Mycobacterium tuberculosis Estructura del germen en lo que se refiere a PAMPs.

La envoltura bacteriana consiste en dos partes principales: la membrana plasmtica y, alrededor de ella, la pared celular. La primera le otorga a la clula proteccin osmtica y transporte de iones y molculas, en tanto que la segunda le brinda soporte mecnico y proteccin. Pared celular: las micobacterias poseen una pared celular compleja, con un esqueleto de peptidoglucano y molculas de arabino-galactanomicolato unidas por enlaces covalentes y cubiertas por lpidos libres y polipptidos. (Hurtado M.P. y Rivera M.) La Pared celular est constituida por tres capas. Con tinciones convencionales su apariencia es:

-Capa interna, moderadamente electrn-densa, compuesta por el peptidoglicano cuya estructura es similar a la de otras bacterias; -Capa media, ms ancha que la anterior y electrn-transparente, compuesta por polisacrido, el arabinogalactano, cuyos extremos distales estn esterificados con cidos grasos de alto peso molecular, los cidos miclicos, de tamao y estructura nica para las Mycobacterias (70-90 tomos de Carbono). - Capa externa de grosor variable, electrn-opaca, se le atribuye una estructura glucolpida. Adems de los componentes anteriores existen protenas asociadas a la pared, algunas con funcin enzimtica (necesarias para la construccin y reconstruccin de los polmeros de la pared durante el proceso de divisin celular y crecimiento), otros recientemente descubiertos con funcin de porina. Membrana citoplasmtica; de las Mycobacterias aparece en cortes ultrafinos como una membrana biolgica trilaminar clsica, es decir, dos capas electr-densas separadas por una capa transparente, tiene como caracterstica la presencia de molculas de lipopolisacridos, lipoarabinomananos (LAM), lipomonanos y fosfatidil-inositolmansidos. (1)

Eptopes inmunognicos Las protenas del Mycobacterium tuberculosis son las que le confieren la propiedad antignica; las ms predominantes han sido aisladas, caracterizadas y copiadas por sntesis qumica o sus genes han sido insertados en huspedes como Escherichia coli, para la reproduccin

en gran escala de protenas recombinantes. Para su estudio se han agrupado en cuatro grupos de acuerdo a su funcin, secuencia y caractersticas fsico qumicas: 1. El primer grupo formado por protenas de choque trmico (hsp, del ingls heat shock protein), son polipptidos esencialmente citoplasmticos, que incrementan su sntesis frente a estmulos estresantes como los cambios de temperatura, el incremento de dao oxidativo y la disminucin de nutrientes; Se agrupan en familias dependiendo del peso molecular: hsp65 kDa o GroEL, hsp 10 kDa o GroES, hsp 70 kDa o DnaK, hsp 90 kDa, hsp 16 kDa entre otras. 2. El segundo grupo son las lipoprotenas, incluye a las de 19 kDa, 26 kDa, 27 kDa y 38 kDa, fundamentalmente constitutivas de la pared celular. 3. Un tercer grupo son las protenas secretorias, estn constituidas principalmente por protenas de 15, 18, 23, 26, 27, 30, 31, 31.5 y 41 kDa. 4. El ltimo grupo est constituido por las enzimas, la L-alanina deshidrogenasa de 40 kDa y la superxido dismutasa de 23 kDa, que estn involucradas en los mecanismos de defensa del bacilo dentro de los Macrfagos. (Ramrez R. N. A., Cocotle R. B. E., Mndez P. A)

Modo de transmisin Son los diferentes medios que los grmenes emplean para su transmisin desde la fuente de infeccin a la poblacin susceptible. Area

Personal de salud (broncoscopia) Contacto estrecho de enfermos (bacilfero). (2)

La va de contagio ms comn es la va respiratoria, le sigue la digestiva y la cutneo-mucosa, se transmite por inhalacin de gotitas infecciosas, eliminadas al aire por el estornudo de un paciente con tuberculosis, a travs de las heces y mediante la orina. El mecanismo ms habitual es la va area, sobre todo con las microgotas aerosolizadas producidas por el paciente enfermo en actividades cotidianas como el habla, la risa y, sobre todo la tos; estas microgotas cargadas con pocos bacilos (entre 1 y 5) son las que llegan al alvolo, lugar donde encuentran las condiciones idneas para su desarrollo. (Bermejo M. C., Clavera I., Michel de la Rosa F. J., Marn B) Va de ingreso al organismo. Las principales puertas de entrada son por el sistema respiratorio, el tejido linfoide de la bucofaringe, el intestino y la piel. (Dra. Morn L. E.,y Lazo A. Y.) Para que haya infeccin, es necesario transportar bacilos hasta los espacios areos distales del pulmn, los alvolos, donde no estn supeditados a la purificacin mucociliar bronquial. Cuando una persona aspira aire contaminado con Mycobacterias, y stas superan los filtros mecnicos y llegan a los alvolos provocan una reaccin inflamatoria inespecfica y al cabo de 48-72 horas se produce una llegada de macrfagos para fagocitarlas. Mecanismo de replicacin Se multiplica por divisin directa, dentro de los macrfagos inactivados. M. tuberculosis, se multiplica en promedio cada 20 a 22 horas, muy lentamente, por lo que se requieren 4 a 6 semanas para obtener crecimiento bacteriano. Crecen en medios especiales, a temperatura ptima de 37C y en un rango de pH de 7 a 7.2. (1) En caso de sobrevivir se multiplican lentamente dentro de los macrfagos (una divisin cada 25 a 32 horas); as pues tarda de 2 a 12 semanas en alcanzar 1000 10000 unidades que es en mnimo necesario para detectar una reaccin inmune celular. Antes de alcanzar la capacidad de provocar una reaccin de inmunidad celular los bacilos solos o dentro de los macrfagos alcanzan por va linftica los ganglios hiliares y desde all, por va hematgena pueden llegar a cualquier rgano. (3) Mecanismos de dao tisular que tiene este microorganismo.

Muchos patgenos bacterianos causan dao en los tejidos del husped por desencadenar una respuesta inflamatoria local o sistmica. Esta hiptesis es una posible explicacin del dao pulmonar causado por M. tuberculosis y hay gran inters en detectar qu antgenos son los responsables del desencadenamiento de esta respuesta destructiva del hospedero. Se sabe poco acerca de los antgenos ms importantes responsables de esta respuesta, pero los implicados en la actualidad son: cidos miclicos de la pared celular (factor cuerda). Son txicos cuando son inyectados a animales y pueden desencadenar una respuesta inflamatoria; Muramil produccin productos produccin dipptido, estimula el sistema inmune y dispara la de citoquinas; compuestos de la pared no identificados y txicos liberados por los lisosomas que estimulan la de factor de necrosis tumoral alfa (NFT-a). (1)

Lesin Tipo exudativo: esta lesin es una reaccin inflamatoria aguda con lquido de edema, leucocitos polimorfonucleares y monocitos que rodean a los basfilos tuberculosos, esta lesin se observa en el tejido pulmonar y se asemeja a la neumona bacteriana (Jawetz) Lesin Tipo productivo: cuando la lesin est totalmente desarrollada consiste en un granuloma crnico, consta de una regin central de clulas gigantes y multinucleadas que contienen bacilos tuberculosos, una zona media de clulas epiteloides plidas, y una zona perifrica de fibroblastos, linfocitos y monocitos.

Barreras fsicas, qumicas y microbiolgicas de la persona para evitar el ingreso de Mycobacterium tuberculosis. Intestino, tracto respiratorio, tracto urinario en estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminacin de microorganismos. (4) En el pulmn las bacterias son ingeridas por los macrfagos alveolares, los cuales pueden tener un bajo grado de actividad antimicobacteriana. El moco de la vas areas superiores es la primera lnea de defensa con la que se enfrenta la micobacteria, ya que el moco contiene diversos efectores solubles como la lisozima, lactoferrina, defensinas y catelicidinas. Una vez que la micobacteria pasa a vas respiratorias bajas ya sea opsonizada o no, se encuentra con las clulas epiteliales y los macrfagos alveolares. (Rosas A. y Arce A. Y.)

Sustancias antimicrobianas del organismo; la lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lgrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario, etc.). betalisina, producida por las plaquetas. Germen ingresa describir secuencialmente todos los mecanismos de inmunidad inespecfica (clulas fagocticas, citocinas, complemento, Clulas NK, etc segn sea el caso) para destruir al germen. Luego de llegar al pulmn en microgotas, Mycobacterium tuberculosis infecta a los macrfagos residentes en el alvolo y probablemente a las clulas dendrticas intersticiales. En esta primera etapa, seran de gran importancia estos componentes innatos de la respuesta inmune, junto con las clulas natural killer (NK), los neutrfilos (PMN) y las clulas T. Estos tipos celulares migran tempranamente al sitio de infeccin iniciando la respuesta inflamatoria mediante la secrecin de citoquinas (CK) y reclutando otros tipos celulares como monocitos y linfocitos circulantes. (Yokobori, Noemi) Los macrfagos alveolares residentes son el primer tipo celular involucrado en la fagocitosis de M. tuberculosis. Luego de este primer encuentro, las clulas dendrticas (CD) y los macrfagos derivados de monocitos tambin forman parte del proceso fagoctico. M. tuberculosis es reconocido por los receptores tipo Toll (TLR), especficamente por el TLR2/1/6, TLR9, y posiblemente por TLR4. (Pasquinelli V.) Cuando un macrfago alveolar puro desde el punto de vista inmunitario envuelve a un bacilo tuberculoso, al principio le suministra el ambiente nutricional que necesita dentro de su fagosoma, donde el bacilo sobrevive y se multiplica. La capacidad de los macrfagos para erradicar por s solos al bacilo tuberculoso en estas primeras etapas, parece ser muy escasa, su funcin es interferida por diversos componentes de la pared celular del Mycobacterium tuberculosis que le permite a ste escapar de la destruccin inducida por las defensas del organismo. (Dra. Morn L. E.,y Lazo A. Y.) Se han descrito cuatro posibles consecuencias durante el proceso infeccioso: a) la respuesta puede ser efectiva conduciendo a la eliminacin y muerte del bacilo, el paciente jams desarrollar tuberculosis clnica; b) la micobacteria no es eliminada totalmente y empieza a multiplicarse inmediatamente causando tuberculosis primaria como manifestacin clnica; c) el sistema inmunitario puede impedir el crecimiento del bacilo sin causar eliminacin total, esto puede sospecharse con positividad a la prueba intradrmica de PPD y, d) los microorganismos que han estado latentes, eventualmente vuelven a multiplicarse causando una reinfeccin.

Las clulas implicadas en limitar o eliminar al macrfagos que han sido reclutados por citocinas como TNF-, IL-1, IL-6 y por quimiocinas. Estas producidas en conjunto por clulas epiteliales, macrfagos alveolares.

bacilo, son los proinflamatorias molculas son endoteliales y

Las citocinas proinflamatorias regulan positivamente la expresin de molculas de adhesin como CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-1) y CD62E (selectina E) en el endotelio y en los leucocitos, de esta forma los leucocitos circulantes pueden migrar al sitio de lesin mediante un proceso inflamatorio finamente regulado. Las quimiocinas (citocinas con propiedades quimiotcticas) tienen la capacidad de inducir la migracin direccional de los leucocitos, regulando la adhesin celular, el trfico y la activacin, as como el retorno al sitio de activacin inicial, entre otras acciones. Generalmente, son producidas por una gran variedad de clulas (leucocitos, clulas epiteliales y macrfagos) en respuesta a factores irritantes, activadores policlonales, antgenos y citocinas. Durante la fase temprana de la infeccin, algunas quimiocinas como IL8 atraen a los neutrfilos, los cuales pueden fagocitar a la micobacteria, sin la capacidad suficiente para eliminarla. La funcin de los neutrfilos es contener a las micobacterias evitando su diseminacin, mientras son sustituidos gradualmente por macrfagos activados. Otras quimiocinas (MCP-1, MIP-1, RAN-TES, IP-10, Mig, ITAC) dirigen la migracin de monocitos y linfocitos para la formacin del granuloma el cual tiene la finalidad de restringir el crecimiento bacilar. En este sentido, la citocina TGF- producida por macrfagos activados, promueve el depsito de colgeno y favorece la quimiotaxis de otros macrfagos, teniendo una actividad permisiva en la formacin del granuloma. Las quimiocinas tambin pueden dirigir a los linfocitos T cooperadores (CD4+) hacia los sitios donde se est iniciando una respuesta de hipersensibilidad retardada que culmina con la formacin del granuloma, esto se logra mediante la expresin selectiva de receptores de quimiocinas en linfocitos, durante las diferentes fases de la respuesta inmunitaria. (Jimnez M., Bez S. R., Linares C.M) Se ha sugerido que las quimiocinas son quienes regulan la hipersensibilidad retardada en la tuberculosis, diferenciando este tipo de respuesta de la inmunidad mediada por clulas. Es decir, las quimiocinas participan en la prevencin de la diseminacin del bacilo tuberculoso, favoreciendo la migracin y activacin de clulas fagocticas circulantes, dirigiendo adems, la migracin de los

linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1, T helper1), todo este proceso se conoce como hipersensibilidad de tipo IV. Mientras que la accin efectora de los linfocitos Th1 depende del reconocimiento del antgeno a travs de su TCR (T Cell Receptor) y de la activacin posterior con produccin de citocinas (IL-2, TNF- e IFN- principalmente), generando de esta forma la inmunidad celular necesaria para la eficaz eliminacin del bacilo. Existen otras citocinas que favorecen la respuesta de linfocitos T CD4+ Th1, como IL-12 e IL18, producidas por los macrfagos reclutados y activados, ambas inducen la produccin de IFN- en las clulas asesinas naturales (NK) el que a su vez activar a ms macrfagos. IL-12 e IL-18 incrementan la actividad citotxica de las clulas NK favoreciendo la eliminacin de los patgenos intracelulares. La actividad citocida de las clulas NK difiere de la actividad citocida de los linfocitos T citotxicos (CD8+), debido a que estos ltimos reconocen especficamente antgenos presentados en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad de tipo I (MHC-I), mientras que para las clulas NK no se necesita la presentacin de antgeno. Sin embargo, las clulas NK comparten con los linfocitos T CD8+ enzimas como granulisina, granzimas y perforinas, que al ser liberadas inducen la lisis tanto de la clula blanco como de M. tuberculosis. Adems, las clulas NK producen grandes cantidades de IFN-, aumentando la redundancia en el sistema, as junto con IL-12 e IL-18 se promueve la respuesta inmunitaria hacia una respuesta Th1. (Jimnez M., Bez S. R., Linares C.M)

(Jimnez M., Bez S. R., Linares C.M)

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