3643557 SAMKA 0603.

10 71

4.

Propiedades y efectos farmacolgicos

Kytril
Antiemtico 1.

Granisetrn

s r

Forma farmacutica

Kytril se presenta en comprimidos con cubierta pelicular, ampollas, viales y jeringas precargadas.

2.

Composicin cualitativa y cuantitativa

4.1 Propiedades farmacodinmicas 4.1.1 Mecanismo de accin Durante los vmitos provocados por la quimioterapia, las clulas enterocromafnicas de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula los receptores 5-HT3. Se desencadena as una descarga aferente nerviosa del vago, la cual provoca el vmito. Kytril es un potente antiemtico y un antagonista muy selectivo de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT3). En estudios de unin a radioligandos se ha demostrado que la afinidad de Kytril por otros tipos de receptores, incluidos los 5-HT y los D2 de la dopamina, es desdeable. 4.1.2 Eficacia/Estudios clinicos Nuseas y vmitos provocados por la quimioterapia Kytril i.v. u oral ha demostrado prevenir las nuseas y los vmitos asociados a la quimioterapia antineoplsica en adultos y nios de 2 a 16 aos de edad. Nuseas y vmitos provocados por la radioterapia Kytril i.v. u oral ha demostrado ser eficaz en la prevencin de las nuseas y los vmitos asociados a la irradiacin corporal total o irradiacin fraccionada en el abdomen en adultos. La eficacia en los nios no se ha estudiado en ensayos clnicos controlados. Nuseas y vmitos postoperatorios Kytril i.v. ha demostrado ser eficaz para prevenir y tratar las nuseas y los vmitos postoperatorios en adultos. La eficacia en los nios no se ha estudiado en ensayos clnicos controlados. 4.2 Propiedades farmacocinticas 4.2.1 Absorcin La absorcin de Kytril es rpida y total, pero la biodisponibilidad tras su administracin oral desciende al 60%, aproximadamente, como consecuencia del metabolismo de primer paso por el hgado. En general, los alimentos no influyen en la biodisponibilidad de Kytril por va oral. 4.2.2 Distribucin Kytril se distribuye ampliamente, con un volumen medio de distribucin de unos 3 l/kg. La unin a las protenas plasmticas es del orden del 65%. 4.2.3 Metabolismo Su biotransformacin implica una N-desmetilacin y una oxidacin del anillo aromtico, seguido de una conjugacin. Los estudios in vitro con microsomas hepticos han puesto de manifiesto que el ketoconazol inhibe la va principal de metabolizacin del granisetrn, lo cual apunta a un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P450 . 4.2.4 Eliminacin El metabolismo heptico es la forma preferente de aclaramiento del granisetrn. La excrecin urinaria de Kytril inmodificado asciende en promedio al 12% de la dosis, mientras que la de los metabolitos se sita en torno al 47% de la dosis. El resto se excreta metabolizado con las heces. La semivida plasmtica media es de aproximadamente 9 horas tras la administracin oral e i.v., pero la variabilidad interindividual es grande. La farmacocintica de Kytril oral o i.v. revela que no se producen desviaciones pronunciadas de una farmacocintica lineal con dosis orales hasta 2,5 veces y dosis intravenosas hasta 4 veces superiores a la dosis clnica recomendada. Los resultados de un estudio en voluntarios sanos de sexo masculino han demostrado que la absorcin sistmica de 3 mg de granisetrn es menor en inyeccin intramuscular que en infusin i.v. de 5 minutos (valores ms bajos de Cmx y Tmx). En otros aspectos, la farmacocintica de granisetrn es prcticamente indistinguible tras su administracin por una u otra va. 4.2.5 Farmacocintica en poblaciones especiales Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave, los datos indican que los parmetros farmacocinticos tras una dosis i.v. nica suelen ser similares a los registrados en personas sanas. Insuficiencia heptica: En pacientes con insuficiencia heptica debida a afectacin heptica neoplsica, el aclaramiento plasmtico total de una dosis i.v. era aproximadamente la mitad que en pacientes sin lesiones hepticas. A pesar de estas variaciones, no es necesario ajustar la dosis. Ancianos: Los parmetros farmacocinticos en ancianos tras dosis i.v. nicas se hallaban dentro del intervalo de valores medido en personas ms jvenes. Nios: En los nios, la farmacocintica de dosis i.v. nicas era similar a la observada en los adultos una vez normalizados los parmetros pertinentes (volumen de distribucin, aclaramiento plasmtico total) por el peso corporal. 4.2.6 Datos preclnicos sobre seguridad Kytril no fue mutgeno en los sistemas de ensayo in vivo e in vitro con clulas de mamfero y no mamfero, y no se detect ningn indicio de sntesis de ADN no programada, lo cual indica que tampoco es genotxico. Las ratas y los perros tratados con Kytril con una dosis oral diaria durante 12 meses no presentaron signos de toxicidad cuando se les administraron dosis como mnimo 125 veces superiores a la dosis clnica i.v. u oral. En las ratas y los ratones tratados por va oral durante toda su vida (2 aos), no se observaron efectos adversos con dosis 25 veces superiores a la dosis clnica. Con dosis ms altas, Kytril induca proliferacin celular en el hgado de las ratas y tumores hepatocelulares en las ratas y los ratones. Considerando estos resultados, Kytril debe prescribirse nicamente en las dosis y las indicaciones recomendadas.

Principio activo: clorhidrato de ganisetrn Los comprimidos con cubierta pelicular contienen 1 2 mg de granisetrn (equivalente en base libre). Las ampollas contienen 1 mg de granisetrn (equivalente en base libre) en 1 ml o 3 mg de granisetrn (equivalente en base libre) en 3 ml. Los viales monodosis contienen 1 mg de granisetrn (equivalente en base libre) en 1 ml. Los viales multidosis contienen 4 mg de granisetrn (equivalente en base libre) en 4 ml. Las jeringas precargadas contienen 3 mg de granisetrn (equivalente en base libre) en 1 ml.

3.

Datos clnicos

3.1 Indicaciones teraputicas Kytril est indicado para la prevencin y el tratamiento (control) de a) nuseas y vmitos agudos y tardos asociados a la quimioterapia y la radioterapia b) nuseas y vmitos postoperatorios 3.2 Posologa y forma de administracin 3.2.1 Dosis habitual Nuseas y vmitos provocados por la quimioterapia (NVIQ) Adultos Comprimidos: Prevencin: 1 mg dos veces al da o 2 mg una vez al da durante una semana tras la quimioterapia. La primera dosis de Kytril debe administrarse dentro de la hora inmediatamente anterior al comienzo del tratamiento. Administracin intravenosa (i.v.): Prevencin: Debe administrarse una dosis de Kytril de 13 mg (1040 g/kg) en inyeccin i.v. lenta (30 segundos) o en infusin i.v., diluida en 2050 ml de lquido para infusin y administrada en 5 minutos, antes de comenzar la quimioterapia. Tratamiento: Debe administrarse una dosis de Kytril de 13 mg (1040 g/kg) en inyeccin i.v. lenta (30 segundos) o en infusin i.v., diluida en 2050 ml de lquido para infusin y administrada en 5 minutos. Si es necesario, pueden administrarse ms dosis de Kytril a intervalos de al menos 10 minutos. La dosis mxima de Kytril es de 9 mg diarios. Administracin intramuscular: Prevencin y tratamiento: Debe administrarse una dosis de 3 mg de Kytril 15 minutos antes del comienzo de la quimioterapia. Si es necesario, pueden administrarse otras dos dosis de 3 mg de Kytril en un periodo de 24 horas. Nios Administracin intravenosa: Una dosis de 1040 g/kg (mximo 3 mg) en infusin i.v., diluida con 1030 ml de lquido para infusin y administrada a lo largo de 5 minutos antes de comenzar la quimioterapia. Si es necesario, puede administrarse una dosis ms dentro de un periodo de 24 horas. Esta segunda dosis debe estar separada como mnimo 10 minutos de la infusin inicial. Administracin intramuscular: No hay datos suficientes para recomendar el uso de Kytril por va intramuscular en los nios. Nuseas y vmitos provocados por la radioterapia (NVIR) Adultos Comprimidos: 2 mg una vez al da durante un mximo de una semana tras la radioterapia. La primera dosis de Kytril debe administrarse dentro de la hora inmediatamente anterior al comienzo del tratamiento. Administracin intravenosa: Prevencin: Debe administrarse una dosis de Kytril de 13 mg (1040 g/kg) en inyeccin i.v. lenta (30 segundos) o en infusin i.v., diluida en 2050 ml de lquido para infusin y administrada en 5 minutos, antes de comenzar la radioterapia. Nios No hay datos suficientes para recomendar el uso de Kytril en la prevencin y el tratamiento de NVIR en los nios. Nuseas y vmitos postoperatorios (NVPO) Adultos Administracin intravenosa: Prevencin: Una dosis de 1 mg (10 g/kg) de Kytril en inyeccin i.v. lenta (30 segundos) antes de la induccin de la anestesia. Tratamiento: Una dosis de 1 mg (10 g/kg) de Kytril en inyeccin i.v. lenta (30 segundos). La dosis mxima en pacientes anestesiados para una intervencin quirrgica es de 3 mg de Kytril i.v. al da. Nios No hay datos suficientes para recomendar el uso de Kytril en la prevencin y el tratamiento de NVPO en los nios. 3.2.2 Pautas posolgicas especiales Ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia heptica: No es necesario ajustar la dosis. 3.3 Contraindicaciones Kytril est contraindicado en pacientes alrgicos al granisetrn o a alguno de los excipientes. 3.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Dado que Kytril puede frenar la motilidad intestinal, los pacientes con signos de obstruccin intestinal subaguda deben ser objeto de un estrecho seguimiento tras la administracin de Kytril. Los viales multidosis de Kytril contienen alcohol benclico. Los nios con menos de 3 meses de edad no deben recibir alcohol benclico. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interaccin En los estudios con roedores, Kytril no induca ni inhiba el citocromo P450 , sistema enzimtico de metabolizacin de los frmacos. En los estudios in vitro, Kytril tampoco inhiba la actividad de ninguna de las subfamilias descritas del citocromo P450 . En el ser humano, la induccin de enzimas hepticas por el fenobarbital se tradujo en un aumento del aclaramiento plasmtico total de Kytril i.v. del orden del 25%. En estudios in vitro con microsomas humanos, el ketoconazol inhiba la oxidacin del anillo aromtico de Kytril. Ahora bien, ante la ausencia de una relacin farmacocintica/farmacodinmica con el granisetrn, se cree que estos cambios no tienen ninguna trascendencia clnica. En el ser humano, Kytril se ha administrado sin problemas con benzodiacepinas, neurolpticos y antiulcerosos, frmacos prescritos habitualmente con antiemticos. Adems, no se ha observado ninguna interaccin medicamentosa entre Kytril y los quimioterpicos emetgenos. En pacientes anestesiados no se han llevado a cabo estudios especficos de interacciones medicamentosas, pero Kytril se ha administrado sin problemas con los analgsicos y anestsicos habituales. Por otro lado, Kytril no modifica la actividad de la subfamilia 3A4 del citocromo P450 (que interviene en el metabolismo de los principales analgsicos narcticos). 3.6 Embarazo y lactancia En las ratas, Kytril no tena ningn efecto adverso sobre la reproduccin, la fertilidad ni el desarrollo pre y posnatal. Efectos teratgenos no se observaron en las ratas ni en los conejos. No se han realizado estudios con mujeres embarazadas y no se sabe si el granisetrn se excreta con la leche materna. El uso de Kytril durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a las situaciones en las que el beneficio esperado para la madre justifique el riesgo para el feto o el lactante. 3.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas En sujetos sanos no se detectaron efectos clnicos relevantes sobre el EEG en reposo y los resultados de pruebas psicomtricas tras la administracin i.v. de Kytril en cualquiera de las dosis ensayadas (hasta 200 g/kg). No existen datos acerca de los efectos de Kytril sobre la capacidad para conducir vehculos y utilizar mquinas. 3.8 Reacciones adversas 3.8.1 Experiencia adquirida en los estudios clnicos La toleratibilidad de Kytril en los estudios con seres humanos ha sido buena. Como con otros frmacos de este grupo, se han descrito cefalea y estreimiento. En raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad, exantemas y anafilaxis inclusive. Se han descrito aumentos de las transaminasas hepticas con una frecuencia similar a la de los pacientes que reciban un tratamiento comparativo. 3.8.2 Datos de farmacovigilancia tras la comercializacin Los datos de la farmacovigilancia tras la comercializacin en ms de 4 millones de pacientes concuerdan con la informacin sobre la seguridad toxicolgica en los estudios clnicos. 3.9 Sobredosis No existe ningn antdoto especfico de Kytril. En caso de sobredosis de Kytril, debe aplicarse un tratamiento sintomtico. Se han notificado sobredosis de hasta 38,5 mg de clorhidrato de granisetrn en una inyeccin nica, sin que se produjeran sntomas o tan slo una ligera cefalea. 3.5

5.

Datos farmacuticos

5.1 Lista de excipientes Ampollas: Cloruro sdico cido ctrico, monohidrato cido clorhdrico Hidrxido sdico Agua para inyeccin Comprimidos: Celulosa microcristalina Glicolato sdico de almidn Hidroxipropilmetilcelulosa Lactosa Estearato de magnesio Pelcula de recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa Dixido de titanio (E 171) Polietilenglicol Polisorbato 80 5.2 Incompatibilidades Mezclas de cloruro de granisetrn y fosfato sdico de dexametasona son compatibles en concentraciones de 1060 g/ ml de granisetrn y 80480 g/ml de fosfato de dexametasona en solucin salina al 0,9% o solucin glucosada al 5%, lquidos para infusin i.v. 5.3 Estabilidad Viales multidosis: Una vez perforados los viales, el contenido debe utilizarse en el plazo de 30 das. Este medicamento no debe utilizarse despus de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el embalaje exterior. Vanse igualmente las condiciones de almacenamiento en el embalaje exterior. 5.4 Observaciones Mezclas de cloruro de granisetrn y fosfato sdico de dexametasona son compatibles en concentraciones de 1060 g/ ml de granisetrn y 80480 g/ml de fosfato de dexametasona en solucin salina al 0,9% o solucin glucosada al 5%, lquidos para infusin i.v. El periodo de validez de la mezcla es de 24 horas. 5.4.1 Precauciones especiales de conservacin Ampollas, viales, jeringas precargadas: Protjanse de la luz. No deben congelarse. Viales multidosis: Una vez perforados los viales, el contenido debe utilizarse en el plazo de 30 das. 5.4.2 Instrucciones de uso, manipulacin y disposicin Preparacin de una infusin Para adultos: La dosis adecuada se diluye con lquido para infusin hasta un volumen total de 2050 ml en una de las soluciones siguientes: solucin salina fisiolgica (0,9%); solucin salina al 0,18%, solucin glucosada al 4%, solucin glucosada al 5%, solucin de Hartmann, solucin de lactato sdico o solucin de manitol. Para nios: La dosis adecuada se diluye con lquido para infusin (como para los adultos) hasta un volumen total de 1030 ml. Kytril permanece estable como mnimo durante 24 horas cuando se mantiene a temperatura ambiente en alguna de las soluciones siguientes: solucin salina fisiolgica (0,9%); solucin salina al 0,18%, solucin glucosada al 4%, solucin glucosada al 5%, solucin de Hartmann, solucin de lactato sdico o solucin de manitol.

6.

Presentacin
5 1 2, 10

Ampollas: 1 mg/1 ml Ampollas: 3 mg/3 ml Comprimidos: 1 mg

Medicamento: gurdese fuera del alcance de los nios

Informacin de agosto de 2002

Fabricado en Suiza por F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea

Motivo: Prospecto Aprobado al: Fecha: 2010.04.29 16:26:04 -03'00'