Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 31(6):539-547, nov-dez, 1998.

ARTIGO

Caractersticas histopatolgicas e imunohistoqumicas das leses cutneas e da mucosa oral na histoplasmose disseminada de portadores da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS)
Histopathology and immunohistochemistry of skin and oral mucosa in disseminated histoplasmosis associated with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
Solange Corra Garcia Pires D'Avila e Edmundo Chapadeiro

Resumo A anlise histopatolgica e imunohistoqumica de 25 bipsias cutneas e da mucosa oral de portadores da associao AIDS e histoplasmose mostrou o seguinte: 1) em 18 casos as leses cutneas eram mltiplas e se apresentavam sob a forma de ppulas (eritematosas, violceas ou acastanhadas), lceras, vesculo-pstulas e eram distribudas por todo tegumento cutneo; Em sete casos as leses se localizavam na mucosa da lngua, palato, vula e eram do tipo ulcerado ou moruliforme; 2) histologicamente as leses apresentavam quatro aspectos distintos: macrofgico difuso; granulomatoso; vascultico com leucocitoclasia; e com escassa reao inflamatria; 3) a tipagem dos linfcitos T e B e dos macrfagos atravs dos anticorpos monoclonais mostrou que a resposta imunolgica ao Histoplasma capsulatum predominantemente do tipo celular nos quatro tipos histolgicos; 4) o teste imunohistoqumico para o fungo nas leses confirmou o diagnstico morfolgico de H. capsulatum. Palavras-chaves: Pele. Mucosa oral. Histoplasmose. Histoplasmose disseminada. AIDS.

Abstract Biopsy specimens of the skin and oral mucosa from twenty-five patients bearing the disseminated form of histoplasmosis (H. capsulatum) associated with AIDS (aquired immunodeficiency syndrome) were studied by histologic and immunohistochemistry techniques. Histologically, the skin lesions showed four different patterns: diffuse macrophage, granulomatous, vasculitic with leucocytoclastic and scarce inflammatory reaction. The cell markers for macrophages, lymphocytes B and T and H. capsulatum revealed CD68, UCHL-1 and L26 associated with variable amounts of fungi. Key-words: Skin. Oral mucosa. Histoplasmosis. Disseminated histoplasmosis. AIDS.

Curso de Ps-graduao em Patologia Humana da Faculdade de Medicina do Tringulo Mineiro, Uberaba, MG. Endereo para correspondncia: Dra. Solange C.G.P. D'vila. Rua Siqueira Campos 1590, Bairro Boa Vista, 15010-210 So Jos do Rio Preto, SP. Recebido para publicao em 01/10/97.

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E m d c a d a s r e c e n t e s, o e m p r e g o d e teraputicas antineoplsicas imunossupressoras e o surgimento da AIDS tm contribudo para o aumento da incidncia da histoplasmose disseminada. Esta ltima, aparece como importante doena oportunstica2 6 8 15 16 17 18 19. Nos Estados Unidos, a prevalncia desta associao varia de 2,7 a 50%, para as reas no endmicas e endmicas, respectivamente 15. Em nosso meio, desconhecemos levantamentos epidemiolgicos da associao AIDS/ histoplasmose, particularmente no que se refere s leses cutneas e da mucosa oral, como as que ocorrem em outros pases. Parece-nos, portanto, justificvel o relato, no s dessa associao, mas tambm as caractersticas clnicas, histopatolgicas e imunohistoqumicas dessas das cutneas e da mucosa oral em uma regio do pas, onde a referida micose constitui endemia freqente. MATERIAL E MTODOS Material. Consta de 25 bipsias obtidas por punch, sendo 18 de leses da pele e 7 de leses da mucosa oral com diagnstico de AIDS e nas quais firmamos o diagnstico d e histoplasmose baseado no encontro de clulas fngicas com caractersticas morfolgicas de Histoplasma capsulatum. As mesmas eram procedentes do ambulatrio de Dermatologia ou do setor de Molstias Infecciosas do Hospital de Base da Faculdade Estadual de Medicina de So Jos do Rio Preto, SP e foram processadas no Laboratrio de Patologia desse Hospital. Dezenove indivduos eram do sexo masculino e seis do sexo feminino; vinte deles eram brancos e cinco pretos; as idades variaram entre 21 e 46 anos. Os diagnsticos de AIDS foram baseados nos critrios do Center for Disease Control of Atlanta4. Mtodos. As bipsias foram fixadas em soluo aquosa de formalina a 10%, desidratadas em concentraes crescentes de lcool etlico, diafanizadas em xilol, includas em parafina e submetidas a cortes histolgicos de 5 micrmetros. A seguir foram coradas pelos mtodos de hematoxilina-eosina e mucicarmim. O mucicarmim foi utilizado para o diagnstico diferencial com o Criptococcus neoformans. Realizou-se tambm a impregnao pela prata segundo o mtodo de Grocott-prata- metanamina para caracterizao d o f u n g o. D o ze b i p s i a s fo r a m t a m b m submetidas a estudo imunohistoqumico, para

pesquisa e caracterizao do Histoplasma capsulatum e para marcao de linfcitos T, B e macrfagos. Para tal utilizou-se a reao estreptavidina-biotina conforme descrio a seguir. 1 etapa:
a) cortes de 4 micrmetros foram montados em lminas tratadas com silene; b) submetidos desparafinao em xilol por 20 minutos em estufa a 60 graus, e passados no xilol por 10 minutos em temperatura ambiente; c) hidratados em concentraes decrescentes de lcool (3 lcoois absolutos, 1 lcool 95, 1 lcool 70), gua corrente por 5 minutos e gua destilada.

2 etapa: Bloqueio da peroxidase endgena:

a) os cor tes foram tratados por 2 vezes em soluo 1:1 de gua oxigenada a 20 volumes e metanol por 10 minutos no escuro; b) lavados em gua corrente e passados em gua destilada; c) passados em soluo tamponada com fosfato (PBS) ph 7,4.

3 etapa: Anticorpo primrio: os cortes foram tratados com soluo de 1:1000 de anticorpo policlonal anti-histoplasma e soro-albumina-bovina (BSA) e deixados na geladeira por 18 horas a 4oC. 4 etapa: Anticorpo secundrio:
a) os cor tes foram lavados com PBS por 10 minutos; b) tratados com anticorpo secundrio (cabracoelho) biotinilado, diluio de 1:1000, a 37oC por 30 minutos; c) deixados em PBS por 10 minutos.

5 etapa: Anticorpo tercirio:

a) os cortes foram tratados com anticorpo tercirio Streptavidin-Biotin-Complex (SABC) diluio de 1:1000 por 30 minutos a 37oC; b) deixados em PBS por 10 minutos.

6 etapa: Revelao-cromgeno:
a) preparou-se soluo contendo 30mg de Diamino-benzidina diluda em 100ml de PBS; b) a mesma foi filtrada e misturada com 600 microlitros de gua oxigenada a 20 volumes;

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c) os cortes foram colocados nesta soluo por l,5 a 2 minutos. lavados em gua corrente, contracorados com hematoxilina, novamente lavados com gua corrente, desidratados em concentraes crescentes de lcool, diafanizados no xilol e montados em permalt.

Resultados: fundo corada em azul e o antgeno (histoplasma) em castanho. O s ex o a n t g e n o s e o a n t i - s o r o fo ra m produzidos no Laboratrio de Micologia Mdica do Instituto de Medicina Tropical de So Paulo. Como referncia foram utilizados anti-soro e

antgeno H e M de Histoplasma capsulatum, fornecidos pelo Center for Disease Control (CDC/Atlanta, USA, lote 78-0326)9. A padronizao da reao foi realizada no Laboratrio de Patologia de Molstias Infecciosas da FMUSP pelas bilogas Carla Pagliorie e Dbora C. Aziz Rocha sob a superviso da Profa. Maria Irm Seixas Duarte (Tabela 1). Para pesquisa e caracter izao i m u n o h i s t o q u m i c a d o s l i n f c i t o s T, B e macrfagos realizou-se a reao estreptavidinabiotina utilizando-se os seguintes reagentes:

Tabela 1 - Padronizao de anti-soros. rgo/Fungo Ac. anti-Candida sp Ac. anti-P. carinii Ac. anti-H. caspulatum Ac. anti-P-b113 1. gnglio/H. capsulatum+ negativo negativo +++ + 2. fgado/H. caspulatum + negativo negativo +++ negativo 3. pulmo/H. caspulatum + negativo negativo +++ + 4. pulmo/H. caspulatum + negativo negativo +++ negativo 5. pulmo/H. caspulatum + negativo negativo +++ negativo 6. rim/Candida sp+ +++ negativo negativo + 7. rim/Candida sp+ +++ negativo negativo + 8. pulmo/Candida sp+ +++ negativo negativo negativo 9. cavidade oral/Candida sp+ +++ negativo negativo negativo 10. pulmo/Pneumocytis carinii + negativo +++ negativo negativo 11. pulmo/Pneumocytis carinii + negativo +++ negativo negativo 12. pulmo/Pneumocytis carinii + negativo +++ negativo negativo 13. pele/Esporotrico + + negativo negativo negativo 14. sistema nervoso/C. neoformans + negativo negativo negativo negativo 15. pulmo/P. brasiliensis+ + negativo negativo +++ Laboratrio de patologia de molstias infecciosas da FMUSP: Prof. Maria Irm Seixas Duarte; Carla Pagliori; Dbora Cristina Aziz Rocha.

Anticorpos primrios:
. L26 (B-cells, CD20), monoclonal: mouse/ supernatant, Code-MU238-UC, Biogenex, clone L26, diluio 1:200. UCHL-1 (CD45 RO, T-cell), monoclonal: mouse /supernatant. Code-MU113-VC, Biogenex, clone UCHL-1, diluio 1:100 CD68 (anti-Human macrophage,CD68). Clone KP1. Code-M0814, Lot 105, DAKO, diluio 1:5000

Revelador cromgeno: 3 amino 9 ethil carbazole Code- 5-5754, Sigma. Para quantificao destas clulas utilizou-se a seguinte escala:
0 ausncia de clulas nos cortes examinados + escassas clulas ++ pequena quantidade de clulas +++ moderada quantidade de clulas ++++ grande quantidade de clulas

RESULTADOS E m d e z d o s 2 5 p a c i e n t e s, a s l e s e s cutneas eram mltiplas e localizavam-se preferentemente na face, tronco e membros superiores, sob forma de ppulas eritematosas violceas ou acastanhadas, com dimetro entre 0,5 e 1,5cm; em sete casos, as leses cutneas mostravam-se ulceradas, medindo entre 0,5 a 3,0cm nos seus dimetros maiores; em um caso a leso era vesculo-pustulosa (Figuras 1, 2, 3 e 4). Em sete casos, as leses ocorreram na mucosa e localizavam-se na lngua (n = 4), palato (n = 2) e vula (n = 1). Todas as leses eram ulceradas, exceto em um caso no qual se apresentavam sob forma de estomatite moruliforme.

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Figura 1 - Leses ulceradas na face, com dimetros variando entre 0,5 e 1,5cm, apresentam bordas elevadas e fundo hemorrgico. Figura 2 - Leso ulcerada em regio plantar medindo 3,0cm de extenso com bordas irregulares e fundo hemorrgico. Figura 3 - Pstulas eritemato-violceas com 0,5 a 1,0cm em membros inferiores. Figura 4 - Ppulas eritematosas com dimetros variando entre 0,5 e 2,5cm distribudas no tronco e membros superiores.

A Tabela 2 resume as caractersticas clnicas e histopatolgicas (descritas a seguir) das leses dos vinte e cinco pacientes. Histologicamente as leses cutneas apresentaram quatro tipos de reao tecidual: a) macrofgico difuso: foi observado em 15 casos e caracterizou-se por apresentar na derme infiltrado inflamatrio difuso, de clulas mononucleares com grande quantidade de clulas CD68 (macrfagos), pequena quantidade de clulas UCHL-1 (linfcitos T) e ausncia ou

escassas clulas L26 (linfcitos B). Em todos os casos, observou-se grande quantidade de clulas fngicas, predominantemente no interior dos macrfagos (Figuras 5, 9, 10, 11, 12, 13) coradas com as tcnicas rotineiras e pela imunohistoqumica. Um dos casos deste padro apresentou associao com sarcoma de Kaposi, o qual alm do infiltrado macrofgico difuso, mostrava proliferao irregular de clulas endoteliais atpicas, focos de necrose e extravasamento de hemceas; b) vascultico

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Tabela 2 - Dados clnicos e tipos histolgicos das leses cutneas e da mucosa oral, em 25 aidticos portadores de histoplasmose disseminada. Casos Idade/Sexo/Cor Aspecto clnico Tipo histolgico 1 31/F/br Ppulas eritematosas de at 1,5cm difusas em todo o tegumento cutneo macrofgico difuso 2 25/M/br Leso ulcerada da vula com 1cm macrofgico difuso 3 27/M/br Ppulas eritemato-violceas da face e tronco com o,5cm macrofgico difuso 4 28/M/br Difuso em todo o tegumento cutneo; mculas e lceras com vascultico com dimetros variveis leucocitoclasia 5 38/M/br Difusa em todo o tegumento cutneo; lceras com 0,5 a 2cm vascultico com leucocitoclasia 6 48/M/nbr Face, tronco e membros superiores; ppulas acastanhadas, macrofgico difuso algumas verrugosas 7 21/M/br Tronco; lceras com bordas elevadas vascultico com leucocitoclasia 8 30/M/nbr Face, tronco e membros superiores; ppulas com 2 a 6mm vascultico com leucocitoclasia 9 28/F/br Lngua; lcera com 1,5cm macrofgico difuso 10 41/F/nbr Tronco e membros superiores; ppulas eritematosas com 0,5 a 1,5cm escassa reao inflamatria 11 26/M/br Difusa em todo tegumento cutneo; ppulas eritemato-violceas escassa reao inflamatria 12 24/M/br Face, palmas e plantas; vesculo-pstulas macrofgico difuso 13 58/M/br Lngua; lcera com 1cm macrofgico difuso 14 28/M/br Face; ppulas com 0,7cm de dimetro mdio macrofgico difuso 15 26/M/br Lngua; lcera com 1,5cm de dimetro macrofgico difuso 16 28/M/nbr Face, tronco e membros superiores; ppulas eritematosas com 0,6cm vascultico com de dimetro mdio leucocitoclasia 17 38/F/br Lngua; lcera com 1cm granulomatoso 18 24/M/br Face; lceras com 0,4cm macrofgico difuso 19 30/F/br Mucosa oral (palato); leso do tipo estomatite moruliforme macrofgico difuso 20 39/F/nbr Face e membros superiores; ppulas eritematosas com 1cm de dimetro macrofgico difuso mdio 21 25/M/br Face; ppulas eritematosas com depresso central macrofgico difuso 22 28/M/br Face, couro cabeludo e dorso; lceras com 4 e 6mm macrofgico difuso 23 46/M/br Face; ppulas ulceradas com 0,5cm macrofgico difuso 24 29/M/br Palato; lcera granulomatoso 25 25/M/br Membros inferiores e regio plantar; ppulas em membros inferiores granulomatoso e lcera com 3cm F = feminino; M = masculino; br = branco; nbr = no brancos.

com leucocitoclasia: foi visto em cinco casos, teve como caracterstica infiltrado inflamatrio mono e polimorfonuclear com leucocitoclasia, em torno e na parede de capilares e vnulas, c o m d e p o s i o d e f i b r i n a n o e n d o t l i o. Apresentava ainda moderada quantidade de clulas CD68, pequena quantidade de clulas UCHL-1 e escassas clulas L26. Moderada quantidade de clulas fngicas foi observada em meio aos restos celulares (Figura 6); c) granulomatoso: foi observado em dois casos e caracterizou-se por processo inflamatrio crnico, com acmulos de clulas epiteliides e ocasionais clulas gigantes multinucleadas na derme, moderada quantidade de clulas CD68 e UCHL-1 e pequena quantidade de clulas L26. Pequena a moderada quantidade de clulas

fngicas foi observada no interior de macrfagos (Figura 7); d) escassa reao inflamatria: este tipo foi visto em dois casos. Caracterizou-se por apresentar na derme capilares dilatados e ciscunscritos por discreto infiltrado inflamatrio mononuclear, com pequena quantidade de clulas CD68, escassas clulas UCHL-1 e L26. Observou-se ainda moderada quantidade de clulas do fungo, dispersas predominantemente fora das clulas, permeando livremente as fibras colgenas (Figura 8). As leses da mucosa oral eram do tipo macrofgico difuso (5 casos) e granulomatoso (2 casos), localizavams e n o c o r i o n s u p e r f i c i a l e p r o f u n d o, e apresentavam as mesmas caractersticas histolgicas e imunohistoqumicas daquelas da derme.

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Figura 5 - Infiltrado inflamatrio predominantemente macrofgico difuso permeando a derme. HE x 100. Figura 6 - Infiltrado inflamatrio predominantemente perivascular na derme. HE x 100. Figura 7 - Infiltrado inflamatrio predominantemente mononuclear permeado por acmulos de clulas epiteliides e ocasionais clulas gigantes multinucleadas do tipo Langhans. HE x 100. Figura 8 - Discreto infiltrado inflamatrio mononuclear em torno de vasos da derme. HE x100. Figura 9 - Histoplasma capsulatum em grande quantidade na derme. Grocott-prata-metanamina x 400. Figura 10 - Histoplasma capsulatum. Reao do tipo estreptavidina-biotina (anticorpo policlonal anti-Histoplasma capsulatum) x 400.

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Figura 11 - Clulas CD68 em grande quantidade. Reao do tipo estreptavidina-biotina (anticorpo monoclonal antimacrfafo humano) x 100. Figura 12 - Clulas UCHL-1 em moderada quantidade. Reao do tipo estreptavidina-biotina (anticorpo monoclonal antilinfcitoT-) x 100. Figura 13 - Ausncia de clulas L26. Reao tipo estreptavidina-biotina (anticorpo monoclonal antilinfcito B) x100.

DISCUSSO O envolvimento cutneo e da mucosa oral, na histoplasmose disseminada em aidticos, q u a s e ex c l u s i va m e n t e o r e s u l t a d o d a disseminao hematognica do H. capsulatum e, sua ocorrncia segundo dados de literatura varia de 1,4 a 85%2 6 15 16 17 18 20. No Brasil, no encontramos dados sobre a freqncia das manifestaes cutnea e da mucosa oral na histoplasmose disseminada associada AIDS. Nos EUA8 e na Argentina16, entretanto, referem que esta freqncia de 10 a 25% e 87%, respectivamente. Embora no tenhamos realizado

estudo da freqncia dessa associao, ela nos parece ser elevada em nosso meio. Nossas observaes sobre a histoplasmose disseminada cutnea e da mucosa oral em pacientes aidticos confirmam os dados da literatura1 3 6 8 12 14 16 17 18, no que se refere ao carter multiforme das leses e sua localizao predominantemente na face, tronco e membros superiores. Do ponto de vista histopatolgico nossos achados na pele confirmam tambm a existncia de quatro padres morfolgicos na presena do H. capsulatum, a saber: macrofgico difuso10; vascultico com leucocitoclasia7 8; granulomatoso13 e com escassa reao inflamatria11 12 13. Na mucosa oral, observamos apenas os padres macrofgico difuso e granulomatoso, com predomnio do primeiro. A razo desta diferena necessita melhor investigao. Por outro lado, no parece haver correlao entre os padres histolgicos e as leses clnicas. Entretanto, os diferentes padres de resposta tecidual esto provavelmente relacionados com o perfil imunolgico dos pacientes. De fato, a tipagem atravs de marcadores celulares para linfcitos T, B e macrfagos, realizada em 12 casos, mostrou, de modo geral, moderada ou grande quantidade de macrfagos, pequena ou moderada quantidade de linfcitos T e escassez de linfcitos B nos diferentes tipos de reao tecidual. O padro macrofgico difuso, segundo Goodwing et al10, o mais caracterstico da forma disseminada. A alterao numrica e funcional dos linfcitos CD4+ parece resultar em menor diferenciao dessas clulas no subtipo Th1 e, conseqentemente, na deficincia da produo de interleucinas necessrias ativao dos macrfagos que se tornam incapazes de destruir o fungo e de deter sua multiplicao5 21. De fato, como foi visto em nosso material, tanto na pele como na mucosa oral, existe um infiltrado inflamatrio difuso, composto predominantemente por clulas CD68 repletas de clulas fngicas, associadas a escassas clulas L26 e a pequena quantidade de clulas UCHL-1. O padro vascultico com leucocitoclasia descrito por Cohen et al7 e Eidbo et al8 e, por este ltimo autor interpretado como indicando uma marcada imunodepresso, ao nosso modo de ver, parece representar uma vasculite por deposio de imunocomplexo na parede dos vasos (reao de hipersensibilidade). A reao imunohistoqumica mostrou escassas clulas

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L26, pequena quantidade de clulas UCHL-1 e moderada de clulas CD68. Paralelamente observamos moderada quantidade de fungos. Quanto ao padro granulomatoso, nossos achados coincidem com os de Goodwing et al10 e Hoffman et al13, embora este padro represente u m m e n o r gra u d e c o m p r o m e t i m e n t o d a imunidade celular, principalmente da resposta TH1. Conforme foi visto nas leses cutneas, h maior quantidade de clulas L26 e de clulas UCHL-1 e menor quantidade de clulas CD68 em relao ao tipo macrofgico difuso; paralelamente h quantidade menor de clulas fngicas. O padro com escassa reao inflamatria, descrito por Hernandez et al12, Greenberg e Berger11 e Hofman et al13 talvez represente um acentuado grau de comprometimento da imunidade celular, envolvendo tanto a resposta Th1 como Th2. Conforme observamos atravs do estudo imunohistoqumico, h escassas

clulas L26 e UCHL-1 e pequena quantidade de clulas CD68; paralelamente, h moderada quantidade de clulas fngicas crescendo livremente em torno de vasos e permeando fibras colgenas. Contudo para melhor sustentao daquela hiptese seria necessrio realizao de protocolo para estudo da quantidade de linfcitos T CD4 no sangue perifrico. Embora tenhamos realizado reao imunohistoqumica tipo estreptavidina-biotina (anticorpo policlonal anti-histoplasma) para caracterizao do H. capsulatum em apenas doze casos, mas incluindo todos os tipos histolgicos, acreditamos que o resultado dessa amostra possa ser extrapolado para os demais casos. Esse tipo de exame til devido sua alta especificidade e rapidez com que pode fornecer o diagnstico etiolgico, substituindo a cultura que demora duas a trs semanas para ser obtido; os pacientes aidticos necessitam de diagnstico precoce e tratamento imediato.

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