai 4 anni riduzione progressiva dei valori di TSH, FT4, FT3 fino al raggiungimento dei valori dellet adulta a circa 18 anni Non differenze tra i due sessi rilevate

Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: 422-426

17/07/2012

Figli di madre con tiroidite autoimmune


Studio longitudinale prospettico HSR (Aprile 2003-Maggio 2006) Pazienti e metodi:
N=129 (61 F, 68 M) neonati nati da madri con tiroidite autoimmune Valutazione della funzionalit tiroidea materna durante la gravidanza e della terapia con l-tiroxina (nessuna con FT4 inferiore ai limiti di norma in corso di gravidanza) Screening neonatale per IC effettuato in 3-4 giornata di vita Dosaggio su siero di TSH, FT4,TPOAb secondo il seguente schema di follow up:

3-4 gg TSH di vita FT4

15 gg Ft4 di vita

TSH TPOAb

30 gg TSH di vita FT4

3e6 mesi
Se TPOAb + o alterazioni TSH, FT4

TSH FT4 TPOAb a 6 ms

Se necessit di tp con l-tiroxina ulteriori indagini con ecografia tiroidea, dosaggio AbTSHr e ioduria + valutazione sviluppo neuropsicologico (scala Griffith) tra i 6-12 mesi

Rovelli R,Weber G. Ital J Pediatr 2010. Mar 10; 36:24

FIGLI DI MADRE CON TIROIDITE AUTOIMMUNE Studio longitudinale prospettico HSR

Presenza di lievi alterazioni del TSH nel primo mese di vita Spontanea normalizzazione nella maggior parte dei casi Necessit di trattamento in una piccola percentuale di casi (2.2%) Non relazione tra presenza TPOAb e alterazione del TSH Non relazione con posologia terapia materna con L-Tiroxina in gravidanza

Rovelli R,Weber G. Ital J Pediatr 2010

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Figli di madre con tiroidite autoimmune


FOLLOW-UP consigliato: Screening neonatale in 3giornata e in 14 - 15 giornata di vita

+
Se screening pos. // TSH > 8 su siero: Se nella norma: non ulteriori controlli nel neonato
-TSH ed FT4 su siero a breve - dosare Ab anti TG, TPO e rTSH - eventuale ecotiroide e invio a Centro di Riferimento - TSH ed FT4 su siero a 1 mese

Figli di madre con disfunzione tiroidea


DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE madre con tiroidite

Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione) Prematurit, gemellarit, fecondazione assistita Consanguineit Funzionalit tiroidea durante la gravidanza Positivit degli anticorpi anti tiroide e titolo Terapia con l-tiroxina e dosaggio Tipo di parto Uso di sostanze iodate Farmaci (metilxantine, cortisonici, anticomiziali, trasfusioni.) Malattie intercorrenti ( sepsi, distress respiratorio

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Figlio di madre ipertiroidea

Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
Effetti collaterali
Propiltiuracile (PTU) Metimazolo (MMI) Insufficienza epatica materna e fetale Malformazioni cutanee ( 1 su 4,000-10,000 gravidanze) (aplasia cutis) e atresia coane ( rischio x 17 vv) e esofagea (dubbia associazione con farmaco o stato ipertiroidismo) IUGR Se utilizzati durante fase pi avanzata della gravidanza possibile ipoglicemia neonatale transitoria, apnea, e bradicardia

Quando
Primo trimestre Dal secondo trimestre e allattamento Uso limitato a poche settimane

Bloccanti

PER I FARMACI ANTITIROIDEI UTILIZZARE IL DOSAGGIO MINIMO EFFICACE

Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6

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Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
Con il progredire della gravidanza possibile riduzione del dosaggio dei farmaci antitiroidei con possibile sospensione nel 30% dei casi (ma possibile aumentato rischio di recidiva nel post partum)

Se Trattamento riduzione del rischio di malformazioni neonatali (6%) e ritardo di crescita (>20%) associato a ipertiroidismo attivo in gravidanza

Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6

Figli di madre con disfunzione tiroidea


DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE madre con ipertiroidismo Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione) Pregressa storia di morbo di Graves, terapia chirurgica e terapia con radioiodio Funzionalit tiroidea durante la gravidanza Positivit degli anticorpi anti tiroide e titolo Terapia con farmaci anti tiroidei e dosaggio Sospetto di ipertiroidismo neonatale (FC, crescita, movimenti fetali, crescita ossea) Manifestazioni analoghe nei fratelli

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Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
Monitoraggio

Dosaggio funzionalit tiroidea mensile e titolo TRAbs (rischio di ipertiroidismo fetale se x 2-4 vv) Ipertiroidismo fetale: monitoraggio fetale di FC (>160 bpm dopo 20 SG), crescita (accelerazione maturazione nucleo di ossificazione femorale) dimensioni tiroide (comparsa di gozzo) idrope e aumento dei movimenti fetali, insufficienza cardiaca

Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6

Figli di madre con morbo di Basedow


Ampio spettro di manifestazioni Fattori determinanti: presenza di anticorpi anti rTSH (soprattutto III trimestre) e titolo, dose di farmaci antitiroidei, funzionalit tiroidea materna

Ipertiroidismo neonatale

Per passaggio transplacentare di TRAb (x 500 vn)

Ipotiroidismo primario

Transitorio per passaggio transplacentare di farmaci antitiroidei (7-10 giorni) o TRAb inibenti (3-6 mesi) Persistente per disgenesia tiroidea (insufficiente TSH inibisce la crescita tiroidea) passaggio transplacentare di ormoni tiroidei che interferiscono con la maturazione dellasse tiroideo (remissioneverso all8 mese )

Ipotiroidismo ipotalamico-ipofisario

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Ipertiroidismo neonatale
Si manifesta nell1-2% dei casi dei figli di madre con Basedow Presentazione clinica: tachicardia ipereccitabilit scarso incremento ponderale esoftalmo gozzo Nei casi pi severi: ittero trombocitopenia epatosplenomegalia craniostenosi insufficienza cardiaca

Ipertiroidismo neonatale
Epoca di comparsa (settimane di vita) delle manifestazioni cliniche

Settimane di vita

1
Madre NON in tp

3
Madre in tp

+/- Tp con Remissione entro 1-4 mesi con clerance TRAb


Attento monitoraggio per possibili gravi complicanze neonatali

Kratzsch J, Pulzer F. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Feb;22(1):57-75. .

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Figli di madre con ipertiroidismo autoimmune


FOLLOW-UP ( suggerimenti )
In 3 gg screening neonatale + dosaggio serico TSH, FT3, FT4, (Ab anti rTSH, anti TG e anti TPO )

Se esami normali: Controllo clinico a 7- 10 giorni di vita (FC, peso, tremori, irritabilit) eventuale dosaggio Se esami alterati

TSH, FT3 ed FT4 Inizio della terapia anti-tiroidea Screening spot TSH a 14 giorni di vita + clinica (FC, peso, tremori, irritabilit) ed eventuale Visita cardiologica ed ECG dosaggio TSH, FT3 ed FT4 Controllo clinico a 20-30 giorni Monitoraggio di FC e PA

Ipertiroidismo neonatale - prognosi


Se terapia precoce buona prognosi Fattori determinanti: gravit ipertiroidismo fetale, titolo TRAb alla nascita e tasso di clearance neonatale Alcuni pazienti possono presentare un QI inferiore alla media in et scolare Possibili sequele a lungo termine descritte in letteratura: Ritardo di crescita Craniostenosi e accelerazione maturazione scheletrica Iperattivit Disturbi comportamentali e di sviluppo Una condizione di ipertiroidismo fetale o neonatale pu associarsi ad un alterato sviluppo del SNC Poco chiara la correlazione tra sequele a lungo termine e adeguatezza del trattamento
Daneman D et al. J Pediatr 1980 Aug;97(2):257-9.

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