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TRANSPLANTE RENAL José Osmar Medina Pestana 1. Introdução Dos vários programas substitutivos da função renal no tratamento da insuficiência renal crônica (IRC), o

transplante renal é o de menor custo e o mais efetivo para reabilitação sócio-econômica do paciente urêmico.

O transplante renal foi estabelecido como terapêutica adequada para a insuficiência renal crônica a partir do

início da década de 60 com a introdução do “esquema clássico” de imunossupressão que é a associação de azatioprina e prednisona. Em 1963 foi demonstrado que um episódio de rejeição aguda poderia ser reversível com a administração de grandes doses de corticosteróides (“pulsoterapia”). A partir de 1965, com a aplicação prática da tipagem de antígenos de histocompatibilidade HLA na seleção do doador, e do reconhecimento de que a prova cruzada estaria associada a rejeição hiperaguda, o transplante renal passou a ser realizado com maior sucesso e em vários centros do mundo. Desde então houve uma progressiva melhora na sobrevida do paciente e do enxerto devido ao declínio da incidência de processos infecciosos, do menor índice de complicações cirúrgicas, da redução da dosagem de imunossupressão, do uso da tipagem HLA A, B, e DR, do uso de anticorpos

heterólogos policlonais (1966) de monoclonais antilinfocíticos (1973) e do advento da ciclosporina A (1981). Como resultado atualmente a sobrevida do enxerto renal de cadáver chega a ser de 90% no primeiro ano, e 70% no final do 5º ano. No Brasil existem cerca de 15.000 pacientes em diálise e em 1991 foram realizados 1050 transplantes sendo apenas 30% com doador cadáver. A Lei n.º 8.489, do Congresso Nacional, de 18 de novembro de 1992, estabelece os critérios para doação de órgãos de cadáver e o CFM reconhece através da resolução n.º 1346/91

o diagnóstico de morte encefálica como morte e estabelece que o diagnóstico clínico deve ser comprovado

por ao menos um exame subsidiário. O principal obstáculo à doação é o estabelecimento de uma estrutura adequada de captação de órgãos visto que 57% das famílias quando adequadamente abordadas autorizam a

doação.

A resposta imune ao transplante

A rejeição ao órgão transplantado é uma resposta imune contra antígenos estranhos presentes na superfície do

tecido transplantado. Os linfócitos T reconhecem estes aloantígenos pelo seu receptor (receptor do linfócito T ou TcR), um heterodímero que consiste de uma cadeia polipeptídica alfa e outra denominada beta. Este receptor está não covalentemente associado com um grupo não-variável de cadeias de polipeptídeos chamado complexo CD3, encontrado em todos os linfócitos T maduros e responsável pela transmissão do sinal entre o TcR e o núcleo da célula levando a ativação e proliferação celular. Várias moléculas acessórias auxiliam na interação entre o receptor e o antígeno, sendo as moléculas CD4 e CD8 responsáveis pela caracterização da função efetora de dois diferentes subtipos de linfócitos T. Os aloantígenos de superfície reconhecidos são produtos codificados pelo sistema maior de histocompatibilidade (MHC) humano denominado HLA, e localizado no braço curto do cromossomo 6. Os produtos deste sistema são divididos em 2 classes: antígenos classe I (A, B e C) são glicoproteínas presentes na membrana de quase todas as células nucleadas, são constituídos por uma cadeia pesada alfa não covalentemente ligada a molécula de beta-2 microglobulina sendo o alvo primário dos linfócitos T citotóxicos (CD8). Os antígenos de classe II têm distribuição mais seletiva e são expressos em células envolvidas na resposta imune incluindo células apresentadoras de antígenos como células dendríticas, macrófagos, linfócitos

B e linfócitos T ativados. Os antígenos classe II são heterodímeros com uma cadeia alfa associada a uma

cadeia beta sendo o alvo primário dos linfócitos auxiliares (CD4+). Uma vez ocorrida a interação entre o receptor do linfócito T e o aloantígeno, é desencadeado um processo de ativação de ambas as subpopulações de linfócitos (auxiliares CD4+ e citotóxicos CD8+) com liberação de inúmeras citocinas entre as quais a interleucina 2 que leva à diferenciação e proliferação destes linfócitos que irão finalmente infiltrar e agredir o tecido transplantado. A função das drogas imunossupressoras é bloquear este processo. Seleção do receptor Não existe limite de idade definido para o transplante renal e receptores com idade superior a 70 anos são transplantados. Em portadores de oxalose, esclerose focal e outras doenças renais que apresentam alta taxa de recorrência no rim transplantado dá-se preferência por um rim de cadáver. Em portadores de hepatite crônica concomitante em programa dialítico o transplante renal é questionável. Portadores de lúpus eritematoso sistêmico ou diabetes são transplantados com sucesso e com baixa taxa de recorrência da doença no órgão transplantado.

A seleção do receptor de rim de cadáver é usualmente baseada apenas na compatibilidade ABO e na ausência

de anticorpos linfocitotóxicos evidenciados pela prova cruzada-HLA utilizando linfócitos totais. O valor da compatibilidade HLA A, B e DR tem sido ressaltado mostrando sobrevida superior do enxerto de até 20%

para receptores de rim de cadáver com grau máximo de compatibilidade. Para doadores vivos parentes escolhe-se aquele com maior compatibilidade HLA esperando-se para HLA idênticos sobre-vida de 1 ano do enxerto de 95%, para haploidêntico 85% e para HLA distinto 75% que é semelhante àquela obtida com rim de

cadáver. A idade limite para doação entre vivos está entre 21 e 65 anos. O Quadro I mostra a seqüência de exames realizados pelo doador vivo. Quadro I - Seqüência na Avaliação do Possível Doador Vivo Parente

1. Avaliação clínica

2. “Clearance” de creatinina, urina tipo I, proteinúria de 24 horas, sorologia para hepatite B,

hepatite C, Chagas, HIV, Lues e CMV, glicemia, hemograma, Na+K, TGO+TGP, RX de tórax, ECG

3. Ultra-som de abdômen

4. Urografia excretora

5. Aortografia abdominal (artérias renais)

Preparação do doador cadáver Após a confirmação do diagnóstico de morte encefálica por 2 médicos não pertencentes a equipe de transplante de órgãos, a família e 2 testemunhas assinam a autorização. A idade limite é de 60 anos; e doadores com hipertensão arterial moderada ou mesmo com alguma infecção localizada e não-disseminada podem ser utilizados com sucesso.

Poucos exames são necessários na avaliação do doador de rim. Além da avaliação da função renal pela dosagem de creatinina e do equilíbrio ácido-básico e eletrolítico (Na+K) deve ser realizada sorologia para Chagas, hepatite B, hepatite C, CMV e HIV. Portadores de sorologia para Chagas, HIV, anti-HCV ou HBsAg positivo são afastados. O pronto retorno da função renal após o transplante, está também relacionado ao estado fisiológico do cadáver, imediatamente pré-nefrectomia. Dessa forma, uma vez estabelecido o diagnóstico de morte cerebral, a mais importante consideração está relacionada a administração imediata e mantida de fluidos, visto que a maioria dos cadáveres estão hipovolêmicos no momento do diagnóstico de morte cerebral. A solução preferida para reposição de volume é a de Ringer e, geralmente, o estado de normotensão é obtido apenas com esta infusão, quando cerca de 1L/hora é administrado. Quando é necessário

o uso de drogas vasopressoras, utilizar a dopamina por apresentar também efeito vasodilatador renal. O diabetes insipidus com diurese entre 1 e 2 litros a cada hora, além de dificultar o balanço hídrico freqüentemente leva a hipernatremia e Pitressina (spray nasal) pode ser usada.

A nefrectomia bilateral no cadáver é realizada por incisão xifopúbica com retirada de cada rim isoladamente

ou de preferência em bloco, após a perfusão “in locu” com soluções preservadoras. Durante a cirurgia, o doador é mantido em respiração controlada e o batimento cardíaco mantido até a retirada dos dois rins.

Quando outros órgãos são retirados os rins são removidos após a perfusão e retirada dos outros órgãos (fígado e coração). Os rins, então, são imediatamente reperfundidos “em banco” sob pressão de no máximo 100 cm3 de água com 300 ml de solução de Collins II a 4ºC, adicionada de 2.500 unidades de heparina sódica. Dessa forma a isquemia quente, definida como o tempo entre a ligadura dos vasos renais e o início da perfusão, não será superior a 5 minutos. O rim é então acondicionado em saco plástico estéril e conservado mergulhado em solução de Ringer a 4ºC em caixa de isopor com gelo de água, por um tempo de isquemia fria não superior a 48 horas. A isquemia fria é definida como o tempo entre o início da perfusão renal e a liberação dos vasos após a reanastomose vascular.

O ato cirúrgico

Ao doador vivo é administrada anestesia geral inalatória com isoflurano e, no intra-operatório, a diurese mantida entre 200 e 400 ml/hora as custas de uma hidratação adequada. A nefrectomia é realizada por incisão subcostal transperitoneal. Após a ligadura e secção de artéria e veia renais, o rim é perfundido com solução de Collins II a 4ºC adicionada de 2.500 unidades de heparina sódica. Enquanto não transplantado para o receptor, o rim é mantido a 4ºC submerso nesta solução. No receptor a anestesia por nós utilizada é geral endovenosa com fentanil e midazolam embora possa ser empregado o bloqueio peridural. Visando a prevenção de infecção da parede, a tricotomia é realizada após a indução anestésica e somente da região do campo cirúrgico. Como antibiótico profilático administra-se um grama de cefalotina endovenosa, repetida a seguir a cada 6 horas, até 48 horas do pós-operatório. A incisão cirúrgica é paramediana retal externa em J na região ilíaca, estendendo-se desde a borda lateral do púbis, obliquamente, até 3 a 5 cm abaixo da borda inferior da 12ª costela. A veia renal é anastomosada na veia ilíaca

externa término-lateralmente empregando-se fio de polipropileno 5-0 em sutura contínua. A artéria renal anastomosada, ou na artéria ilíaca interna em sutura término-terminal, ou na ilíaca externa término-lateral, empregando-se fio de polipropileno 5-0 em pontos separados. O tempo médio de duração das anastomoses vasculares é de 30-40 minutos. O reimplante uretero-vesical é realizado segundo a técnica de Lich-Gregoir ou Leadbeter-Politano, e quando as condições de vascularização do uréter do rim doado não são satisfatórias ou houver anormalidades pieloureteral emprega-se a técnica de Gil-Vernet (anastomose pielopiélica), utilizando o uréter do receptor.

Imunossupressão

A imunossupressão de manutenção consiste em esquemas variados de combinação entre azatioprina,

prednisona e ciclosporina. Enquanto no tratamento da rejeição são utilizadas temporariamente doses elevadas

de esteróides (pulsoterapia), globulinas antilinfocíticas e anticorpos monoclonais.

A dose de azatioprina mais freqüentemente utilizada está entre 1,5 e 2 mg/kg/dia em única tomada, somente

reduzida quando ocorrem complicações específicas do uso da droga, tais como leucopenia, algum processo infeccioso grave ou alteração da função hepática. A ciclosfofamida por apresentar efeitos mielotóxicos mais intensos que a azatioprina fica reservada àqueles casos em que a azatioprina não seja tolerada.

A

prednisona é utilizada inicialmente na dose entre 0,5 a 2 mg/kg/dia com programas variados de diminuição

da

dose até alcançar 0,20 mg/kg/dia entre o 4º e 6º mês. Os efeitos colaterais no metabolismo da glicose,

lipídeos, água e eletrólitos bem como hipertensão arterial, catarata, obesidade e necrose asséptica do fêmur

tem levado à procura de esquemas sem esteróide. Em crianças a administração em dias alternados ou a interrupção do esteróide meses após o transplante com função estável são estratégias que visam manter o crescimento estatural.

A ciclosporina A introduzida a partir de 1980 levou a um inquestionável aumento na sobrevida do enxerto

entre 10 e 30%, para receptores de rim de cadáver e de doador vivo haploidêntico. Os principais problemas do seu uso são seu elevado custo, seu efeito nefrotóxico e a necessidade de monitorização sérica para adequação

da dose aos efeitos colaterais.

A nefrotoxicidade pela ciclosporina ocorre entre 30 e 74% dos transplantes renais, e uma redução aguda de

33% no ritmo de filtração glomerular é mostrada também em pacientes não-transplantados em uso de

ciclosporina. A nefrotoxicidade aguda ocorre nas primeiras semanas após o transplante sendo caracterizada pela não normalização da função renal excretora após o transplante. A nefrotoxicidade subaguda está presente nas primeiras semanas ou meses após o transplante sendo caracterizada pela elevação lenta e progressiva da creatinina plasmática após período de função adequada. Não existe critério clínico, laboratorial, ou histopatológico que confirme com precisão o diagnóstico destes 2 tipos de nefrotoxicidade e ele é presumido quando outras causas de alteração da função são afastadas. A nefrotoxicidade aguda se superpõe ao quadro de necrose tubular aguda e seu diagnóstico só pode ser firmado pela melhora da função obtida após diminuição

da dose. A nefrotoxicidade subaguda se confunde com rejeição aguda e o diagnóstico é realizado pela

melhora de função observada após diminuição da dose ou afastando rejeição aguda após biópsia renal. A

nefrotoxicidade crônica pela ciclosporina apresenta quadro clínico e histopatológico semelhantes a rejeição crônica, e mesmo a suspensão da droga pode não impedir a perda progressiva da função renal após iniciado o processo.

No tratamento inicial dos episódios de rejeição aguda o esteróide é a droga de escolha na dose entre 0,5 e 1 g

por 3 a 5 dias. Cerca de 80% dos episódios de rejeição aguda são revertidos com esta conduta. Anticorpos heterólogos policlonais ou monoclonais antilinfocíticos são reservados para o tratamento da rejeição aguda

sem resposta ao esteróide. Seus principais efeitos colaterais são febre, tremores dispnéia, taquicardia, hipotensão, náusea e vômitos que ocorrem em até 80% dos pacientes entre 1 a 2 horas após a administração. Estes efeitos colaterais ocorrem mais freqüentemente após as primeiras 2 ou 3 doses e sua intensidade pode variar desde leve até grave, tendo sido relatado óbito associado a administração de OKT3. Entre 30 e 60 minutos prévios a administração do OKT3 recomenda-se a administração de antipirético e 100 a 200 mg de hidrocortisona. A elevada eficácia do OKT3 na reversão dos processos de rejeição aguda tem plenamente justificado seu uso mesmo considerando os efeitos colaterais imediatos ou ainda uma possível maior incidência de doenças linfoproliferativas após uso prolongado. Das novas drogas imunossupressoras em investigação, o FK506 já vem sendo usado com sucesso na “terapia

de resgate” após o transplante hepático e pode representar um passo semelhante àquele da ciclosporina. A

rapamicina, o desoxispergulin e o ácido micofenólico estão em fase pré-clínica de investigação. Dos anticorpos monoclonais contra estruturas presentes somente em linfócitos T ativados, aquele que está em fase mais adiantada de investigação clínica é o anticorpo anti-receptor da interleucina 2, que obstrui a ligação da IL2 ao seu receptor, impedindo assim a expansão clonal das células T ativadas.

Complicações após o transplante renal Necrose tubular aguda sob forma oligúrica ou não é considerada rara com doador vivo, e ocorre em até 60% dos receptores de rim de cadáver. O uso do manitol intra-operatório, imediatamente antes da retirada das pinças vasculares, pode reduzir esta elevada incidência. Complicações cirúrgicas como fístula urinária, trombose vascular e hematoma peri-renal ocorrem em menos de 5% dos pacientes. O exame ultra-sonográfico é fundamental na avaliação destas possíveis complicações

pela sua capacidade em mostrar dilatação do sistema pielocalicial, presença de coleções peri-renais, aumento do tamanho renal, presença de pulsação intra-renal, bem como a densidade ecográfica do parênquima renal.

A rejeição hiperaguda ocorre minutos ou poucas horas após o desclampe vascular e resulta da presença de

anticorpos citotóxicos contra os antígenos HLA ou por incompatibilidade ABO. A realização apropriada do “cross-match” pré-transplante tem tornado este evento raro, e quando ocorre, a nefrectomia é inevitável. A análise histológica evidencia necrose do parênquima renal com presença de coagulação intravascular.

A rejeição acelerada ocorre caracteristicamente com parada súbita da função renal entre o 1º e 4º pós-

operatório. O infiltrado vascular é menos intenso que na rejeição aguda e freqüentemente acompanhado de vasculite necrotizante que denota componente humoral. A resposta ao tratamento com corticóide ou

anticorpos monoclonais é precária e a perda do enxerto é quase inevitável. Pode resultar de níveis baixos e não previamente detectados de anticorpos contra HLA ou contra endotélio vascular.

A rejeição aguda é responsável

freqüentemente nos primeiros 3 meses após o transplante, mas rejeições agudas tardias ocorrem mesmo após

o primeiro ano. Seu diagnóstico é classicamente baseado na presença de diminuição da diurese, febre,

aumento da pressão arterial e ganho de peso, associados a aumento da creatinina sérica. O quadro histológico

é caracterizado por infiltrado linfoplasmocitário perivascular e periglomerular. Após a introdução da

ciclosporina esta rejeição passou a surgir mais tardiamente, em geral após a primeira semana do transplante caracterizada por pequena elevação diária da creatinina sem sinais clínicos exuberantes. Uma forma especial e

não rara de rejeição aguda de diagnóstico histológico é a rejeição aguda vascular (vasculopatia aguda do transplante) em que ocorre progressiva e rápida proliferação obliterante da íntima arteriolar levando inevitavelmente a perda do rim transplantado.

A rejeição crônica é caracterizada pelo lento e progressivo aumento de creatinina, proteinúria e hipertensão.

Esta rejeição pode ocorrer em qualquer tempo desde a primeira semana após o transplante, e o termo “crônica” se refere ao quadro histológico de fibrose intersticial associado ou não à progressiva obliteração do

lúmen vascular e atrofia tubular.

A recorrência da doença de base é difícil de estabelecer em nosso meio visto que a maioria dos pacientes em

programa dialítico são taxados de glomerulonefrite crônica sem diagnóstico histológico. Portadores de doença

sistêmica como diabetes mellitus, amiloidose ou LED raramente apresentam perda de função devido a recorrência no rim transplantado. Entretanto em portadores de oxalose primária a recorrência é a principal causa de perda do enxerto sendo evitado doador vivo nesta patologia. A glomerulonefrite

membranoproliferativa tipo II apresenta índice de recorrência com perda de enxerto em até 90% dos pacientes ainda no primeiro ano pós-transplante. A glomeruloesclerose focal tem elevada freqüência como causa primária de doença renal e alta taxa de perda do enxerto por recidiva (30 a 40%). A nefropatia por IgA e a glomerulonefrite por anticorpo anti-MB apresentam taxa de recorrência próxima de 50%, mas raramente levam a perda do enxerto.

A glomerulonefrite membranosa e a glomeruloesclerose focal são as formas mais comuns de glomerulonefrite

“de novo”, sendo a GESF relacionado a elevado índice de perda do enxerto. O diagnóstico diferencial entre rejeição crônica, nefrotoxicidade crônica pela ciclosporina, recorrência da doença base ou glomerulonefrite “de novo” depende de análise histológica por microscopia óptica, imunofluorescência e microscopia eletrônica do tecido renal, sendo a biópsia renal fundamental.

A septicemia bacteriana originada de infecção do trato urinário, de vias aéreas, da incisão cirúrgica ou ainda

da via de infusão intravascular são responsáveis pela maioria das infecções graves que ocorrem durante o

primeiro mês após o transplante renal. Após este período, embora a infecção bacteriana continue a predominar, aparecem infecções por patógenos como citomegalovírus, Listeria monocytogenes, Nocardia, micobactérias, herpes vírus, criptococo e Pneumocystis carinii. O uso profilático de sulfametoxasol +

trimetropim na dose de 800 e 160 mg/dia por até 6 meses é associado a menor incidência de infecção do trato urinário, de septicemias, bem como de infecção por Pneumocystis carinii.

A infecção por citomegalovírus ocorre entre o 1º e 5º mês pós-transplante, e grande progresso foi alcançado

recentemente nas formas de diagnóstico desta infecção. Ao contrário do que ocorre no indivíduo não- imunossuprimido, geralmente assintomático, apresenta no receptor de transplante maior morbidade e

por 2/3 das perdas de enxerto durante o primeiro ano, ocorre mais

mortalidade. A globulina hiperimune anti-CMV ou agentes virostáticos como aciclovir ou mais recentemente

o ganciclovir são efetivos no tratamento da doença.

Hipertensão arterial está presente em cerca de 80% dos pacientes em programa de diálise e em 50-60% dos

pacientes submetidos a transplante renal. A hipertensão que surge após o transplante em pacientes previamente normotensos pode estar relacionada à estenose da artéria transplantada, à rejeição crônica, à glomerulonefrite recorrente e, possivelmente ao uso de corticóide.

A eritrocitose pode temporariamente complicar o curso do transplante renal em até 17% dos pacientes entre 6

a 12 meses após a sua realização. Em alguns casos, os rins primitivos podem ser considerados como o local de

produção excessiva de eritropoetina, podendo a binefrectomia ser necessária. A necrose asséptica de cabeça

do fêmur que é a complicação óssea mais freqüente, presente em geral após os primeiros 6 meses de transplante, tem incidência referida entre 3 e 41%. A doença maligna especialmente linfomas, sarcoma de Kaposi e câncer de pele tem incidência maior em pacientes imunossuprimidos e a incidência está na dependência do esquema de imunossupressão utilizado principalmente quando em associação com OKT3. O diabetes mellitus pós-transplante, também chamado “diabetes esteróide” incide principalmente nos primeiros 6 meses após o transplante em até 10% dos receptores. Pacientes transplantados têm também maior incidência de doença cardiovascular e de hiperlipidemia. A

importância da doença cardiovascular como causa de morte cresce com o tempo e representa a principal causa

de morte após o primeiro ano de transplante.

Quadro II - Complicações mais Freqüentes Após o Transplante Renal

Complicações Rejeição Hiperaguda Necrose Tubular Aguda

Fístula Urinária Trombose Venosa ou Arterial Rejeição Aguda Celular

Comentários Evitada pela prévia realização da prova cruzada HLA Relacionada às condições hemodinâmicas do doador e tempo disquemia do órgão

Incidência menor que 5% geralmente corrigida com sucesso Incidência menor que 2%, pode levar à perda do órgão Ocorre em + 70% dos transplantes, 80% responde à pulsoterapia

Infecção de Parede ou Pulmonar

Citomegalia Nefrotoxicidade Crônica por Ciclosporina A Rejeição Crônica Infecções Oportunistas

Neoplasias (principalmente Linfomas) Obesidade, Hipertensão, Hipertricose

Freqüência baixa pelo uso de antibiótico profilático (sulfametoxazol/trimetoprim/6 meses) Entre 1º e 3º mês pós-transplante, pode ser grave

Difícil diferenciar com rejeição crônica Menor incidência quanto maior a compatibilidade HLA Após 6 meses de imunossupressão (Tuberculose, Criptococose, etc.) Incidência 10 a 20 vezes maior que a população geral Relacionada a drogas imunossupressoras