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Vantagens da utilizao de excipiente semi-slido na manipulao de frmacos de classe iv do sistema de classificao biofarmacutica
Por Marco Aurlio Lamolha*; Leila Alves de Senna*; Anna Claudia Silva Santos**; Rosane da Silva Laporte**; Flora Caroline Facioli Shiroma**; Thamiris Mendes de Souza**; Karina Ponchini Prado**; Isis de Oliveira Figueiredo** * Professores do Curso de Farmcia da Universidade So Judas Tadeu ** Alunas do curso de Farmcia da Universidade So Judas Tadeu Perodo: 1 Semestre de 2008 So Paulo (SP)

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I INTRODUO
A cpsula gelatinosa dura a forma farmacutica mais empregada na realidade magistral devido sua versatilidade. As cpsulas permitem a veiculao de misturas de ps, granulados, pellets, lquidos anidros, massas semi-slidas e mesmo de outras formas farmacuticas de menor volume. Permitem ainda a preparao de formas farmacuticas slidas de liberao modificada, tais como, de liberao entrica e liberao lenta (Allen Jr. et al., 2007; Podzeck & Jones, 2004). Com o objetivo de definir critrios tcnicos e fornecer subsdios aos farmacuticos magistrais no processo de escolha dos excipientes, Ferreira (2008) props uma metodologia, considerando aspectos farmacotcnicos, biofarmacuticos, incompatilidades, e empregando um algoritmo como ferramenta de deciso. Esta ferramenta, baseada no Sistema de Classificao Biofarmacutica - SCB (Amidon et al., 1995), seleciona o excipiente mais adequado ao frmaco a ser encapsulado em funo de sua solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal, respeitando-se ainda parmetros como higroscopicidade, incompatibilidade, estabilidade e propriedades de fluxo. De acordo com a metodologia proposta, para frmacos de classe IV, que apresentam baixa solubilidade e baixa permeabilidade, deve-se utilizar excipiente semi-slido ou lquido no aquoso, j que uma formulao inadequada pode influenciar negativamente tanto a taxa quanto a extenso da absoro (Ferreira, 2008; Manadas et al., 2002)

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Rowley (2004) classifica os excipientes lquidos e semi-slidos compatveis com as cpsulas gelatinosas duras em trs categorias: 1- Os lquidos lipoflicos, cujos principais representantes so os leos vegetais refinados de amendoim, rcino, semente de algodo, milho, oliva, gergelim, soja e girassol, alm de steres e triglicerdeos. 2- Semi-slidos lipoflicos e modificadores de viscosidade: leos vegetais hidrogenados, polioxilglicer-

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deos, lcoois graxos. 3- Solubilizantes (polietilenoglicois), surfactantes, emulsificantes e promotores de absoro. Thermosoftened systems, como denominadas por Rowley (2004), so formulaes baseadas no uso de um excipiente slido que se funde a cerca de 70C, no qual o frmaco pode estar fundido, dissolvido ou disperso. As cpsulas so preenchidas com a mistura fundida que, quando resfriada a temperatura ambiente, originaro uma matriz (disperso) slida ou semi-slida dentro das cpsulas. Vrios autores citam os benefcios do uso do polietilenoglicol de alto peso molecular (> 4000), como polmero carreador sob a forma de disperses slidas, para incrementar a taxa de dissoluo de frmacos pouco solveis - classe II e IV do Sistema de Classificao Biofarmacutica (Yamashita et al., 2003; Wang et al., 2004; Dastmalchi et al., 2005; Fini et at., 2005) Encontram-se tambm disponveis na literatura cientfica trabalhos onde foram empregadas disperses semi-slidas base de polietilenoglicol com o mesmo objetivo das disperses slidas (Galal et al., 2003; Cole et al., 2008). J que polmeros hidroflicos que se dissolvem rapidamente em meio aquoso, como os polietilenoglicois, produzem rpida dissoluo em formulaes com frmacos de baixa solubilidade em gua (Rowley. 2004) O presente trabalho tem por objetivo verificar o real benefcio da utilizao de um excipiente semi-slido constitudo por uma mistura de polietilenoglicois na eficincia de dissoluo de formulaes de cpsulas gelatinosas duras, contendo frmacos de classe IV do SCB, alm de verificar a viabilidade da tcnica de manipulao de cpsulas com excipientes semi-slidos na realidade magistral. Como modelo de frmaco de classe IV foi escolhido a furosemida; um diurtico de ala amplamente empregado na teraputica e em estudos biofarmacotcnicos como modelo de frmaco de baixa solubilidade em gua.

II MATERIAL E MTODOS II.1 Material:

Todos os insumos utilizados foram adquiridos a partir de distribuidores nacionais: Polietilenoglicol 1500 (Henrifarma Produtos Qumicos e Farmacuticos - lote: 060122M14707); polietilenoglicol 400 (Natural Pharma lote: 030808C2413); furosemida (Galena Qumica e Farmacutica lote: 5030HRI); amido de Milho (Henrifarma Produtos Qumicos e Farmacuticos lote: 30366005106); lactose M 200 (Henrifarma Produtos Qumicos e Farmacuticos lote: 3252); estearato de magnsio (All Chemistry do Brasil LTDA lote: ALL19666); talco farmacutico (All Chemistry do Brasil lote: ALL19158); celulose microcristalina 102 (Henrifarma Produtos Qumicos e Farmacuticos lote: 36); lauril sulfato de sdio (Vetec - Lote: 0506424); glicolato de amido sdico (Henrifarma Produtos Qumicos e Farmacuticos lote: A9G105/25505) dixido de silcio coloidal (Cabosil M5P) (Pharmaspecial - lote: 800888) Substncia qumica de referncia: Empregou-se furosemida (DEG - lote 6023HRI), cujo teor era 99,63%.
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II.2 Mtodos
II.2.1 Escolha dos excipientes e manipulao das cpsulas
Com o objetivo de verificar se h diferenas significativas na eficincia de dissoluo que justifiquem o emprego do excipiente semi-slido base de polietilenoglicol, em detrimento de um excipiente slido tradicionalmente empregado na realidade magistral, foram desenvolvidos e avaliados trs excipientes (Tabela 1). O excipiente A foi desenvolvido com base nos excipientes declarados na bula oficial do produto referncia para comprimidos de furosemida (Bulas. med, 2008). O excipiente B foi extrado do algoritmo sugerido por Ferreira (2008) para frmacos de classe II do Sistema de Classificao Biofarmacutica - SCB, extensivo classe IV. Finalmente, o excipiente C tambm foi baseado na sugesto do algoritmo de excipientes e na experincia de Allen Jr. (1997) na manipulao de cpsulas contendo estriol e estrona.

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Componentes Amido de milho Laurilsulfato de sdio Glicolato de amido sdico Dixido de silcio coloidal Talco Estearato de magnsio Celulose pH 102 Lactose malha 200 Polietilenoglicol 1500 Polietilenoglicol 4000

Excipiente A (%) 10 ---------2,0 0,1 ---Qsp 100 -------

Excipiente B (%) ---1,0 4,0 0,2 ------Qsp 100 75,0 -------

Excipiente C (%) ------------------------50,0 50,0

Tabela 1: Composio dos excipientes desenvolvidos e avaliados

II.2.2 Manipulao das cpsulas

Foram manipuladas 30 cpsulas nmero 1, com corpo e tampa amarelas , contendo 40mg de furosemida e cada um dos trs excipientes desenvolvidos. Na manipulao das cpsulas com os excipientes A e B, as quantidades foram calculadas com base nas densidades aparentes do frmaco e dos excipientes, as quais foram determinadas com o auxlio de densmetro (Powdermix, Brasil). No preparo das misturas para encapsulao, empregou-se a tcnica da triturao com diluio geomtrica em gral de porcelana. Para a manipulao das cpsulas de furosemida com o excipiente semislido C, empregou-se a seguinte tcnica:

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1 Passo: Preparou-se, inicialmente, uma mistura suficiente para a manipulao de 30 cpsulas, na seguinte proporo: Furosemida.......................1,2g Polietilenoglicol 1500..... 12,0g

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Polietilenoglicol 4000.....12,0g 2 Passo: A mistura de PEGs foi aquecida at fuso, em chapa de aquecimento, cerca de 65C. A Furosemida foi dissolvida na mistura fundida, a qual foi vertida em clice de 30mL de capacidade. O volume ocupado pela mistura foi de 20,0mL. Sabendo-se que a densidade aparente da Furosemida foi de 0,301g/mL, 1,2g do frmaco ocupam 3,987mL. Por diferena (20,0 - 3,987mL = 16,013mL), determinou-se o volume ocupado por 24g da mistura de polietilenoglicol e, consequentemente, sua densidade aparente (24,0g/16,013mL= 1,498g/mL). 3 Passo: Sabendo-se que a cpsula nmero 1 apresenta uma capacidade volumtrica de 0,500mL, o volume total disponvel em 30 cpsulas de 15,0mL. Portanto, 15,0mL 3,987mL = 11,013mL (volume ocupado pela mistura de PEGs) 4 Passo: Sabendo-se que a densidade aparente da mistura de PEGs de 1,498g/ mL, determinou-se a quantidade necessria da mistura de PEGs para a manipulao de 30 cpsulas (1,498g/mL x 11,013ml = 16,497g). Desta forma, as quantidades necessrias para a manipulao de 30 cpsulas, prevendo um excesso de 10% de provveis perdas no processo foi a seguinte: Furosemida ..............1,20g x 1,10 = 1,320g Polietilenoglicol 1500...8,248g x 1,1 = 9,073g Polietilenoglicol 4000...8,248g x 1,1= 9,073g 5 Passo: As quantidades previamente calculadas dos PEGs foram pesadas em balana semi-analtica e transferidas para bquer de 150mL. 6 Passo: A mistura foi aquecida at fuso, em chapa de aquecimento, cerca de 65C. 7 Passo: Adicionou-se a Furosemida mistura fundida, misturando-se at completa dissoluo, e mantendo-se a temperatura cerca de 65C, a fim de evitar a solidificao. 8 Passo: Com o auxlio de uma micropipeta de 500L modelo M (Kacil), preencheram-se as cpsulas previamente distribudas e abertas em encapsuladora manual. 9 Passo: Deixou-se a mistura solidificar dentro das cpsulas, fechando e travando-as posteriormente.

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II.2.3 Avaliao das cpsulas

As cpsulas foram avaliadas quanto variao de peso, teor, uniformidade de doses unitrias, por meio de uniformidade de contedo, segundo os critrios da Farmacopia Brasileira quarta edio (1988), empregando-se uma curva de calibrao construda a partir de uma substncia qumica

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de referncia SQR para Furosemida, em NaOH 0,1M, empregando-se um espectrofotmetro UV-VIS modelo 1240 mini (Shimadzu, Japo), em = 271nm. A curva de calibrao foi linearizada por meio de clculos de regresso linear, com o auxlio do programa Microsoft Excell, obtendo-se uma equao representativa do tipo Y = 0,0527x - 0,0053, a qual demonstrou ser linear na faixa de 4,0 a 12,0g/mL (r2 = 0,9997). Foram verificadas tambm a preciso nos nveis de repetibilidade e preciso intermediria da metodologia em questo. Na avaliao da influncia dos excipientes na eficincia de dissoluo de formulaes de cpsulas contendo furosemida foram construdos perfis de dissoluo, empregando-se dissolutor modelo 299-8 (Nova tica, Brasil) com o uso de sinkers para evitar a flutuao das cpsulas no incio do teste, adaptando-se a metodologia preconizada pela Farmacopia Brasileira quarta edio, parte II (2001) para o ensaio de dissoluo de comprimidos de furosemida: - Meio de dissoluo: Tampo fosfato pH 5,8 (900ml), aparato tipo p, velocidade 50rpm. Alquotas de 10mL foram coletadas nos intervalos de tempo: 5, 10, 15, 30 e 45 minutos, com imediata reposio de meio e posteriormente centrifugadas por 5 minutos. As porcentagens de frmaco dissolvidas foram determinadas com o auxlio de outra curva de calibrao de furosemida (SQR), em tampo fosfato, cuja metodologia tambm foi baseada em uma espectrofotometria na regio do UV (= 271nm), utilizando o mesmo equipamento. A curva de calibrao foi tambm linearizada atravs de clculos de regresso linear, obtendo-se uma equao representativa do tipo Y = 0,0487x + 0,0426, a qual demonstrou ser linear na faixa de 5,0 a 50,0g/mL (r2 = 0,9968). A partir dos perfis de dissoluo obtidos foram calculados os valores de eficincia de dissoluo (%ED), conforme descrito por Khan (1975), levandose em considerao o intervalo de 0 a 45 minutos. Os valores de %ED calculados foram comparados aplicando-se anlise de varincia (ANOVA) - fator nico e estatstica t, considerando-se o nvel de significncia (P) e os valores de F e t. (Bolton, 2001; Lamolha, 2003, Serra e Storpirtis, 2007).

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III RESULTADOS E DISCUSSO

Os resultados da determinao de peso das formulaes avaliadas esto descritos na Tabela 2, abaixo. Pode-se observar que as trs formulaes apresentaram-se de acordo com os parmetros farmacopicos, e que o enchimento das cpsulas com o auxlio de uma micropipeta (formulao C)

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gerou uma menor variao de peso, caracterizada pelo menor valor do DPR ou coeficiente de variao (%CV). Tabela 2: Determinao de peso nas formulaes desenvolvidas Unidade 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Mdia DP DPR Variao Formulao A 306 304 293 292 293 294 295 298 294 293 291 284 287 297 295 310 302 300 309 300 296,9 6,85 2,31 95,7 a 104,4% Formulao B 368 366 353 339 379 365 364 366 366 350 350 358 374 360 350 349 372 379 376 366 362,5 11,14 3,07 93,5 a 104,6% Formulao C 646 628 632 624 617 662 633 649 645 654 643 632 645 637 655 644 638 654 650 632 641,0 11,60 1,81 96,3 a 103,3%

Variao mxima permitida: Cpsulas com peso mdio at 300mg 10%; cpsulas com peso mdio acima de 300mg 7,5% (Farmacopia Brasileira, 1988); DPR= Desvio padro relativo ou coeficiente de variao (%CV) Cabe salientar que, recentemente, a Anvisa atravs da resoluo RDC 67/2007; item 9 do anexo 1 determinou que todas as formulaes de cpsulas manipuladas devem ser submetidas aos ensaios de peso mdio, e recomendou ainda que sejam calculados tambm o desvio padro e desvio padro relativo DPR como forma de verificar a eficcia na distribuio das misturas de ps na etapa de enchimento das cpsulas (Brasil, 2007).

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Os resultados do teor e uniformidade de doses unitrias encontram-se na Tabela 3. A farmacopia brasileira (2001) apresenta um limite para o teor de 90,0 a 110,0% em relao ao valor rotulado na monografia para furosemida comprimido, o qual foi extrapolado para as cpsulas manipuladas. Verifica-se que as trs formulaes avaliadas encontram-se de acordo

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com os parmetros farmacopicos adotados. Para o parmetro uniformidade de doses, todas as 10 unidades analisadas de cada formulao manipulada encontram-se dentro dos limites de 85,0 a 115,0% em relao ao valor declarado, e os valores de DPR calculados foram inferiores a 6,0%. Os resultados da uniformidade de contedo revelam que as misturas para encapsulao foram adequadamente manipuladas, gerando cpsulas com contedo de princpio ativo uniforme.

Tabela 3: Resultados dos teores e das uniformidades de doses unitrias das cpsulas manipuladas Formulao A B C Teor (mg/cpsula) 42,06 (105,1%VR) 41,60 (104,0%VR) 41,93 (104,8%VR) Uniformidade de contedo %VR 101,2 a 109,1 (DPR = 3,8) 96,6 a 107,9 (DPR = 4,2) 102,8 a 111,2 (DPR = 2,2)

%VR = Porcentagem em relao ao valor rotulado/declarado; DPR = desvio padro relativo

Quanto aos resultados dos perfis de dissoluo, construdos a partir das quantidades de furosemida dissolvidas ao longo dos 45 minutos de ensaio, os mesmos podem ser observados, respectivamente, na Tabela 4 e na Figura 1. As cpsulas contendo o excipiente semi-slido (formulao C) apresentaram uma menor variao das porcentagens dissolvidas ao longo do tempo, quando comparadas com as formulaes A e B, caracterizadas pelos menores valores nos desvios padro. A rigorosa dosagem na etapa do enchimento das cpsulas e o fato do princpio ativo estar totalmente dissolvido em um excipiente que incrementa a taxa de dissoluo do frmaco justificam os resultados encontrados. Os valores de eficincia de dissoluo (%ED) calculados so apresentados na Tabela 5. Pode-se observar, visualmente e atravs de anlise de varincia, que as trs formulaes geraram perfis estatisticamente distintos (p = 8,83X10-5).

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Na comparao entre as formulaes A e B em relao a C, a ltima apresenta valores de eficincia de dissoluo significativamente superiores, confirmando que, nas condies experimentais empregadas, o excipiente semi-slido a base de polietilenoglicol efetivamente beneficia a eficincia

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de dissoluo de formulaes contendo furosemida, sob a forma de cpsula gelatinosa dura. Uma informao interessante extrada dos ensaios de dissoluo que, aps 30 minutos de teste, as formulaes A e C apresentaram um percentual de furosemida dissolvida superior a 80%, como recomenda o teste de dissoluo na monografia de comprimidos de furosemida da farmacopia brasileira. Entretanto, a quantidade de frmaco dissolvido a partir da formulao C (99,48%) superior formulao A (84,59%). Outro fato que chamou a ateno foi o baixo valor de %ED da formulao B, significativamente inferior ao das formulaes A e C, alm da irregularidade no comportamento durante o ensaio de dissoluo, caracterizado por grandes variaes individuais evidenciadas pelo alto valor de DPR. Pde-se observar ao final do teste que, mesmo os invlucros de algumas cpsulas tendo se desintegrado totalmente, o p permanecia aglutinado no fundo das cubas, junto aos sinkers, sugerindo algum tipo de interao entre a furosemida e algum componente do excipiente. No foi objeto deste trabalho pesquisar a fundo as provveis causas deste baixo valor de eficincia de dissoluo, mas preocupa o fato do excipiente B ser o sugerido para frmacos de classe II e como alternativa para frmacos de classe IV. A escolha do excipiente realmente deve ser feita com critrios e balizadas em estudos experimentais complementares, escassos na rea magistral atualmente.

Tabela 4: Porcentagens mdias de Furosemida dissolvidas em funo do tempo a partir das cpsulas manipuladas Tempo 0 5 10 15 30 45 Formulao A Mdia 0 16,24 48,47 66,72 84,59 91,81 DP 0 9,32 8,62 7,66 8,78 6,97 Formulao B Mdia 0 9,39 28,20 39,34 50,27 58,32 DP 0 11,67 19,04 18,03 17,06 15,00 Formulao C Mdia 0 11,87 34,57 65,34 99,48 109,24 DP 0 2,50 2,36 8,90 2,45 2,50

DP = desvio padro da mdia (6 unidades)

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120 100

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% Furosemida dissolvida

80 60 40 20 0 0 5

A B C

10

15

20

25

30

35

40

45

Tempo (minutos)

Figura 1: Comparao entre as porcentagens de furosemida dissolvida (%) em funo do tempo a partir das cpsulas manipuladas (formulaes A, B e C). Os perfis representam a mdia de seis determinaes.

Tabela 5: Comparao entre os valores de eficincia de dissoluo (%ED) das formulaes avaliadas %ED Formulao A 65,51 (8,81) 65,51 (8,81) 65,51 (8,81) ---Formulao B 43,72(27,6) 43,72(27,6) ---43,72(27,6) Formulao C 71,05 (4,32) ---71,05 (4,32) 71,05 (4,32) Resultado Estatisticamente Diferentes Estatisticamente Diferentes Estatisticamente Diferentes Estatisticamente Diferentes Valor-p 8,83X10-5 0,0017** 0,032** 0,0002**

* ndice de significncia obtida pela Anlise de Varincia (Anova) - fator nico (caso p < 0,05 h diferena significativa); ** ndice de significncia obtida pelo teste t presumindo varincias equivalentes (caso p < 0,05 h diferena significativa); (DPR) Desvio padro relativo

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IV CONCLUSES
Diante dos resultados obtidos e nas condies experimentais utilizadas, pode-se concluir: Na formulao C, contendo o excipiente semi-slido, a base de polietilenoglicol apresentou eficincia de dissoluo estatisticamente superior s for-

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mulaes A e B, confirmando que o polietilenoglicol realmente incrementa a taxa de dissoluo da furosemida sob a forma de cpsula gelatinosa dura. A tcnica empregada na manipulao das cpsulas de furosemida contendo o excipiente semi-slido demonstrou ser de fcil realizao e capaz de gerar cpsulas com baixa variao de peso, uniformidade de dosagem e uma menor variao nas porcentagens dissolvidas ao longo do tempo. Sendo, portanto, vivel tecnicamente e vantajosa, neste caso, a sua manipulao na realidade da farmcia magistral. inteno dos autores darem continuidade a esta linha de pesquisa, com o objetivo de demonstrar o real benefcio do excipiente semi-slido base de polietilenoglicol em outros frmacos de classe IV comumente empregados na realidade magistral, e proporcionar aos farmacuticos magistrais informaes confiveis a respeito da liberao desta classe de frmacos.

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V REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Revestimento entrico uma reviso bibliogrfica

O intestino delgado uma das principais vias de absoro para os frmacos em razo de possuir, entre outros fatores, pH adequado e grande rea de superfcie disponvel para a absoro de substncias diversas. O rgo possui, aproximadamente, 6 metros de comprimento, e se estende do piloro, na base do estmago, juno com o intestino grosso, no ceco (ANSEL et al, 2000). H frmacos que, por serem irritantes ao estmago ou sensveis ao baixo valor do pH do suco gstrico (entre 1,0 e 2,5), devem passar intactos pelo estmago para serem absorvidos no intestino (PRISTA et al., 1995). O revestimento gastro-resistente, tambm denominado revestimento entrico, uma tcnica utilizada na preparao de formas farmacuticas para que estas resistam, sem alterao, ao do suco gstrico, devendo, porm, desagregar-se rapidamente no suco intestinal (ANSEL et al., 2000). As cpsulas gastro-resistentes so consideradas formas farmacuticas de liberao modificada (liberao retardada), pois resistem, sem alterao, ao pH encontrado no estmago que onde se inicia o processo de digesto (REMINGTON, 2000) Alguns dos pontos mais importantes para se proceder com relao a um revestimento entrico so: proteger frmacos que se decomponham em meio cido, tais como enzimas, alguns antibiticos e pantoprazol; prevenir mal-estar gstrico e nuseas decorrentes da irritao provocada pelo frmaco, como por exemplo, o salicilato de sdio, naproxeno, fenilbutazona, oxifenilbutazona, cloreto de potssio, indometacina e diclofenaco; administrao de frmacos para ao local nos intestinos, como os antispticos intestinais; quando for importante que o princpio ativo no sofra diluies antes de atingir o intestino, como por exemplo, mesalazina e sulfassalazina; quando o frmaco s dever produzir seu efeito mximo no duodeno ou jejuno, como por exemplo a pancreatina (AULTON, 2005; LACHMAN et al, 2001; FERREIRA, 2002).

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A obteno extempornea de cpsulas de liberao entrica tem sido relacionada por diversos autores ao longo do tempo, e apresenta, portanto, diversos processos e mtodos descritos. As cpsulas duras ou moles podem ser preparadas com revestimento entrico por meio da aplicao de um filme gastro-resistente. Uma outra tcnica de preparo de cpsulas de revestimento gastro-resistente atravs do preenchimento destas cpsulas com grnulos ou partculas cobertas com um revestimento gastro-resistente. H ainda uma outra forma, mediante o tratamento das paredes das cpsulas gelatinosas duras por agentes desnaturantes, tais como o formaldedo. A princpio, utilizava-se as solues de formaldedo bastante concentradas, mas observou-se que esta tcnica originava um endurecimento ulterior dos invlucros gelatinosos. Como conseqncia, os respectivos tempos de desintegrao eram inconstantes e, por vezes, bastante elevados, o que in vivo poderia significar uma no desintegrao das cpsulas em nvel entrico, afetando a biodisponibilidade e eficcia do frmaco veiculado. Outras desvantagens desta tcnica so a suscetibilidade de deformao das cpsulas e a formao de manchas em cpsula colorida (2). H ainda o problema da ingesto do medicamento com traos de formaldedo (PODCZECK & JONES, 2004). STOKLOSA (1996) sugeriu o mergulho das cpsulas em uma mistura, contendo 45 partes de estearato de n-butila, 30 partes de cera de carnaba e 25 partes de cido esterico fundidos a 75C, como um mtodo prtico para aplicao no revestimento extemporneo de cpsulas. Neste mtodo, a cpsula segurada por uma pina, e ento mergulhada uma a uma com uma sobreposio no centro. A aplicao de duas camadas completas demonstrou ser satisfatria, e o revestimento permaneceu estvel por mais de 4 semanas sem o desenvolvimento de rachaduras. O salol tambm foi utilizado em revestimentos extemporneos de cpsulas gelatinosas, porquanto insolvel em meio cido e se dissolve em pH superior a 7,0. Os revestimentos com salol so, contudo, cristalinos, e podem fendilhar facilmente, no garantindo uma eficaz proteo das cpsulas (PRISTA et al., 1995). CASADIO (1960) relata a obteno de cpsulas gastro-resistentes atravs da imerso das mesmas em soluo etrea, de cera de abelha a 10%, por duas vezes consecutivas e, em seguida, a imerso repetida em salol fundido. O revestimento da cpsula gelatinosa dura com goma laca tambm tem sido realizado com resultados irregulares. A goma laca um material duro, quebradio, transparente, esverdeado ou amarronzado, de origem natural. A natureza estrica dos componentes da goma laca condicionam a sua solubilidade em pH alcalino (SMOLINSKE, 1992). A qualidade da goma laca passvel de sofrer alteraes e, com o tempo, perde sua solubilidade no suco intestinal. Desta forma, a no liberao do contedo da cpsula resulta na presena de cpsulas intactas nas fezes (THOMA & BECHTOLD, 1992). PRISTA et al. tambm relatam o revestimento entrico de cpsulas gelatinosas, utilizando uma soluo alcolica, contendo 5% de goma laca e 1% de leo de rcino, que atomizada sobre as cpsulas. Os resultados, no entanto, so muito irregulares, e a aparncia final comprometida.

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Experincias realizadas por PRISTA et al (1995) demonstraram que o revestimento com acetoftalato de celulose (CAP) adequado para obteno de cpsulas gelatinosas duras gastro-resistentes e enterossolveis. Utilizando uma soluo composta por 8 partes de acetoftalato de celulose, 4 partes de ftalato de etila e 88 partes de acetona, as cpsulas foram imergidas quatro vezes nesta soluo, com

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a respectiva secagem em corrente de ar quente, entre a aplicao de cada duas camadas sucessivas. Segundo estes autores, as cpsulas tratadas por este mtodo apresentam bom aspecto. Polmeros especficos derivados do metacrilato, denominados comercialmente de Eudragit e Rheapol, tambm vm sendo desenvolvidos para serem empregados no revestimento gastro-resistente, trazendo inmeras vantagens, que devem ser destacadas: (1) o revestimento de todas as formulaes orais slidas convencionais, como cpsulas, comprimidos e grnulos, para obteno de formas farmacuticas de liberao retardada; (2) preparao de pellets; (3) obteno de comprimidos de liberao sustentada, controlada por matrizes (DITTGEN et al., 1997; KHAN & REDDY, 1997). De acordo com FERREIRA (2006), a selagem prvia dos hemireceptculos de cpsulas gelatinosas duras com soluo alcolica a 50% (v/v) essencial para garantir a eficincia do processo de revestimento em escala magistral.

Mtodos de revestimento de cpsulas em escala magistral

Mtodo de revestimento no bquer realizado adicionando-se uma pequena quantidade do material de revestimento no bquer, que ser aquecido brandamente at fuso. Em seguida, so adicionadas poucas cpsulas, fora do aquecimento, e, rotacionando o bquer, inicia-se a aplicao do revestimento. A adio contnua de pequenas quantidades do material de revestimento previne que as cpsulas se grudem umas s outras. Mtodo de imerso o material de revestimento aquecido em um bquer, na menor temperatura possvel. Mergulha-se, em seguida, as cpsulas com o auxlio de uma pina na soluo de revestimento. Aps secagem, repete-se o processo. Mtodo de vaporizao (atomizao) consiste na preparao de uma soluo alcolica, etrea ou cetoalcolica, do material de revestimento. Em seguida, a soluo adicionada a um frasco spray. As cpsulas so acondicionadas em uma tela, em uma rea ventilada, ou em uma turbina drageadora. A soluo de revestimento aplicada em mltiplas camadas finas, permitindo-se um tempo para a secagem entre uma aplicao e outra. Secar utilizando um secador de cabelos (ALLEN, 2002). Embora alguns destes mtodos resultem de estudos conclusivos, so observadas dificuldades tcnicas para a obteno de reprodutibilidade na prtica farmacutica magistral, por se tratar de mtodos artesanais. To importante como garantir um completo envolvimento da cpsula com material de revestimento avaliar a eficincia do mesmo. Um mtodo simples sugerido por FERREIRA (2002) seria submeter cpsulas revestidas em um fluido gstrico simulado, contendo cloreto de sdio, pepsina, cido clordrico a 37% e gua destilada. No deve haver sinal de desintegrao aps o perodo de uma hora. Posteriormente, as mesmas cpsulas so submetidas em fluido intestinal simulado, contendo fosfato monobsico de potssio, hidrxido de sdio, pancreatina e gua

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destilada. Dever haver desintegrao no prazo prescrito pela monografia farmacopica. de grande importncia que a avaliao da eficincia do revestimento seja validada, garantindo que o processo conduza aos resultados esperados. A farmcia deve, antes de promover qualquer revestimento, verificar cuidadosamente suas condies estruturais, recursos humanos capacitados, tcnicas e dispositivos de suporte de forma a garantir que sejam atingidas e mantidas as especificaes

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elaboradas para cada preparao. A manipulao de formulaes, em especial as formulaes gastro-resistentes, consiste em uma arte farmacutica e toda arte demanda tempo, custos diversos e recursos humanos capacitados. Mesmo se tratando de um produto artesanal, o mesmo deve possuir a mesma qualidade de uma grande tecnologia, como na indstria farmacutica. Entretanto, uma farmcia no pode querer produzir nas mesmas condies da indstria. Sendo assim, seria mais seguro e vantajoso que a farmcia manipulasse formulaes gastro-resistentes apenas em casos de prescrio mdica especfica, e em situaes em que no haja produto industrializado com esta caracterstica no mercado.

Referncias Bibliogrficas
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