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http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/11357/000611659.pdf?

sequence=1

http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf INCA CADERNO

ESTIMATIVAS

A leucemia mieloide crnica uma doena clonal maligna , que caracterizada pelo excesso de proliferao de clulas mieloide, tpico da fase crnica da doena, seguida pela perda progressiva da diferenciao celular, fase acelerada, que tem termino com desenvolvimento de um quadro agudo, a leucemia aguda (fase blstica ou aguda). A doena est ligada a uma anormalidade citogentica especifica, o cromossomo Philadelphia (Ph), ocorre entre os braos longos dos cromossomos 9 e 22, levando a formao de um gene novo, o BCR-ABL. A fase crnica da LMC pode ser caracterizada por hiperplasia medular e capacidade de maturao das clulas mieloides, tendo manifestaes no sangue perifrico, podendo ser facilmente controlada pela terapia medicamentosa convencional. Nesse caso, podendo ocorrer o desenvolvimento de outras clulas normais da medula ssea. A leucemia mieloide crnica (LMC) definida como uma doena clonal maligna de clulas progenitoras hematopoitica, que so transformadas pela expresso do ongene BCR-ABL e aumenta o nmero de clulas mieloides circulantes. Esta mutao somtica que leva a formao do gene BCR-ABL, est associada a uma anormalidade citogentica especfica do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta de uma translocao recproca entre os braos longos dos cromossomos 9 e 22. Durante a formao do cromossomo Philadelphia, rompe-se o gene ABL, protocongene Abelson que codifica uma tirosino quinase no receptora, sendo o ponto de quebra do grupo gnico BCR, no intron 1 e o gene BCR, que codifica uma fosfoproteina rompido em um dos trs pontos de quebra do grupo gnico. Os fragmentos de BCR e ABL so unidos cabea com cauda no cromossomo derivativo 22. O gene resultante dessa fuso, gera uma protena de fuso de acordo com o comprimento do peptdeo Bcr ligado terminao amino. A fuso de sequncias BCR e ABL permite a sntese de uma protena quimrica que maior do que a protena Abl normal e que apresenta atividade tirosino quinase aumentada. Este aumento de atividade constitui-se em um evento primrio causando a doena.

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A leucemia mielide crnica (LMC) resulta proliferao clonal maligna de uma clula tronco hematopotica pluripotente que envolve principalmente a linhagem mieloide e tambm as linhagens eritride, megacarioctica, monoctica e linfoctica. A doena se apresenta com uma marcante hiperplasia mielide na medula ssea e granulocitose no sangue perifrico, pelo curso bifsico ou trifsico, nas fases crnica, acelerada e blstica e pela presena de uma anormalidade citogentica especfica, o cromossomo Philadelphia (Ph), que um cromossomo 22 curto e produto da translocao cromossomal recproca t(9;22)(q34;q11), resultando em um gene hbrido BCR-ABL que ser transcrito em uma RNA mensageiro, que ser traduzido em uma protena de fuso BCR-ABL que possui alta atividade tirosino quinase citoplasmatica. Este gene hbrido cuja protena homnima de 210 KD tem uma atividade tirosino quinase desregulada, muito superior a da protena ABL, de 145 KD, essa atividade desregulada confere o fentipo da LMC. Uma protena de 145 KD com atividade tirosino quinase, com funo relacionada ao crescimento celular, induo de apoptose e reparo de DNA codificada pelo protooncogene ABL. No quadro de leucemia mieloide crnica produzido uma oncoprotena pela fuso de ABL com o gene BCR, a BCR-ABL de 210 KD, cuja a atividade tirosino quinase potencializada e desregulada em contraste ao ABL, o que gera a o potencial leucmico da oncoprotena, sendo responsvel pela diferenciao e proliferao das clulas malignas, que levaro a anormalidades adicionais desencadeando a fase aguda. A protena ABL normal encontrada tanto no ncleo celular como no citoplasma podendo circular entre os dois compartimentos, j a oncoprotena BCR-ABL pode ser encontrada somente no citoplasma celular. A translocao t(9;22)(q34;q11) na leucemia mielide crnica ocorre entre o segmento 3' do gene ABL no cromossomo 9 e o segmento 5' do gene BCR no cromossomo 22. O ponto de quebra do gene ABL localizado a 5' do exon a2 na maioria dos casos. Diferentes pontos de quebra foram identificados no gene BCR. Dependendendo do ponto de quebra envolvido, tamanhos variados de fragmentos BCR so fusionados com o gene ABL, resultando em diferentes mRNA (e1a2, b2a2, b3a2 e e19a2) que so traduzidos em diferentes protenas (p190, p210 e p230) com pesos moleculares e funes diferente. A maioria dos indivduos com leucemia mieloide crnica expressa a protena BCR-ABL 210 KD, onde a quebra do gene BCR ocorre no ponto de quebra maior, ocorrendo dentro de ntrons que apresentam localizao dentro de xons b2 e b3 ou b3 e b4, em virtude do splicing alternativo juntamente ao xon a2 do ABL, formando os transcritos e13a2 (b2a2) e e14a2 (b3a2), que quando traduzidos formam uma protena de 210 KD idntica, o que pode levar a um tratamento e prognstico similar entre individuos que apresentam transcritos b2a2 e b3a2.

Casos de aproximadamente 15 30% de adultos e 5% de crianas com leucemia linfoide aguda e 2% dos pacientes com leucemia mieloide aguda, no configuram o cromossomo Ph como patognommico da leucemia mieloide crnica, uma vez que presena do cromossomo Ph em adultos na leucemia linfoide aguda est associado a mau prognstico. Esse cromossomo um marcador caracteristico da leucemia mielide crnica, sendo sua descoberta de extrema importncia para o entendimento da biologia e patognese desta doena. Podendo ser identificado em aproximadamente 95% dos casos de pacientes com LMC atravs de anlises citogenticas. A fase crnica da LMC onde ocorre 85% dos diagnsticos, sendo caracterizada por sintomas inespecficos como, fadiga, anorexia, suor, fraqueza, perda de peso e desconforto abdominal esquerdo. Sendo uma fase de fcil controle teraputico, com uma sobrevida mdia de 3 a 6 anos sob terapia convencional. Posteriormente a esta fase, a doena seguida pela fase acelerada, uma transio gradual da fase crnica para a fase aguda tendo uma durao de 2 a 15 meses e sendo caracterizada pelo controle clnico e hematolgico progressivamente mais difcil. Aproximadamente 75 a 80% dos pacientes passam por esta fase antes de evoluir fase blstica, podendo ocorrer febre, dores sseas, suores noturnos, anemia e trombocitopenia, enquanto a leucocitose e a esplenomegalia se intensificam e surgem novas anormalidades citogenticas alm do cromossomo Ph. Cerca de 20 25% dos pacientes vo a obito devido a complicaes da fase acelerada, importante a caracterizao da fase acelerada pois auxilia na determinao do prognstico individual e indica uma necessidade de intervenes teraputicas diferentes e doses maiores dos medicamnetos para evitar o desenvolvimento da crise blstica. TERCEIRA FASE, AGUDA OU BLASTICA HENRIQUE. O diagnostico da doena ocorre na maioria das vezes na fase crnica, realizando-se exames fisicos o paciente apresenta uma bom estado geral, ocorrendo na maioria das vezes sinais de esplenomegalia, aproximadamente 50% dos casos so assintomticos, sendo diagnosticados por acaso em exames rotineiros. O hemograma poder apresentar taxas de leucocitose acima de 25.000/mm (25 x10 /L) freqentemente excedendo 100.000/mm (100 x 10 /L) com aproximadamente 20% de formas mielides imaturas, menos de 15% dos blastos no sangue perifrico e medula ssea, aumento de eosinfilos e basfilos, podendo ocorrer trombocitose, a medula ssea hipercelular com hiperplasia granular e megacarioctica, os nveis de cido rico e de lactato desidrogenase (LDH) esto geralmente aumentados, refletindo um aumento da lise de clulas malignas. A fosfatase alcalina leucocitria (LAP) fica prxima a zero e de grande valor na diferenciao com neutrofilias infecciosas no entanto, a LAP pode aumentar na presena de infeco concomitante, terapia com corticides, remisso da doena ou progresso da fase acelerada ou blstica.

Individuos onde o hemograma, contagem de plaquetas, o mielograma, outros testes laboratorias e exames fisicos apontarem uma desordem mieloproliferativa crnica, a confirmao da doena pode ser feita atravs do caritipo em amostra de MO que apresenta a presena do cromossomo Ph em clulas em metfase. Tambm podendo ser realizada atravs da hibridizao in situ por fluorescncia (FISH) em amostra de SP FISH se tornando importante para detectar rearranjos silenciosos ao caritipo, tais como delees do derivado BCR ou pela deteco dos transcritos b2a2 ou b3a2 do gene BCR- ABL atravs da tcnica qualitativa de nested RT-PCR que pode ser realizada em amostra de SP. A RT-PCR em tempo real quantitativa (Q-RT-PCR) ao diagnstico pode determinar a razo BCR-ABL/ABL inicial para o monitoramento quantitativo da resposta molecular ao tratamento.

STI571 (GLIVEC), NOVA DROGA PARA O TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Druker et al. utilizam STI571 em pacientes com leucemia mielide crnica (LMC) em fase crnica, cujo tratamento com interferon alfa tenha falhado. Os efeitos adversos foram mnimos. Houve resposta hematolgica completa em 53 de 54 pacientes (98%), com dose de 300 mg ou mais, tipicamente nas primeiras quatro semanas. Deles, 29 apresentaram resposta citogentica, sendo 17 respostas major (at 35% de clulas positivas para o cromossomo Philadelphia) e sete respostas completas. Destes, dois apresentaram resultado negativo para o BCR-ABL por FISH, e um por PCR. A mediana do tratamento foi de 310 dias. Concluiu-se que o STI571 bem tolerado e tem atividade antileucmica significante em pacientes com LMC, cujo tratamento com interferon alfa tenha falhado. Os resultados evidenciam o papel essencial da atividade da tirosino kinase BCR-ABL na LMC e demonstram o potencial de

desenvolvimento de drogas antineoplsicas que se baseiam em anormalidades moleculares especficas.

A LMC uma doena clonal de expanso macia de clulas mielides. O transplante alogenico de medula ssea (TAMO) considerado o nico tratamento curativo, mas somente vivel em pacientes com doador compatvel. causada por uma alterao citogentica, o cromossomo Philadelphia. Esta gera a protena BCRABL, uma tirosino-kinase que provocaria a LMC. O STI571 (Glivec) um inibidor desta enzima. Outros tratamentos convencionais com hidroxiuria e interferon alfa no so curativos e/ou apresentam srios efeitos colaterais. At agora, o interferon alfa vinha sendo o tratamento de escolha para os pacientes que no fossem candidatos ao TAMO. O STI571 tem a vantagem de ser utilizado via oral, apresentar respostas hematolgicas mais rpidas e mais freqentes, maior ndice de resposta citogentica e menos efeitos adversos. Acaba de ser aprovado para comercializao no Brasil. Certamente, seu uso ser crescente em pacientes com LMC em todas as suas fases. Entretanto, apenas um maior tempo de seguimento destes indivduos poder definir se este tratamento ser um substituto ao TAMO. EPIDEMIOLOGIA PRONTO. O perfil epidemiolgico de cncer no Brasil vem ganhando relevncia devido a esse fator. O conhecido sobre o curso da doena permite estabelecer prioridades e recursos de forma direcionada com objetivo de uma melhoria positiva de forma geral para a populao brasileira. A leucemia mieloide crnica tem sua incidncia no Estados Unidos, sendo responsvel por 7 15% dos casos de leucemia em adultos e de aproximadamente 1,6 casos em 100.000 pessoas ao ano. Em 2011, nos EUA, estimou-se 4.600 novos casos com 850 mortes, apontando uma maior sobrevida dos pacientes, o que reflete na maioria dos casos no avano do tratamento da doena. A variao da idade ao diagnostico est entre 45 a 55 anos, embora 12 30% dos pacientes apresente 60 anos ou mais, ocorrendo uma frequncia maior no sexo masculino, em uma mdia de 2,2 homens para 1,2 mulheres. Em 2012, para o Brasil, estimam-se 4.570 casos novos de leucemia em homens e 3.940 em mulheres, a leucemia em homens a quinta neoplasia mais frequente na regio Norte (3/100 mil). Na

regio Nordeste (4/100 mil), ocupa a oitava posio, na regio Centro-Oeste (5/100 mil), a dcima e, nas regies Sul (6/100 mil) e Sudeste (5/100 mil), a 11. Para as mulheres, a stima mais frequente na regio Norte (3/100 mil) e a dcima nas regies Centro-Oeste (4/100 mil) e Nordeste (3/100 mil), enquanto, nas regies Sudeste (4/100 mil) e Sul (5/100 mil), a 12 e a 13 mais incidente, respectivamente
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SLID

Leucemias
Para o Brasil, em 2012, estimam-se 4.570 casos novos de leucemia em homens e 3.940 em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 5 casos novos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres (Tabela 1). Sem considerar os tumores da pele no melanoma, a leucemia em homens a quinta neoplasia mais frequente na regio Norte (3/100 mil). Na regio Nordeste (4/100 mil), ocupa a oitava posio, na regio Centro-Oeste (5/100 mil), a dcima e, nas regies Sul (6/100 mil) e Sudeste (5/100 mil), a 11. Para as mulheres, a stima mais frequente na regio Norte (3/100 mil) e a dcima nas regies Centro-Oeste (4/100 mil) e Nordeste (3/100 mil), enquanto, nas regies Sudeste (4/100 mil) e Sul (5/100 mil), a 12 e a 13 mais incidente, respectivamente (Tabelas 4, 12, 22, 27 e 32).

Comentrio
Foram estimados cerca de 351 mil casos novos e 257 mil bitos por leucemia no mundo para o ano de 2008. A leucemia uma doena que se origina a partir da srie branca do sangue. Clnica e patologicamente, subdivide-se em grandes grupos. A primeira diviso est em suas formas agudas e crnicas. A leucemia aguda se caracteriza por um aumento rpido nos nmeros de clulas imaturas do sangue, o que faz com que a medula ssea seja incapaz de reproduzir clulas sanguneas saudveis. J a forma crnica da leucemia se caracteriza pelo aumento excessivo no nmero de clulas maduras anormais da srie branca do sangue, levando meses ou at anos para progredir. A segunda diviso diz respeito ao tipo de clula afetado pelas desordens, sendo assim caracterizada como do tipo linfoide ou mieloide. Por causa das diferenas no acesso ao tratamento, observa-se uma considervel variao entre populaes com relao sobrevida. Entre a populao masculina dos Estados Unidos e da Europa Ocidental, a sobrevida em 5 anos de 43%; no Japo, observa-se uma sobrevida de 25%; na Amrica do Sul, 24%; ndia, 19%; Tailndia, 15%, e frica subsaariana, 14%. Em crianas, em reas com acesso a esses tratamentos, a sobrevida relativa em 5 anos alcana 80%. Embora as causas para o desenvolvimento de leucemia ainda no sejam bem conhecidas, existem evidncias para alguns fatores de risco, como exposio radiao ionizante, medicamentos utilizados em quimioterapia e exposio ocupacional ao benzeno. Os primeiros indcios de que a exposio radiao ionizante ocasionava o desenvolvimento de leucemia foram de estudos realizados aps os bombardeios de Hiroshima e Nagasaki.

REFERENCIAS http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CML/HealthProfessional/page1/AllP ages http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2503652/?tool=pmcentrez http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302001000400002 http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842010000200003

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S151684842000000200005&lng=pt&nrm=iso