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Manifestaes bucais do pnfigo

Danilo Barral de Arajo 1 Cnthia Coelho Simes 2 Roberto Paulo Correia de Arajo 3
Resumo Considerada por diversos autores como sendo uma doena auto-imune, o pnfigo pode ocorrer sob a forma de cinco diferentes subtipos: pnfigo vulgar, pnfigo vegetante, pnfigo eritematoso, pnfigo foliceo e o pnfigo familiar benigno. Suas primeiras manifestaes ocorrem na cavidade bucal seguindo-se das reaes sistmicas algum tempo depois de instalada a doena. Esta doena acomete com maior freqncia indivduos adultos, principalmente idosos, sendo de ocorrncia rara em crianas e adolescentes. No parece haver relao com o gnero. O diagnstico precoce indispensvel devido ao seu curso mrbido se no for tratada criteriosamente. O tratamento do pnfigo vulgar se baseia na supresso da atividade imunolgica atravs do uso de corticides e/ou medicaes imunossupressoras no hormonais. Apesar dessa enfermidade ser pouco freqente, no se pode perder de vista sua relevncia, uma vez que pode levar ao bito, se no for devidamente tratada. O cirurgio-dentista deve estar atento para a investigao de leses bucais erosivas e recidivantes visando afastar a possibilidade de pnfigo. As primeiras manifestaes do pnfigo vulgar podem aparecer na cavidade bucal, sendo caracterizadas pela persistncia e durao, significativamente, maior do que as leses cutneas. Essa forma de difcil diagnstico clnico, devido rpida ruptura do teto fino e frivel das bolhas, sendo que mais de 50% dos indivduos acometidos por essa doena, desenvolvem leses bucais antes das leses cutneas. Um bom achado clnico dessa enfermidade a verificao da positividade do sinal de Nikolsky, assim como so considerados relevantes os ndices de positividade dos ensaios de imunofluorescncia indireta. O tratamento do pnfigo vulgar se baseia na supresso da atividade imunolgica dos indivduos portadores dessa enfermidade. Palavras-chave: Pnfigo; manifestaes bucais; imunossupresso.

PNFIGO: ASPECTOS GERAIS Alves e colaboradores (2006) definem pnfigo como um grupo de doenas auto-imunes, caracterizadas pela formao de bolhas intraepidrmicas afetando pele e, algumas vezes, as mucosas como resultado da acantlise e ao de clulas T e imunoglobulinas IgG contra as glicoprotenas desmossomais dos queratincitos. Os alelos HLA parecem ser os fatores genticos predisponentes mais importantes. De acordo com Neville e colaboradores (2004), e com Fitzpatrick, Wolff e Freedberg (2005), a literatura registra as seguintes formas

Professor de Bioqumica Oral. Departamento de Biofuno. Instituto de Cincias da Sade UFBA. Mestrando do Programa de Psgraduao em Odontologia. Faculdade de Odontologia UFBA. Salvador BA. 2 Professora de Bioimagem. FTC. Mestranda do Programa de Ps-graduao em Odontologia. Faculdade de Odontologia UFBA. Salvador BA. 3 Professor Associado de Bioqumica Oral. Departamento de Biofuno. Instituto de Cincias da Sade. Programa de Ps-graduao em Odontologia. Faculdade de Odontologia UFBA. Salvador BA.
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Correspondncia para / Correspondence to: Danilo Barral de Arajo Departamento de Biofuno - Instituto de Cincias da Sade - Universidade Federal da Bahia Av. Reitor Miguel Calmon, s/n., Vale do Canela Fone: (71) 3245 8602 Fax: (71) 3245 8917 E-mail: danilobarral 81@hotmail.com

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182 de pnfigo: pnfigo vulgar, pnfigo vegetante, pnfigo eritematoso e pnfigo foliceo. H que se considerar tambm, a classificao estabelecida por Barrientos e colaboradores (2002 apud FARIAS et al., 2004) que estabelece as seguintes formas: 1) Superficial: pnfigo foliceo e pnfigo eritematoso seborrico; e 2) Profunda: pnfigo vulgar e pnfigo vegetante. O pnfigo denominado paraneoplsico considerado como sendo uma forma induzida por neoplasias, segundo Neville e colaboradores (2004). Debra Wood (2003) registra que a forma vulgar a mais comum atingindo a cavidade bucal, couro cabeludo, face, pescoo, axilas e tronco, podendo estender-se atingindo outras camadas da pele. O tipo foliceo produz leses mais superficiais, enquanto o paraneoplsico considerado o mais srio, por estar diretamente associado a determinados indivduos portadores de cncer. As formas classificadas como vulgar e vegetante acometem a cavidade bucal, sendo a forma vulgar a mais comum. Outros autores consideram, ainda, o tipo classificado como pnfigo familiar benigno, tambm denominado de pnfigo familiar benigno crnico ou doenca de Hailey-Hailey,
[...] doena cutnea hereditria, autossmica dominante com penetrncia gnica varivel, caracterizada por erupes recorrentes de vesculas e bolhas principalmente em reas intertriginosas. Pescoo, axila e regio inguinal e perianal so tipicamente envolvidos. As leses mostram manchas pruriginosas com crostas escamosas e superfcies fissuradas. Estendem-se perifericamente, e o centro pode cicatrizar ou mostrar vegetaes midas, planas e amolecidas. O curso cronicamente recorrente com remisses. Complicaes devido a infeco secundria podem ocorrer. Estmulos externos, incluindo frico, congelamento e radiao ultravioleta, podem produzir leses. A desordem no est relacionada ao pnfigo Vulgar.(PNFIGO..., [2005]).

O pnfigo acomete com maior freqncia indivduos adultos, muito embora a literatura registre a ocorrncia desta doena, ainda que raramente, em crianas e adolescentes (SHAFER; HINE; LEVY, 1987; CAHALI et al., 2002). No parece haver relao entre esta doena e o gnero. A incidncia da forma vul-

gar segundo Pires e colaboradores (1999 apud FARIAS et al., 2004), varia de 0,2 a 3,2 casos ao ano em cada 100.000 indivduos, alcanando em maior nmero as mulheres a partir dos quarenta anos e atingindo a incidncia mxima aos 50/60 anos de idade. Estes autores referem ainda haver predileo desta enfermidade por povos de origem judaica e mediterrnea. Em geral, as bolhas resultam da produo anormal de auto-anticorpos contra as desmoglenas dos tipos 1 e 3, que constituem parte dos desmossomos, estruturas que unem as clulas. Por sua vez, as desmoglenas, que do ponto de vista molecular so glicoprotenas presentes na superfcie das clulas epiteliais, se unem aos auto-anticorpos comprometendo a aderncia celular. Desta forma, se instala um ataque imunolgico aos desmossomos, tendo como conseqncia a separao intra-epitelial e a formao de bolhas, resultando por fim, em erupes bucais e cutneas (NEVILLE et al., 2004). Acredita-se, de acordo com Regezi e Sciubba (1991), que o complemento possui um importante papel na etiologia do pnfigo por desempenhar uma funo de reforo, da se destacar o componente C3 do complemento ativado, assim como os componentes C1q e C4 da via clssica. Este entendimento reafirmado por Farias e colaboradores (2004). Estudos recentes tratam da possibilidade de predisposio gentica instalao do pnfigo, uma vez que alguns antgenos de histocompatibilidade parecem predispor ao desenvolvimento da doena, conforme os registros de Figueiredo e colaboradores (2002) e de Barrientos e colaboradores (2002 apud FARIAS et al., 2004). Estes autores ressalvam, entretanto, que para que o pnfigo vulgar venha a se desenvolver, necessrio se impe a presena de fatores endgenos, dentre os quais os defeitos imunolgicos, e fatores exgenos, tais como: vrus, drogas e agentes fsicos. Compartilhando com esta possibilidade de predisposio gentica, Aoki e colaboradores (2005), traaram o perfil histrico da imunopatogenia do pnfigo foliceo endmico (fogo selvagem), demonstrando tratar-se de uma enfermidade auto-imune, cuja etiopatogenia

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183 sofre a influncia de fatores genticos, ambientais e imunolgicos. Estes pesquisadores confirmaram que o auto-antgeno envolvido a desmoglena 1 (Dsg1), uma glicoprotena localizada no core do desmossomo. Afirmam que os auto-anticorpos no patognicos contra a poro extracelular da Dsg1 podem ocorrer em indivduos sadios que habitam as reas endmicas. Enfatizam que caso esses indivduos possuam predisposio gentica ou sofram a influncia de algum estmulo ambiental, tal como exposio repetida picadura de insetos hematfagos, auto-anticorpos patognicos passam a reconhecer outros determinantes antignicos da Dsg1 (EC1-2), caracterizando o fenmeno de epitope spreading e deflagrando a enfermidade cutnea. Um possvel mecanismo de mimetismo antignico parece estar implicado no desencadeamento da resposta auto-imune, segundo estes pesquisadores. O pnfigo vulgar, por ser a forma mais comumente associada a manifestaes bucais, ser descrito em mais detalhes a seguir. PNFIGO VULGAR : MANIFESTAES BUCAIS As primeiras manifestaes desta doena podem aparecer na cavidade bucal, sendo caracterizadas pela persistncia e durao, significativamente, maior do que as leses cutneas. De acordo com Castro e com Barrientos e colaboradores (apud FARIAS et al., 2004), as bolhas que caracterizam os pnfigos so de dimetros variveis, de ocorrncia superficial ou profunda e de contedo seroso claro, purulento ou sanguinolento, que, uma vez rompidas, origina eroses superficiais irregulares, com leito avermelhado e dolorido, recobertas por uma pseudomembrana e circundadas por eritema difuso. Muito embora as leses bucais se configurem em importantes manifestaes dessa doena, seguindo-se das reaes sistmicas algum tempo depois de sua instalao, conforme Eversole (1992), 50% dos portadores desta enfermidade no apresentam leso de mucosa. Entretanto, de significativo valor clnico, a ateno que se deve dispensar queles indivduos que apresentam leses erosivas recidivantes, particularmente, na boca, visando afastar a possibilidade de pnfigo. A dor que se instala na cavidade bucal devido ao surgimento e evoluo de eroses e ulceraes superficiais distribudas em toda a mucosa. Todavia os locais de predileo so o palato, mucosa labial, ventre da lngua e gengiva, de acordo com os relatos de Laskaris e colaboradores (1982) e de Robinson e colaboradores (1997). O pnfigo vulgar de difcil diagnstico clnico, devido rpida ruptura do teto fino e frivel das bolhas, sendo que mais de 50% dos indivduos acometidos por esta doena, desenvolvem leses bucais antes das leses cutneas. Praticamente, em quase todas as pessoas que contraem esta doena, as leses que se desenvolvem na cavidade bucal so as ltimas a desaparecerem. As superfcies cutneas comprometidas apresentam vesculas e bolhas que se rompem, facilmente, tornando estas superfcies desnudas e eritematosas (FIGURA 1; FIGURA 2). Nesta forma constata-se pouco envolvimento ocular, uma vez que esta doena pode apresentar apenas, conjuntivite bilateral, diferindo do penfigide cicatricial, leso que tende a deixar cicatrizes oculares - simblfaros (NEVILLE et al., 2004). Sanz e colaboradores (2001), ao se referirem s manifestaes oculares do penfigide cicatricial relatam que as tcnicas imunohistoqumicas podem indicar o reconhecimento precoce desta doena. Este dado de extrema relevncia, tendo em vista que esta enfermidade pode se manifestar com seqelas oculares j instaladas, conforme vem se comprovando em bipsias diferenciais posteriores. Portanto, mesmo sem apresentar sintomas oculares, indivduos com fortes suspeitas de pnfigo vulgar devem ser encaminhados aos servios de oftalmologia. Se no houver diagnstico preciso e tratamento adequado, as leses bucais e oculares podem persistir e envolver reas maiores. Um bom achado clnico desta enfermidade, segundo Williams (1990), se ter em conta como elemento semiotcnico para o diR. Ci. md. biol., Salvador, v. 5, n. 2, p. 181-187, mai./ago. 2006

184 (2004) consideram importante para a concluso do diagnstico diferencial, os resultados do sinal de Nikolsky. O diagnstico histopatolgico se baseia na separao intra-epitelial logo acima da camada de clulas basais do epitlio, podendo exibir com alguma freqncia, toda a camada superficial do epitlio em processo de descamao, restando apenas as clulas da camada basal (WILLIAMS, 1990; NEVILLE et al., 2004). Alm disso, so encontrados fenda supra-basilar no epitlio, acantlise na camada espinhosa, e presena das clulas de Tzank, caracterizadas por terem ncleos maiores, hipercromticos e com citoplasma pouco corado. Ao se referir a esses mesmos elementos, Neville e colaboradores (2004) consideram que as clulas de Tzank acabam sendo as responsveis pelo diagnstico diferencial ao serem identificadas, atravs de citologia esfoliativa. Ao analisar mais detalhadamente as caractersticas histopatolgicas, Neville e colaboradores (2004) relatam a ocorrncia de infiltrado de clulas inflamatrias crnicas, de leve a moderado, no tecido conjuntivo subjacente, muito embora concluam registrando que o diagnstico s possa ser confirmado pela imunofluorescncia direta do tecido congelado em soluo de Michel. Asseguram que atravs deste exame busca-se evidenciar auto-anticorpos Ig.G ou Ig.M, alm de elementos do componente C3 do sistema complemento na substncia intercelular do epitlio pavimentoso estratificado, conforme Weitzman e colaboradores (1984). Por fim, so considerados relevantes os ndices de positividade dos ensaios de imunofluorescncia indireta, exames que tm como fonte de pesquisa o plasma dos portadores desta doena. De acordo com Fitzpatrick e Newcomer (1980), Anhalt (1983), Amagai e colaboradores (1998), Jamora, Jiao e Bystryn (2003), e Parlowsky, Welzel e Amagai (2003), atravs da imunofluorescncia direta, o pnfigo vulgar est diretamente relacionado aos auto-anticorpos Ig.G, Ig.A e Ig.M e destruio de protenas desmossomais - desmoglenas 1 e 3, protenas estas consideradas como responsveis pela formao das fendas intra-epiteliais que se manifestam na forma de vesculas e bolhas na derme

Figura 1 - Gengiva marginal com deslocamento epitelial deixando reas eritematosas desprotegidas.
Fonte: LOPEZ-JORNET; BERMEJO-FENOLL, 2005. Nota: Disponvel em: http://www.nature.com/bdj/journal/ v199/n2/fig_tab/4812523f1.html Acesso em: 30 out. 2006.

Figura 2 - Pnfigo vulgar: caractersticas histopatolgicas: fotomicrografia em menor aumento da mucosa superficial perilesional afetada pelo pnfigo vulgar.
Fonte: NEVILLE et al., 2004. Nota: Uma ferida intra-epitelial localizada logo acima da camada de clulas basais.

agnstico do pnfigo vulgar e do pnfigo paraneoplsico, a verificao da positividade do sinal de Nikolsky o qual consiste em esfregar o dedo sobre a pele nas extremidades das leses, buscando encontrar descolamentos do tecido epitelial. A positividade desse sinal s pode ser constatada no estgio crnico desta doena. Por isto, recomenda-se que se confirme a suspeita diagnstica com a realizao de testes sorolgicos e de bipsias. Apesar das observaes registradas por Williams (1990), Neville e colaboradores

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185 e na mucosa bucal. Estes pesquisadores confirmam que os auto-anticorpos podem ser detectados tanto no local das leses, atravs da imunofluorescncia direta, quanto no soro sanguneo, atravs da imunofluorescncia indireta. De acordo com Miziara, Costa e Miniti (1994), o tratamento do pnfigo vulgar se baseia na supresso da atividade imunolgica dos indivduos portadores desta enfermidade. A associao dos imunossupressores aos corticides no intuito de poupar os pacientes quanto ao uso prolongado desta droga, buscando-se com isto, sua suspenso mais precocemente. Quanto maior for a precocidade do diagnstico, mais cedo o tratamento poder ser iniciado, permitindo a administrao de doses menores de corticosterides, reduzindo, assim, as reaes adversas e melhorando o prognstico, conforme recomendam Pires e colaboradores (1999 apud FARIAS et al., 2004). A prednisona, administrada por via oral o procedimento teraputico mais indicado, devendo ser administrado, inicialmente, em altas doses, seguindo-se de doses menores de manuteno. Para as leses presentes apenas na cavidade bucal recomendvel o uso de corticosterides tpicos, entretanto no deve se perder de vista que a ao eficaz destes produtos se faz por via sistmica (NEVILLE et al., 2004). A prednisona deve ser iniciada na dose de 1 mg/Kg/dia, via oral, mesmo nas formas iniciais da doena a fim de se conseguir imunossupresso adequada. A escolha vindo a recair na prednisona, que a medicao mais comumente utilizada, a dose deve se restringir a 20mg ao dia, durante 15 dias. Freqentemente, necessita-se pulsar os pacientes, o que assegura a acelerao da resposta desejada. Sendo a dexametasona a droga selecionada, a dose dever ser de 0,5 mg, 2 vezes ao dia, via oral, durante 20 dias, em caso de recorrncia (CAZAL et al., 2002). De acordo com Ahmed e Moy (1982), doses acima de 180 mg ao dia requerem extrema cautela, em virtude do risco, em especial de infeces, a que os portadores dessa doena esto sujeitos. Entretanto, ressaltam que a causa mortis mais freqente entre estes indivduos est relacionada s complicaes que decorrem do uso de altas doses de predinisona, dentre as quais da queda de resistncia, e no s leses de pele. assdua a prescrio dos corticosterides associados a agentes imunossupressores, como azatioprina (NEVILLE et al., 2004) e ciclofosfamida, na dose de 100 mg ao dia (MIZIARA; COSTA; MINITI, 1994). A opo pela antibioticoterapia uma alternativa eficaz no combate s infeces secundrias (SHAFER; HINE; LEVY, 1987). Tambm so indicados o uso de filtros solares (BARRIENTOS et al., 2002 apud FARIAS et al, 2004). A associao de imunossupressores aos corticides permite uso de menores doses diminuindo os riscos e efeitos colaterais indesejados (e.g., diabetes, supresso adrenal, osteoporose e lceras ppticas), aumentando a sobrevida dos pacientes e conseguindo-se perodos mais longos de remisso. Ainda na busca por medicaes que no produzam os efeitos indesejveis do uso prolongado dos corticosterides Neville e colaboradores (2004) e Miziara, Costa e Miniti (1994) informam que o uso do quimioterpico dapsona (diamino-difenil-sulfona), sulfona ativa contra um amplo espectro de bactrias, uma maneira segura eficaz de se reduzir as doses de prednisona no controle do pnfigo. Quando o paciente se encontra com a doena em atividade, o principal parmetro para reduo da dose de corticosteride a resposta clnica. Para pacientes em remisso parcial, o recurso laboratorial da imunofluorescncia direta serve como parmetro para o controle da doena e do tratamento. Embora muitas vezes os ttulos de anticorpos, atravs da imunofluorescncia indireta, sejam teis, este no um exame de alta sensibilidade e especificidade. A imunofluorescncia direta parece ser mais sensvel do que a indireta, uma vez que pequenos depsitos de Ig.G e C3 so detectados na epiderme e essas substncias desempenham importante papel no processo de acantlise caracterstico desta doena, conforme concluem Moreno e colaboradores (2005). Por fim, ainda que se trate de uma doena pouco freqente ela pode levar o portador ao bito, se no for devidamente tratada. de significativa importncia clnica para o cirurgioR. Ci. md. biol., Salvador, v. 5, n. 2, p. 181-187, mai./ago. 2006

186 dentista, que esteja atento queles indivduos que apresentam leses bucais erosivas recidivantes, visando afastar a possibilidade de pnfigo.

Bucal manifestations of penphygus vulgaris

Abstract In spite of its unknown ethiology, there are important indications that phemphigus may be directly related to the immunesystem. Considered by many authors as an auto-immune disease, it may occur in any of its five subtypes which present with similar features. However differential diagnosis among these forms may be done based on specific characteristics typical of each subtype. This entity is significantly important to dentists once its earliest manifestations most commonly occur in oral cavity and only some time later systemic signs and symptoms manifest. The subtypes of this disease are: pemphigus vulgaris (PU), pemphigus foliaceus (PF), paraneoplasic pemphigus (PUP), pemphicoid cicatritial (PC) and benign familial pemphigus pemphigoid. Is a hereditary rare disease with an autossomic dominant pattern without any relation with treatment for (penfigo vulgar) is based on suppression of immunologic activity using corticosteroids or non hormonal immunossupressive. This pathology affects more frequently adults, especially elderly. Nevertheless, literature refers rare occurance in children and adolescents. Besides that, theres no apparent correlation between this disease and gender. Early diagnosis is necessary in order to avoid poor clinical evolution of patients without specific treatment. Even though Phemphigus not a frequent disease, it is a relevant topic, such condition may lead to death if not correctly treated. Its essential that dentists, in their daily practice, know the measures that should be taken to deal with patients who present with recurrent erosive lesions aiming to consider the possibility of phemphigus. Keywords: Phemphigus; oral manifestations; immune-supression

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Recebido em / Received: 26/05/2006 Aceito em / Accepted: 04/09/2006

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