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Sntesis de protenas
La traduccin del ARNm INTRODUCCION El ARN mensajero es el que lleva la informacin para la sntesis de protenas, es decir, determina el orden en que se unirn los aminocidos La sntesis de protenas o traduccin tiene lugar en los ribosomas del citoplasma celular. Los aminocidos son transportados por el ARN de transferencia (ARNt) , especfico para cada uno de ellos, y son llevados hasta el ARN mensajero (ARNm), dnde se aparean el codn de ste y el anticodn del ARN de transferencia, por complementariedad de bases, y de sta forma se sitan en la posicin que les corresponde. Una vez finalizada la sntesis de una protena, el ARN mensajero queda libre y puede ser ledo de nuevo. De hecho, es muy frecuente que antes de que finalice una protena ya est comenzando otra, con lo cual, una misma molcula de ARN mensajero, est siendo utilizada por varios ribosomas simultneamente. Los ARNt desempean un papel central en la sntesis de las protenas La sntesis proteica tiene lugar en el ribosoma, que se arma en el citosol a partir de dos subunidades riborrucleoproteicas provenientes del nuclolo. En el ribosoma el ARN mensajero (ARNm) se traduce en una protena, para lo cual se requiere tambin la intervencin de los ARN de transferencia (ARNt). El trabajo de los ARNt consiste en tomar del citosol a los aminocidos y conducirlos al ribosoma en el orden marcado por los nucletidos del ARNm, que son los moldes del sistema La sntesis de las protenas comienza con la unin entre s de dos aminocidos y contina por el agregado de nuevos aminocidos -de a uno por vez- en uno extremos de la cadena. Como se sabe la clave de la traduccin reside en el cdigo gentico, compuesto por combinaciones de tres nucletidos consecutivos -o tripletes- en el ARNm. Los distintos tripletes se relacionan especficamente con tipos de aminocidos usados en la sntesis de las protenas. Cada triplete constituye un codn: existen en total 64 codones, 61 de los cuales sirven para cifrar aminocidos y 3 para marcar el cese de la traduccin. Tal cantidad deriva de una relacin matemtica simple: los cuatro nucletidos (A, U, C y G)se combinan de a tres, por lo que pueden generarse 64 (43). Dado que existen ms codones, (61) que tipos de aminocidos (20), casi todos pueden ser reconocidos por ms de un codn, por lo que algunos tripletes a como "sinnimos". Solamente el triptfano y la metionina -dos de los aminocidos menos frecuentes en las protenas - son codificados, cada uno, por un solo codn Fig. A-1. Los dibujos ilustran cuatro de los seis codones que codifican al aminocido leucina (Leu). Los dos de la izquierda se aparean con un mismo anticodn, igual que el par de codones de la derecha. Ello es posible porque la tercera base de los codones suele ser adaptable , es decir, puede establecer uniones con una base no complementaria.

Generalmente los codones que representan a un mismo aminocido se parecen entre s y es frecuente que difieran slo en el tercer nucletido. La baja especificidad de este nucletido ha llevado a decir que existe una degeneracin en tercera base de la mayora de los codones. Resta agregar que el nmero de codones en el ARNm determina la longitud de la protena.

Existen 31 tipos diferentes de ARNt Las molculas intermediarias entre los codones del ARNm y los aminocidos son los ARNt, los cuales tienen un dominio que se liga especficamente a uno de los 20 arninocidos y otro que lo hace, especficamente tambin, con el codn apropiado. El segundo dominio consta de una combinacin de tres nucletidos -llamada anticodn - que es complementaria de la del codn. Cada tipo de ARNt lleva antepuesto el nombre del aminocido que transporta. por ejemplo, leucinil-ARNt para el aminoacil-ARNt de la leucina, lisinil-ARNt para el de la lisina, fenilalanil-ARNt para el de la fenilalanina, metionil-ARNt para el de la metionina, etctera. Por su lado. El ARNt unido al aminocido compatible con l se designa aminoacil-ARNtAA, en el que "AA" correspnde a la sigla del aminocido. Por ejemplo, leucinil-ARNtLeu, lisinil-ARNtlys, fenilalanil-ARNtPhe. metionil-ARNtMet, etctera. Si bien tericamente pueden existir 61 tipos de ARNt diferentes, slo hay 31. El dficit se resuelve por la capacidad que tienen algunos ARNt de reconocer a ms de un codn. Lo logran porque sus anticodones suelen poseer la primera base "adaptable", es decir, que puede unirse con una base no complementaria situada en la tercera posicin del codn (recurdese la "degeneracin de esta base). As, la G en la primera posicin del anticodn puede aparearse tanto con una C -es lo habitual - como con una U del codn (fig. A-1). Similarmente, la U en la primera posicin del anticodn puede hacerlo con una A -es lo habitual - o con una G. Por otra parte, la inosina (I) -una de las bases inusuales se encuentra en la primera posicin del anticodn en varios ARNt y es capaz de aparearse con cualquier base (excepto con una G) localizada en la tercera posicin del codn. El codn de iniciacin es el triplete AUG

El primer codn que se traduce en los ARNm es siempre el triplete AUG. cuya informacin codifica al aminocido metionina (fig. A-2). Por lo tanto, este codn cumple dos funciones: seala el sitio de comienzo de la traduccin -caso en el cual recibe el nombre de codn de iniciacin -, y cuando se halla en otras localizaciones en el ARNm codifica a las metioninas del interior de las molculas proteicas. Al especificar el primer aminocido de la protena, el codn AUG de iniciacin determina el encuadre de los sucesivos tripletes, lo que asegura la sntesis correcta de la molcula. Tmese como ejemplo la secuencia AUGGCCUGUAACGGU. Si el ARNm es traducido a partir del codn AUG, los codones siguientes sern GCC, UGU, AAC y GGU, que codifican, respectivamente, a los aminocidos alanina, cisteina ,asparagina y glicina. En cambio, si se omitiera la A del codn de iniciacin, el encuadre de los tripletes sera el siguiente: UGG, CCU, GUA y ACG, los cuales se traducen en los aminocidos triptfano, prolina, valina y treonina, respectivamente. Algo semejante ocurrira si tambin se omitiera la U, pues resultara un tercer tipo de encuadre: GGC, CUG, UAA y CGC. En este caso, despus de codificar los dos primeros codones a los aminocidos glicina y leucina, la traduccin se detendra, ya que UAA es un codn de terminacin.

Fig. A-2 Los aminocidos se ligan por medio de uniones peptdicas La unin de los aminocidos entre s para construir una protena se produce de modo que el grupo carboxilo de un aminocido se combina con el grupo a amnocido siguiente, con prdida de una molcula de agua H2O y recordemos que esa combinacin se llama unin peptdica. Cualquiera que sea su longitud, la protena mantiene el carcter anfotrico de los aminocidos aislados, ya que contiene un grupo amino libre en uno de sus extremos y un grupo carboxilo en el otro extremo. La protena se sintetiza a partir de extremo que lleva el grupo amino libre. Ello se corresponde con la direccin 5 3 usada para la traduccin del ARNm, la misma con que el ADN se transcribe (ver figura )

Antes de describir los procesos que dan lugar a la sntesis de las protenas analizaremos cmo arriban los ARNm al citoplasma, qu configuracin poseen los ARNt y cul es la estructura de los ribosomas. Los ARNm arribados al citoplasma se conectan con rbosomas

Los transcriptos primarios de los ARNm se hallan combinados con diversas protenas, con las que forman las nueleoprotenas heterogneas nucleares o RNPhn.. No obstante, muchas de esas protenas se desprenden de los ARNm a medida que stos abandonan el ncleo. Los ARNm salen hacia el citoplasma por los poros de la envoltura nuclear. Ya en el citosol, cada ARNm se combina con nuevas protenas y con ribosomas, lo que lo habilita para ejercer su funcin codificadora durante la sntesis proteica. Entre las protenas se encuentra la llamada CBP (por cap binding protein), que se combina con el cap en el extremo 5 del ARNm. Su papel ser analizado ms adelante. Algunos ARNm se localizan en sitios prefijados en el citoplasma, de modo que las protenas que codifican se sintetizan y se concentran en esos sitios. Un ejemplo es el ARNm de la actina, que se sita en la zona perifrica de las clulas epiteliales donde se deposita la mayor parte de la actina . El extremo 5' de los ARNm contiene una secuencia de alrededor de 10 nucletidos previa al codn de iniciacin -entre ste y el cap - que, como es lgico, no se traduce (fig. A-2). En algunos ARNm esta secuencia participa en el control de 1a traduccin y en otros regula la estabilidad del ARNm, es decir, su supervivencia. Otra secuencia especial del ARNm, de hasta miles de nucletidos, suele hallarse despus del codn de terminacin. entre ste y la poli A (fig. A-2). Tiene por funcin controlar la supervivencia del ARNm. Las molculas de los ARNt adquieren una forma caracterstica Hemos visto que los codones del ARNm no seleccionan a los aminocidos directamente y que la traduccin de los ARNM en protenas depende de un conjunto de molculas intermediarias -los ARNtque actan como adaptadores, ya que discriminan tanto a los codones del ARNm como a los aminocidos compatibles con ellos. As la funcin bsica de los ARNt es alinear a los aminocidos siguiendo el orden de los codones para poder cumplir con sus funciones, los ARNt ,adquieren una forma caracterstica semejante a un trbol de cuatro hojas (fig. A-3). Los cuatro brazos se generan por la presencia en los ARNt de secuencias de 3 a 5 pares de nuelctidos complementarios, los cuales se aparean entre s como los nucletidos de las dos cadenas del ADN. En la punta de uno de los brazos confluyen los extremos 5' y 3 del ARNt. El extremo 3 es ms largo, de modo que sobresale el trinucletido CCA que fue incorporado durante el procesamiento. Este brazo se llama aceptador porque a l se liga el aminocido, que se une a la A del CCA. Los tres brazos restantes poseen en sus extremos secuencias de 7 a 8 nucletidos no apareados, -con forma de asas -, cuyas denominaciones derivan de los nucletidos que las caracterizan. Una de ellas contiene el triplete de nueletidos del anticodn, por lo que su composicin vara en cada tipo de ARNt. Otra, en virtud de que contiene dihidrouridinas (D), se denomina asa D. La tercera se conoce como asa T, por el trinucletido TC que la identifica. La letra T simboliza a la ribotimidina y la a la seudouri dina. Entre el asa T y el anticodn existe un asa adicional, llamada variable porque su longitud difiere en los distintos ARN de transferencia. Un plegamiento ulterior en el ARNt hace que deje de parecerse a un trbol de cuatro hojas y adquiera la forma de la letra L (fig. A-4). El cambio se debe a que se establecen apareamientos inusuales entre algunos nueletidos, como la combinacin de un nucletido con dos a la vez. Formada la L, las asas D y T pasan a la zona de unin de sus dos ramas y el brazo aceptador y el triplete de bases del anticodn se sitan en las puntas de la molcula (fig. A-4).

FIGURA A-3

FIGURA A-4

Una aminoacil-ARNt sintetasa une el aminocido al ARNt

El aminocido se liga a su correspondiente ARNt por la accin de una enzima llamada aminoacil-ARNt sintetasa, que cataliza la unin en dos pasos. Durante el primero, el aminocido se liga a un AMP , con el cual forma un aminoacil AMP. Por ejemplo leucinil AMP , lisinil AMP, fenilalanil AMP, metionil-AMP, etc.. Dado que el AMP deriva de la hidrlisis de un ATP , se libera pirofosfato (PP) y energa , que tambin pasa al aminoacil- AMP AA + ATPAA-AMP + PP En el segundo paso esa energa es utilizada por la aminoacil ARNt sintetasa para transferir el aminocido del aminoacil AMP a la A del brazo aceptador del ARNt compatible, con lo cual se forma una molcula esencial para la sntesis proteica: el aminoacil-ARNtAA que reconoce el codn complementario en el ARNm. AA-A + ARNt ( AMINOACIL SINTETASA)AA-ARNtAA + AMP Debe sealarse que la energa del ATP usada en la primera reaccin queda depositada en la unin qumica entre el aminocido y la A del trinucletido CCA. Existen 20 amnoacil ARNt sintetasas diferentes Existen 20 aminoacil-ARNt sintetasas diferentes, cada una diseada para reconocer a un aminocido y al ARNt compatible con l. Ambos reconocimientos permiten que cada uno de los 31 tipos de ARNt se ligue slo a uno de los 20 aminocidos usados en la sntesis proteica. Ello es posible porque cada aminoacil ARNt sintetasa identifica al ARNt por el anticodn, la parte ms especfica del ARNt (Fig A-3). No obstante, en los ARNt existen otras seales que son reconocidas por la enzima, generalmente tramos de nucletidos cercanos al anticodn. Como es obvio, la existencia de 11 clases de ARNt hace que algunos aminocidos sean reconocidos por ms de un ARNt. Uno de los ARNt redundantes es el llamado ARNt iniciador o ARNt[i], pues transporta a la metionina destinada exclusivamente al codn AUG de iniciacin (FIG A-9). Es muy probable quecerca de ese codn existan seales que diferencien al metionil-ARNt[i]met portador de la metionina dirigida a l- de los metionil ARNtmet comunes, portadores de las metioninas destinadas a los restantes codones AUG del ARNm. Los ribosomas estn compuestos por dos subunidades Los mecanismos para alinear a los aminoacil ARNt AA de acuerdo con el orden de los codones del ARNm son algo complicados. Requieren de los ribosomas cuya primera tarea es localizar al codn AUG de iniciacin y acomodarlo correctamente para que el encuadre de ese triplete y el de los siguientes sea el adecuado. Luego el ribosoma se desliza hacia el extremo 3del ARNm y traduce a los sucesivos tripletes en aminocidos. Estos son trados de a uno por vez por los respectivos ARNt. Las reacciones que ligan a los aminocidos entre s - es decir , las uniones peptdicas - se producen dentro del ribosoma . Finalmente, cuando el ribosoma arriba al codn de terminacin en el extremo 3del ARNm cesa la sntesis proteica y se libera la protena. Como podemos notar, los ribosomas constituyen las fbricas de las protenas Cada ribosoma est compuesto por dos subunidades - una mayor y otra menor identificadas con las siglas 40S y 60S respectivamente (los nmeros hacen referencia a los coeficientes de sedimentacin de las subunidades, es decir a las velocidades con que sedimentan cuando son ultracentrifugadas, la 60S migra ms rpido al fondo del tubo). En la subunidad menor algunas protenas forman dos reas - una al lado de la otra denominadas sitio P (por peptidil) y sitio A (por aminoacil). Por otro lado en la subunidad mayor las protenas ribosmicas formaran un tnel por el que saldra la cadena polipeptdica a medida que se sintetiza

Las etapas de la sntesis de protenas La sntesis de las protenas se divide en tres etapas, llamadas de iniciacin , de alargamiento y de terminacin (fig. A-9). El comienzo de la sntesis proteica requiere de varios factores de iniciacin

La etapa de iniciacin es regulada por protenas citoslicas denominadas factores de inciacin (IF), que provocan dos hechos separados pero concurrentes , uno en el extremo 5del ARNm y otro en la subunidad menor del ribosoma El primer proceso involucra al cap y a una secuencia de nucletidos aledaa, localizada entre el cap y el codn de iniciacin . Estas partes reconocidas por el factor IF-4, que se liga a ellas s al ARNm se protena CBP . La conexin del IF-4 con el ARNm insume energa que es provista por un ATP. En el segundo proceso, el metionl-ARNt[i]met se coloca en el sitio P de la subunidad menor del ribosoma, reaccin que requiere el factor IF-2 y la energa de un GTP. Logrados ambos acondicionamientos, otro factor de iniciacin, el IF-3, con la ayuda del IF-4 coloca el extremo 5 del ARNm sobre una de las caras de la unidad menor del ribosoma, la que posee los sitios P y A. De inmediato la subunidad menor se desliza por el ARNm y detecta al codn de AUG de iniciacin, que se coloca, en el sitio P . Como es lgico , el segundo codn del ARNm queda colocado al lado, es decir en el sitio A. Entre tanto, el metioril-ARNt[i]met ,' ubicado en el sitio P de la subunidad menor, se une al codn AUG de iniciacin mediante su anticodn CAU (UAC ). El acoplamiento correcto entre estos dos tripletes es imprescindible para asegurar el encuadre normal de los siguientes codones del ARNm en los sitios P y A del ribosoma. La etapa de iniciacin concluye cuando la subunidad menor se combina con la subunidad mayor y se forma el ribosoma. En l se encuentran los primeros dos codones del ARNm: en el sitio P el codn AUG de iniciacin -unido al metionilARNt[i]met- y en el sitio A el codn que le sigue. La unin entre s de las dos subunidades ribosmicas se produce luego del desprendimiento del IF-2 y del IF-3, lo cual es mediado por el factor IF-5.

El alargamiento de la cadena proteica es promovido por factores de elongacin

La etapa de alargamiento comienza cuando al sitio A del ribosoma se acerca otro aminoacil-ARNtAA, compatible con el segundo codn del ARNm, con el cual se une. La reaccin es mediada por un factor de elongacin llamado EF-1 y consume energa, que es aportada por un GTP. Al quedar el aminoacil-ARNtAA cerca del metionil-ARN[t]met. la metionina localizada en el sitio P, al tiempo que se desacopla del. ARNt[i], se liga - mediante una unin peptidica - al aminocido ubicado en el sitio A. Se forma as un dipeptidil-ARNt, que contina ubicado en el sitio A. Su permanencia en este sitio es breve, en seguida veremos por qu. La unin peptdica es catalizada por la subunidad mayor del ribosoma. Debe agregarse que la energa requerida para consumar esa unin proviene de la ruptura de otra unin qumica , aquella que liga al aminocido con la adenina en el brazo aceptador del ARNt. Como en el caso del metionil ARNt [i] met, la ruptura qumica tiene lugar siempre en el sitio P. Entre tanto, fuera del ribosoma, esperando para ingresar, se encuentra el tercer codn del ARNm. Aborda el ribosoma cuando el ARNm se corre tres nucletidos en direccin de su extremo 5. Este proceso llamado traslocacin es mediado por el el factor de elongacin EF-2 y tambin consume energa ahora aportada por un GTP. Como vemos, desde el punto de vista energtico la sntesis proteica es bastante costosa, ya que por cada aminocido que se incorpora se consumen dos GTP y un ATP, el ltimo gastado durante 1a sntesis del aminoacil-ARNtAA El corrimiento del ARNm hace que el codn de iniciacin sea desalojado del sitio P sitio P -y, por consiguiente, del ribosoma- el segundo codn se mude del sitio A al sitio P y el tercer codn ingrese en el sitio A vacante. Lgicamente el corrimiento de los codones desplaza tambin a los ARNt , por lo que el ARNt[i] sale del ribosoma -no tarda en desprenderse del codn de iniciacin y el dipptido pasa del sitio A al sitio P. Mientras tanto, un tercer aminoacil-ARNtAA ingresa en le ribosoma , se acomoda en el sitio A y su anticodn se une al tercer codn de ARNm, otra vez por la intervencin del EF-1. Debe sealarse que el EF-1 acta despus que el EF-2 se retira del ribosoma, y viceversa. El paso siguiente comprende la formacin de una unin peptdica entre el dipptido y el aminocido del tercer aminoacil ARNt AA. Esta unin peptdica, ahora entre e dipptido y el aminocido del tercer aminoacil-ARNtAA. Esta unin peptdica genera un tripeptidil AARNt, que permanece en el sitio P hasta la prxima translocacin del ARNm.

Los procesos citados se repiten de forma sucesiva codn tras codn ; as , en el cuarto paso se forma un tetrapeptidil ARNt y luego peptidil - ARNt cada vez ms largos , que se traslocan del sitio A al P conforme se producen las uniones peptdicas. Se calcula que se agregan a la cadena, en promedio, cinco aminocidos por segundo. Debido a que con cada traslocacin se corren tres nucletidos del ARNm , su extremo 5se aleja progresivamente del ribosoma y su extremo 3se acerca a l en igual medida. Cuando el ribosoma se ha alejado del extremo 5del ARNm unos 90 nucletidos, en el codn de iniciacin se acomoda un nuevo ribosoma, lo cual da inicio a la sntesis de otra cadena proteica. Esto se repite varias veces . La sntesis proteica concluye cuando el ribosoma alcanza el codn de terminacin

La etapa de terminacin determina la conclusin de la sntesis de la protena cuando el sitio A del ribosoma es abordado por el codn de terminacin del ARNm (UUA, UGA o UAG, indistintamente). Ello deja al sitio A sin el esperado aminoacil-ARNtAA, aunque pronto es ocupado por un factor de terminacin llamado eRF (eucaryotic releasing factor), que sabe reconocer a los tres codones de terminacin. En sntesis la terminacin de la cadena polipeptdica est sealada por el ARNm mediante un codn que no especifica la incorporacin de ningn aminocido . Ese codn de terminacin puede ser UUA, UGA o UAG, y sobre l no se une ningn ARNt. En cambio, es reconocido por dos protenas llamadas factores de liberacin (eRF). Cuando esto sucede, la protena terminada se libera del ltimo ARNt, que tambin se separa del ARNm. Por ltimo tambin se disocian las subunidades ribosmicas. Todos estos elementos pueden ser reutilizados en una nueva sntesis.

RESUMEN
Tres etapas en la sntesis de protenas. a) Iniciacin. La subunidad ribosmica ms pequea se une al extremo 5 de una molcula de ARNm. La primera molcula de ARNt, que lleva el aminocido modificado fMet, se enchufa en el codn iniciador AUG de la molcula deARNm. La unidad ribosmica ms grande se ubica en su lugar, el ARNt ocupa el sitio P (peptidico). El sitio A (aminoacil) est vacante. El complejo de iniciacin est completo ahora. b) Alargamiento. Un segundo ARNt con su aminocido unido se mueve al sitio A y su anticodn se enchufa en el mRNA. Se forma un enlace peptidico entre los dos aminocidos reunidos en el ribosoma. Al mismo tiempo, se rompe el enlace entre el primer aminocido y su ARNt. El ribosoma se mueve a lo largo de la cadena de ARNm en una direccin 5 a 3 y el segundo ARNt, con el dipptido unido se mueve al sitio P desde el sitio A, a medida que el primer ARNt se desprende del ribosoma. Un tercer ARNt se mueve al sitio A y se forma otro enlace peptdico. La cadena peptdica naciente siempre est unida al tRNA que se est moviendo del sitio A al sitio P, y el ARNt entrante que lleva el siguiente aminocido siempre ocupa el sitio A. Este paso se repite una y otra vez hasta que se completa el polipptido. c) Terminacin. Cuando el ribosoma alcanza un codn de terminacin (en este ejemplo UGA), el polipptido se escinde del ltimo ARNt y el ARNt se desprende del sitio P. El sitio A es ocupado por el factor de liberacin que produce la disociacin de las dos subunidades del ribosoma

. APLICACIONES Dos temas mdicos vinculados con la actividad de los ribosomas Al ser invadidas por bacterias, las clulas de algunos organismos inferiores elaboran sustancias llamadas antibiticos para defenderse de la infeccin. En muchos casos los antibiticos logran sus objetivos interfiriendo la sntesis proteica en los ribosomas de las bacterias, lo que las mata. Por ejemplo, el cloranfenicol impide las uniones peptdicas, la estreptomicina afecta el inicio de la traduccin y distorsiona la fidelidad de la sntesis, la eritromicina bloquea la translocacin del ARNm, la tetraciclina no permite que los aminoacil-ARNtAA ingresen en el sitio A, la kirromiicina inhibe la actividad de los factores de elongacin y la puromicina usurpa el sitio A del ribosoma, de modo que la cadena peptdica se liga al antibitico y no a un aminoacil-ARNtAA, lo que interrumpe su sntesis. La medicina ha trasladado estos efectos a otros escenarios biolgicos, particularmente al organismo humano. As, cuando determinadas bacterias lo infectan, stas pueden ser destruidas mediante la administracin de antibiticos. Debe advertirse que la puromicina afecta tambin a los ribosomas de las clulas eucariotas, y por ello su uso farmacolgico es muy restringido. Por su parte, el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina y la

kirromicina, si bien interfieren levemente la sntesis proteica en los ribosomas eucariticos citoslicos, afectan mucho ms la de los ribosomas de las mitocondrias , lo cual reafirma la teora endosimbitica. Otro tema mdico vinculado con los ribosomas corresponde al mecanismo de accin de la toxina diftrica , que ingresa en la clula por endocitosis y ribosila al factor de elongacin EF-2 , lo cual lo anula. Ello conduce en poco tiempo a la muerte.

BiBLIOGRAFA -Murray, R. Et al(1997): BIOQUIMICA DE HARPER; Editorial El Manual Moderno. Mxico. -Curtis- Barnes (1994): BIOLOGIA. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires. -De Robertis-Hib (1998):Fundamentos de Biologia Celular y Molecular. El Ateneo. Buenos Aires -Castro et al (1996): Actualizaciones en Biologa. Eudeba. Buenos Aires.