Farmacologia

Princpios Gerais
Prof. Andr Walsh-Monteiro, M.Sc.

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Farmacologia
Conceituao:

Princpios Gerais

farmakos = droga, medicamento; logos = estudo (origem grega) Estuda a forma que a funo dos sistemas biolgicos afetada pela ao de agentes qumicos (drogas).

Aes desempenhadas pelos farmacologistas: fazer a prospeco de drogas com uma determinada atividade;
determinar o modo de ao de drogas, e

medir a atividade de determinada droga.

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Terminologia:

Princpios Gerais

Droga: composto biologicamente ativo, diagnstico, cura, alvio ou preveno de doenas.

utilizado

no

Toxicologia: estuda os efeitos malficos de substncias biologicamente ativas, utilizando para isso os mesmos princpios da farmacologia.
Farmacodinmica: estuda o mecanismo de ao das drogas. Farmacocintica: estuda os mecanismos de absoro, distribuio, metabolizao e excreo das drogas pelo organismo.

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Terminologia:

Princpios Gerais

Farmacoteraputica: emprego de drogas no tratamento de doenas com o objetivo de alterar os sintomas e sinais, para substituir substncias presentes em quantidades insuficientes ou ausentes, e destruir parasitas.
Farmacoepidemiologia: estuda os efeitos benficos e adversos de uma droga em uma populao. Farmacoeconomia: estuda o custo de produo do medicamento, levando em conta a doena envolvida, a pesquisa, a manufatura e a comercializao da droga.

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Desenvolvimento histrico:

Princpios Gerais

At o sc. XIX relutava-se em unir a teraputica qualquer princpio cientfico (empirismo puro). Tratamentos a base de ervas e misturas.

ex.: mistura de vermes, estrume, urina e musgos do crnio de um morto.

Robert Boyle (Uma coleo de remdios de escolha, 1692)

No sc. XIX Virchow afirmou que a teraputica aplicada por mdicos e clnicos era totalmente emprica, mas que quando estivesse associada fisiologia poderia ser considerada cincia.

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Desenvolvimento histrico:

Princpios Gerais

Empirismo Teraputico:
Alopatia (James Gregory). utilizao de sangrias, emticos e purgativos at que os sintomas principais fossem suprimidos. Tais tratamentos freqentemente levavam os pacientes morte.

Homeopatia (Samuel Hahnemann). princpios: semelhantes curam-se pelos semelhantes; e a atividade pode ser potencializada pela diluio.

ex.: diluio de 1:1060 1 molcula para uma esfera do tamanho da rbita de Netuno.

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Desenvolvimento histrico: Fisiolgico:

Princpios Gerais

(1809) Franois Magendie descreve a ao convulsivante da estricnina

(1842) Claude Bernard descreve a ao paralisante do curare na juno neuromuscular

Farmacolgico:
(1847) Rudolph Buchheim ocupa universitria de Farmacologia na Estnia

cadeira

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Desenvolvimento histrico:

Princpios Gerais

Farmacolgico:
Oswald Schmiedeberg

(1869) demonstra que a aplicaao de muscarina no corao tem o mesmo efeito da estimulao eltrica no nervo vago. Sucede Buchheim. (1872) Funda o Instituto de Farmacologia de Strasburg. Estuda a farmacologia do clorofrmio. (1885) introduz a uretana como hipntico. considerado o pai da farmacologia moderna, foi o responsvel pela hegemonia alem na indstria farmacutica at a 2 guerra mundial.
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Desenvolvimento histrico:

Princpios Gerais

(1920) surgem os primeiros produtos qumicos sintticos, quebrando a constncia das misturas e produtos base de ervas. Revoluo da farmacologia e da indstria farmacutica.

Paul Ehrlich: Corpora non agunt nisi fixata

Uma droga no ir funcionar, a no ser que esteja ligada

exceo anticidos, diurticos entre outros

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Alvos farmacolgicos: Protenas enzimas canais de ons

Princpios Gerais

exceo

transportadores
receptores agonistas antagonistas Drogas arranjo 3d: especificidade pelo stio de ligao nenhuma droga totalmente especfica, em muitos casos, altas doses afetam outros alvos provocando efeitos colaterais
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antitumorais e antimicrobianos

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Interaes droga-receptor: A + R

Princpios Gerais

k +1 k -1

AR

droga
(Xa)

receptor livre
(Ntot Na)

complexo
(Na)

segue a Lei de Ao das Massas (Guldberg & Waage). a velocidade de uma reao proporcional ao produto das concentraes dos reagentes. sendo:

(Xa) concentrao da droga

(Ntot Na) nmero total de receptores os ocupados (Na) nmero de receptores ocupados

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Equao de Hill-Langmuir:

Princpios Gerais

pa =

Xa . ou pa = Xa/Ka .
Xa+Ka Xa/Ka+1

sendo:

(pa) receptores ocupados pela droga

(Ka) nmero de receptores ocupados

afinidade droga-receptor (pa)

quanto maior for a afinidade droga-receptor, menor ser Ka.

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Curvas de concentrao:

Princpios Gerais

Concentrao-efeito ou dose-resposta

permite a verificao da resposta fisiolgica gerada pela ao da droga

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Antagonismo competitivo:

Princpios Gerais

o receptor pode ligar-se a apenas uma droga por vez

(Lei de Ao das Massas)

pa =

Xa/Ka
Xa/Ka+Xb/Kb+1

ao adicionarmos uma droga B (antagonista) ao sistema, ocorrer uma reduo da ocupao do receptor pela droga A, caso sua concentrao seja mantida

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Antagonismo competitivo:

Princpios Gerais

se Xa for aumentada para Xa, pa pode ser restabelecida para o valor alcanado quando na ausncia do antagonista

Equao de Schild:
r= Xb .+ 1

Kb
sendo:

(r) relao da dose

r depende apenas da concentrao (Xb) e da constante (Kb) do antagonista, no tendo qualquer relao com a resposta gerada

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Antagonismo competitivo: Equao de Schild:

Princpios Gerais

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Tipos de agonistas:

Princpios Gerais

total: produz a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido parcial: gera uma resposta submxima

a potncia de um agonista depende de sua afinidade (tendncia a ligar-se ao receptor) e sua eficcia (produzir algum efeito quando ligado) aos antagonistas a eficcia zero
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Modelo de dois estados:

Princpios Gerais

a eficcia reflete a afinidade da droga pelo receptor no estado de repouso e ativado (complexo droga-receptor). Os agonistas apresentam seletividade pelo estado ativado, enquanto que os antagonistas carecem de seletividade.

agonista inverso: possui preferncia pelo estado de repouso, uma vez que o receptor tem sua ativao constitutiva.
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Tipos de antagonistas:

Princpios Gerais

qumico: o antagonista combina-se a uma substncia para que um efeito seja perdido.
ex.: quelantes de metais pesados farmacocintico: o antagonista reduz a concentrao da substncia, afetando de alguma forma seu metabolismo. ex.: fenobarbital reduz a ao anticoagulante da varfina fisiolgico: o antagonista produz efeito fisiolgico inverso ao do agonista.
ex.: histamina vs. omeprazol sobre a mucosa gstrica

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Tipos de antagonistas:

Princpios Gerais

no-competitivo: o antagonista bloqueia algum ponto da cascata de eventos da resposta gerada pelo agonista.
ex.: nifedipina impede o influxo de Ca++

competitivo reversvel: o antagonista compete o receptor com o agonista, porm sua dissociao muito rpida.
ex.: riboxetina inibe a recaptao de noradrenalina

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Tipos de antagonistas:

Princpios Gerais

competitivo irreversvel ou no-equilibrado: o antagonista compete o receptor com o agonista, porm sua dissociao lenta ou inexistente.
ex.: aspirina

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Conceitos:

Princpios Gerais

dessensibilizao ou taquifilaxia: quando a droga perde seu efeito gradualmente, devido a administrao contnua ou repetida

tolerncia: reduo mais gradual na resposta droga, leva mais tempo para ocorrer

resistncia drogas: quando ocorre perda da eficcia de agentes (antimicrobianos ou antitumorais)

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Tipos de resistncia drogas:

Princpios Gerais

alterao de receptores: o receptor modifica sua forma 3d de maneira que mesmo ligado droga no gera qualquer resposta

perda de receptores: a exposio prolongada de agonistas resulta, frequentemente, na reduo no nmero de receptores

aumento da degradao metablica: a administrao repetida de doses iguais no geram o mesmo efeito, devido a diminuio de sua concentrao plasmtica pelo aumento de sua degradao
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Tipos de resistncia drogas:

Princpios Gerais

exausto de mediadores: associada a depleo de uma substncia intermediria essencial gerao da resposta

adaptao fisiolgica: anulao da ao da droga pela gerao de uma resposta fisiolgica homeostsica

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Molculas alvos para drogas:

Princpios Gerais

receptores: sensores no sistema de comunicao qumica que coordenam a funo celular ex.: nACh (receptor nicotnico de acetilcolina) canais inicos: canais que ao serem ativados por um modulador permitem a passagem de ons pela membrana plasmtica diretos quando imediatamente a abertura do canal a ligao ao receptor ativa

indiretos quando a ligao ao receptor envolve ptn G e intermedirios para a abertura do canal ex.: benzodiazepnicos sobre canais GABA

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Molculas alvos para drogas:

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Molculas alvos para drogas:

Princpios Gerais

enzimas: atuando sob catalizadores podem gerar diferentes respostas inibidor enzimtico droga que bloqueia ao enzimtica ex.: aspirina sobre COX substrato falso a droga sofre uma alterao, gerando uma substncia anormal que subverte uma via metablica normal ex.: fluorouracil (antineoplsico) substitui U na replicao pr-droga substncia inativa que precisa sofrer ao enzimtica para tornar-se ativa (droga). Associado a efeitos colaterais ex.: herona
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morfina
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Molculas alvos para drogas:

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Molculas alvos para drogas:

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transportadores: permitem a passagem de molculas e ons pela membrana, que geralmente so muito polares (hidrossolveis)

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Princpios Gerais

Superfamlias de protenas receptoras: tipo 1: receptores ligados a canais inicos (receptores ionotrpicos) tipo 2: metabotrpicos)

receptores

ligados

protenas

(receptores

tipo 3: receptores ligados quinase (possuem ptns quinase ligadas em seu domnio intracelular)

tipo 4: receptores que regulam a transcrio de genes (receptores nucleares)

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Superfamlias de protenas receptoras:

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Dinmica dos receptores:

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Princpios Gerais

Caractersticas dos receptores ionotrpicos: estrutura molecular (ex.: receptor nicotnico de ACh nACh)

2
subunidades 1 1

1
40-58KDa
2 ACh devem ligar-se s subunidades para retirar as constries intramembranares que mantm o canal fechado outros ex.: GABAA, 5-HT3, NMDA

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Princpios Gerais

Caractersticas dos receptores metabotrpicos: estrutura molecular (ex.: receptor muscarnico de ACh mACh) (ex.: receptor -adrenrgico)

7 -hlices

poro N-terminal (extra)

poro C-terminal (intra)
(mvel)

ala 3 ligada ptn G (trimrica)

receptor -adrenrgico
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Princpios Gerais

Caractersticas dos receptores metabotrpicos: dessensibilizao: aps ativao (fosforilao) a maioria dos receptores pode ser internalizado por endocitose para ser degradado
funcionalidade ativao

inibio

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Princpios Gerais

Resposta dos receptores metabotrpicos:

ao sobre canais

ao de mensageiros intracelulares

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Dinmica dos receptores metabotrpicos:

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Princpios Gerais

Dinmica dos receptores metabotrpicos: ao excitatria e inibitria

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Princpios Gerais

Dinmica dos receptores metabotrpicos: sistema adenilato-ciclase / AMPc

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Dinmica dos receptores metabotrpicos:

respostas do sistema

adenilato-ciclase / AMPc

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Princpios Gerais

Dinmica dos receptores metabotrpicos:

sistema fosfolipase C / fosfato inositol ptn G ativa fosfolipase C (PLC), que cliva PIP2 (fosfatidil-inositl difosfato) em DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato)

IP3: induz a liberao de Ca++ pelo RE. DAG: ativa PKC (protena quinase C) que fosforila ser / ter, levando a outras vias efetoras ntracelulares

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Tipos de sistemas efetores relacionados a ptn G:

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Classificao dos receptores transcricionais:

tirosina-quinase: medeiam aes sobre fatores de crescimento

citocinas ao hormonal guanilato-ciclase: medeiam aes sobre peptideos

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Receptores relacionados transcrio:

fatores que regulam a transcrio

hormnios esterides

hormnios tireoidianos

ligante receptor

formao de dmeros

DNA

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Controle da regulao da expresso de receptores:

as prprias protenas receptoras auto-regulam seu controle de expresso gnica, e conseqente sntese.
uma vez ativos pela ao de seus ligantes, muitos receptores mudam sua conformao o que no permite novas ligaes, assim so internalizados e degradados. devido sua importncia na ao de respostas celulares, conforme esto sendo degradados, novos receptores so sintetizados outras situaes

respostas adaptativas dependncia

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Doenas relacionadas a receptores: disfuno de receptores

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auto-anticorpos
mutaes

miastenia gravis
nACh

mutaes
receptores ACTH vasopressina

mimetizam ligantes
hipertenso grave miocardiopatia

resistncia a hormnios

receptor

LH (constante)

epilepsias
puberdade precoce
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Obrigado!
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Crditos pelas Imagens: 1. Rang, H. P. et al. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2.007.