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6to. Congreso Virtual de Cardiologa - 6th.
Virtual Congress of Cardiology
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La Cardiologa como un Continuo: de la Prevencin al Tratamiento

Hipertensin Pulmonar. Revisin
Fernando de la Serna
Universidad Nacional de Tucumn, Tucumn, Argentina.
Hctor Hugo Altieri

Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumn, Tucumn, Argentina.
DEFINICIN Y CLASIFICACIN La hipertensin pulmonar (HP) es el comn denominador de un grupo de enfermedades caracterizadas por un progresivo aumento de la resistencia vascular pulmonar que a la larga lleva a insuficiencia ventricular derecha (IVD) y muerte prematura. La Clasificacin actual de la WHO de la HP es la aprobada en el 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension realizado en Enero del 2008, en Dana Point [1,2], que modifica la preexistente aprobada en el 3th World Symposium realizado en Venecia en el ao 2003 [3-7]. Tabla 1. TABLA 1. Clasificacin de la HP de la WHO del 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension (Dana Point, 2008) [1,2] Clase 1. Hipertensin arterial pulmonar (HAP) 1.1. Idioptica (HAPI) 1.2. Heredable (HAPH). BMPR2 (receptor 2 de la protena sea morfogentica) ALK1 (Activin-like Kinase 1), endoglin Desconocida 1.3 Inducida por drogas y toxina 1.4. Asociada con (HAPA): 1.4.1. Conectivopatas 1.4.2. Cortocircuito pulmonar-sistmico (derechaizquierda) 1.4.3. Hipertensin portal 1.4.4. SIDA 1.4.5 Esquistosomiasis 1.4.6 Anemia hemoltica crnica 1.5 HAP persistente del recin nacido 1' HAP venosa (HAPV) con compromiso significativo venoso o capilar 1'.1. Enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP): idioptica o asociada a escleroderma 1'.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) Clase 2. Hipertensin pulmonar (HP) con enfermedad cardiaca izquierda 2.1. Disfuncin sistlica 2.2 Disfuncin diastlica 2.2. Enfermedad valvular del corazn izquierdo Clase 3. HP asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxemia 3.1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) 3.2. Enfermedad del intersticio pulmonar 3.3. Trastornos respiratorios del sueo 3.4. Trastornos de hipoventilacin alveolar 3.5. Exposicin crnica a altas alturas 3.6. Anormalidades del desarrollo Clase 4. HP tromboemblica crnica Clase 5. HP con mecanismo desconocido y/o multifactorial 5.1 Alteraciones hematolgicas y/o mieloproliferativas, esplenectoma 5.2 Procesos sistmicos: sarcoidosis, vasculitis, histiocitosis pulmonar, neurofibromatosis 5.3 Trastornos del metabolismo: enfermedad de almacenamiento de glucgeno, Gaucher, enfermedades tiroideas 5.4 Cardiopatas congnitas sin cortocircuito sistmico-pulmonar 5.5 Otros: obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal en dilisis
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La clasificacin establece 5 grupos especiales: 1. 2. 3. 4. 5. Hipertensin arterial pulmonar (HAP); Hipertensin Pulmonar (HP) con enfermedad cardiaca izquierda; HP asociada con enfermedades respiratorias e hipoxemia; HP crnica causada por enfermedad tromboemblica; y Miscelnea de distintas enfermedades que pueden ser causativas.
Adems de centrar la discusin en la clasificacin de Dana Point se abordarn aspectos considerados en un documento publicado en el 2009 [8], fruto de un consenso de la Fundacin del American College of Cardiology, la American Heart Association, el American College of Chest Physicians, la American Thoracic Society y la Pulmonary Hypertension Association. Para el diagnstico de HP en funcin de ascenso de la presin arterial pulmonar, distintos "trials" siguen los criterios del Registro de Hipertensin Pulmonar Primaria (HAPP) del National Institutes of Health Registry: a) presin arterial pulmonar sistlica (PAPS) >40 mms de Hg; b) presin arterial pulmonar media (PAPm) en reposo >25 mms de Hg y >30 mms de Hg durante ejercicio, y/o c) resistencia vascular perifrica pulmonar (RVPp) >3 unidades Wood [3,4,8-10]. Las Declaraciones de la ACC Foundation Task Force y AHA, y otros [8] agregan: presin capilar pulmonar de wedge (PW), presin auricular izquierda o presin de fin de distole de ventrculo Izquierdo (PFD-VI) 15 mms de Hg, para los casos de Clase 1, Hipertensin Arterial Pulmonar (HAP), que engloba a la antes llamada HAP primaria (HAPP). Aunque esos fueron los niveles de presin usados como criterios de entrada en el Registro, se consider desde el punto de vista hemodinmico, como cifra definitoria de Hipertensin una PAPm 42 mms de Hg, en presencia de un ndice cardiaco normal o reducido. En Tabla 2 pueden verse las cifras de presiones normales en cavidades derechas, segn sealan Davidson y Bonow [12].
Tabla 2. Presiones en cavidades derechas[12] Presiones Promedio Rango (mms Hg) Aurcula derecha (AD) Onda "a" 6 2-7 Onda "v" 5 2-7 Media de AD 3 1-5 Ventrculo derecho (VD) Sistlica pico 25 15-30 Fin de distole (PFD) 4 1-7 Arteria pulmonar (AP) Sistlica pico (PAPS) 25 15-30 Fin de distole (PAPD) 9 4-12 Media 15 9-19 Capilar Pulmonar (PW) Presin wedge (PW) 9 4-12 Resistencia perifrica vascular pulmonar (RVPp): 67 23 dinas.seg.cm-5 = 1 unidad Wood
Segn el 4th World Symposium de Dana Point la PAPm normal es 20 mms Hg; y considera que hay HP limtrofe cuando la PAPm va de 21 a 24 mms Hg, e HP manifiesta cuando la PAPm 25 mms Hg, cifras tensionales detectadas por cateterismo derecho. Para el diagnstico de HP no se tiene en cuenta la RVPp, ni se consideran valores durante esfuerzo, y adems no se subclasifica segn gravedad. En la HAP se deben realizar pruebas de vasodilatacin con drogas [8] (reservada para centros con experiencia), para orientar el tratamiento, salvo que el paciente est inestable o con Insuficiencia ventricular derecha (IVD) manifiesta. Es respondedor agudo el que tiene una reduccin de la PAPm de por lo menos 10 mms Hg (de PAPm absoluta de 40 mms Hg o menos) sin que disminuya el volumen minuto (VM). Un estudio acerca de la estimacin ecocardiogrfica de valores de presiones de cavidades pulmonares en normales - frecuentemente citado - es el de McQuillan y col .[13], publicado en el ao 2.001, en el que se seala que el rango de la PAPS vara entre 15 y 57 mms de Hg (valor medio 285 mms Hg). La PAPS fue >30 mms de Hg en el 28% de 3.790 pacientes normales. El lmite superior de la PAPS normal, en ancianos y obesos, puede llegar a ser de 40 mms de Hg. Puede observarse que la ecocardiografa arroja cifras en algunos casos diferentes de las consignadas en Tabla 1 y las sealadas en el Symposium de Dana Point (ver ms arriba). Con respecto a HAP (Clase 1), las Guas de la Sociedad Europea de Cardiologa sobre Diagnstico y Tratamiento de la HAP [14] sugieren que la forma leve puede diagnosticarse cuando la PAPS es de ~30-50 mms de Hg, en presencia de presin normal de la aurcula derecha. Pareciera existir pobre correlacin entre los datos de la ecocardiografa y los del cateterismo derecho con respecto a las cifras umbral para el diagnstico de HP, como lo seala Mukerjee [15] (citado por Domenighetti [4]), quien estima que la ecocardiografa da informacin adecuada solamente en casos avanzados de HP, mientras que cuando hay gradientes
tricuspdeos 40 mms de Hg no se puede discriminar entre PAP normal o patolgica. Para Ghofrani [10] la ecocardiografa es imprecisa, y seala como ejemplo que en la cuantificacin de la presin sistlica del VD efectuada por Doppler y cateterismo los resultados difieren en tanto como 38 mms de Hg en las cifras estimadas [16]. Pueden existir grados menores de HP sin mayor aumento de RVPp en pacientes con HP precoz y escasos sntomas. Cuando hay aumento de volumen circulante como puede pasar en la obesidad, en la anemia o en la sepsis la presin arterial pulmonar sistlica estimada por Doppler puede ser 40 mms de Hg. La PAPS aumenta con la edad y con el ndice de masa corporal, por lo cual pueden realizarse falsos diagnsticos ecocardiogrficos de HP en ancianos y/u obesos [5]. Grnig y col. [17] han demostrado que la ecocardiografa con estrs es un mtodo til para la deteccin de PAPS anormal en individuos asintomticos portadores del gen de la HAPF. De all que el Doppler-estrs puede ser muy til para identificar pacientes en riesgo de HP, como aquellos con conectivopatas o embolismo pulmonar previo, antes de que la PAP en reposo se encuentre elevada [2,18]. Tsapenko y col. [19], en una revisin acerca de las formas agudas de HP que se presentan en la Unidad de Terapia Intensiva, consideran que la HP es severa cuando la PAPm >45 mms Hg, moderada de 35 a 45 mms Hg o leve si <35 mms Hg. Clasifican a los cuadros agudos de HP en: 1) HP secundaria a falla ventricular izquierda con hipertensin auricular izquierda; incluye a la enfermedad venooclusiva pulmonar; 2) HAP por agudizacin de HP crnica, que implica empeoramiento de HP preexistente por progresin natural, o precipitada por procesos agudos (sepsis, distrs respiratorio agudo [ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome], txicos, etc) y 3) HP arterial aguda, sin HP preexistente: embolia pulmonar masiva, ARDS, sepsis, txicos, etc ASPECTOS FISIOLGICOS DEL VD Y DE LA CIRCULACIN PULMONAR El VD tiene importantes diferencias anatmicas y funcionales con el ventrculo izquierdo (VI). Est formado por dos cmaras: a) de entrada (sinus), y b) de salida (infundibulum), que constituyen anatmicamente el 80% y el 20% del VD, respectivamente, y que en aproximadamente la misma proporcin son responsables del volumen eyectado por mismo [18]. El VD es muy sensible a las cargas: sus paredes son ms delgadas y complacientes que las del VI, razn por la cual el aumento de volumen genera menos aumento de presin intraventricular en la cmara derecha que en la izquierda (el grosor de la pared del VD no es mayor de 3 mms en la distole, mientras que en el VI es de ~8 a 11 mms) [20]. La masa miocrdica del VD equivale a 1/6 de la del VI. El VD tiene menor capacidad de adecuacin a la carga de presin que a la carga de volumen, por eso puede acomodar aumentos sustanciales de volumen (precarga) con incrementos relativamente pequeos de la presin venosa sistmica. Dicho en otras palabras, el VD tiene mayor distensibilidad (?V/?P) que el VI. La contraccin del VD remeda la forma de un fuelle, y comienza cerca de la punta del corazn y luego asciende como una onda hacia el tracto de salida del VD [21]. A diferencia del VI, que recibe en distole el aporte sanguneo coronario al subendocardio, el VD recibe sangre durante todo el ciclo. El VD genera menos de un 6to. del trabajo del VI pese a mover la misma cantidad de sangre, y lo emplea fundamentalmente en la impulsin de su contenido, ocupado principalmente en la movilizacin de la sangre hacia un lecho vascular de baja resistencia, ms que en la generacin de presin. La accin tipo fuelle de la contraccin del VD produce que la relacin entre cambio de volumen del mismo y su superficie de pared libre sea mucho mayor, por lo cual puede expulsar un gran volumen de sangre con poca alteracin del estrs de la pared ventricular. Esto hace que en condiciones basales el escaso estrs producir una mnima intervencin del mecanismo de Frank-Starling, que solo se hace algo importante cuando el VD se dilata y adquiere una forma ms esfrica. Los determinantes de la presin sistlica de la arteria pulmonar son el volumen sistlico (VS) del VD, y la distensibilidad de la arteria pulmonar, y los de la presin diastlica el tono de las arteriolas pulmonares, el tamao del lecho vascular y la PW (sta indica adems la presin de aurcula izquierda y la PFDVI). Adems de las diferencias antomo-fisiolgicas entre los ventrculos, la circulacin pulmonar tiene caractersticas especiales que la diferencian de la circulacin sistmica, como ser la baja RVPp basal, que deja poco margen para producir vasodilatacin. Por esta razn el aumento del VM durante el ejercicio se asocia a aumento de la PAP que a su vez implica mayor poscarga del VD; ste aumento de la PAP es contrarrestado por disminucin de la RVPp (por distensin pasiva del lecho pulmonar y por reclutamiento funcional de nuevos vasos). En la disminucin de la RVPp interviene un menor tono vascular [22]. El lecho vascular pulmonar tiene gran nmero de arterias de corta longitud, dotadas con escaso msculo liso, que ofrecen baja resistencia al flujo y pueden recibir grandes cantidades de sangre sin mayores incrementos de la presin arterial pulmonar; es decir que presentan mayor distensibilidad (?V/?P). En consecuencia el gasto cardiaco puede ser enviado a travs de la circulacin pulmonar con un gradiente arterio-venoso de 10 mms Hg, mientras que en la circulacin sistmica el gradiente es de ~90 mms de Hg. La mayor distensibilidad permite mantener las bajas presiones en el circuito pulmonar, sobre todo en el sector capilar, permitiendo un balance adecuado entre la presin intracapilar, la presin onctica de las protenas y la presin tisular, que unido a un funcionamiento adecuado del sistema linftico, evita la generacin de trasudacin alveolar (edema de pulmn). Durante ejercicio ascienden las presiones de arteria pulmonar y de aurcula izquierda, dando lugar a aumento de la presin en la microvasculatura. En el control fisiolgico de la circulacin pulmonar intervienen el endotelio principalmente por la produccin de sustancias vasoactivas como el xido ntrico (NO), la endotelina (ET-1) y la prostaciclina (PGI2) - y factores neurohumorales como la acetilcolina, noradrenalina (N-A), adenosina, serotonina, etc., hormonas como la angiotensina (Ang II), aldosterona, vasopresina, pptidos natriurticos (PN), triyodotironina, etc. , cuyas alteraciones cobran gran relevancia en relacin a la regulacin del tono vascular [22]. La ET-1 [23], de particular importancia en la fisiopatologa de la HP, se expresa en diversos tejidos, incluido el corazn. En ste se presenta en el endocardio, el miocardio y el endotelio vascular coronario, actuando de forma autocrina y paracrina en los miocitos. Tambin es producida por las clulas musculares lisas vasculares. Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA se ubica en el msculo liso y es mediador de vasoconstriccin potente y prolongada. El ETBes vasoconstrictor si est en las CMLV y vasodilatador si est en el endotelio. Los receptores ETB en las clulas endoteliales (CE) estimulan la produccin de NO y de PGI2, e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos (se piensan que representan receptores de depuracin de ET-1). Distintos agentes estimulan la liberacin de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que cuando es elevado es potente inhibidor de la secrecin del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II, vasopresina, N-A, bradiquinina y TGF-. Tambin el estrs oxidativo induce expresin de ET-1 en las CMLV. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas como la aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la produccin de ET-1 por las clulas endoteliales. La ET-1 interviene en la fisiopatologa de la hipertensin arterial, de la HP y del infarto de miocardio. La Ang II incrementa la ET-1 tisular.
Ante aumento agudos de la poscarga el volumen sistlico (VS) disminuye en relacin linear, siendo el VD normal incapaz de generar agudamente una PAPm > 40 mms Hg [24]; pero el VS puede mejorar al incrementarse el Volumen de Fin de Distole del VD (VFDVD) y as usar el mecanismo Frank-Starling, aunque aumentos ulteriores del VFD perturbarn la interdependencia ventricular (aplanamiento del tabique interventricular disminuyendo la capacidad del VI) con efectos perjudiciales (Figura 1).
Por el otro lado aumentos bruscos de retorno venoso (lquidos endovenosos rpidamente suministrados, ejercicio) en personas normales no aumentan la PAP. Puede decirse entonces que el ventrculo derecho se adapta mejor a la sobrecarga de volumen que a la sobrecarga de presin, como se comprueba en casos de insuficiencia tricuspdea o de comunicacin interauricular, que muestran buena tolerancia por largo tiempo [25]. Pero para Devlouros y col [26] la sobrecarga de volumen a largo plazo puede causar aumento de la morbilidad y mortalidad. La HP moderada a severa lleva primero a dilatacin del VD, y ms tarde a insuficiencia [24], adems genera isquemia miocrdica, la cual agrava la disfuncin ventricular. ALTERACIONES EXISTENTES EN LA HP En las alteraciones que repercuten sobre el funcionalismo del circuito pulmonar y del VD, desempean roles fundamentales la hipoxia, la vasoconstriccin, las citoquinas proinflamatorias, las trombosis "in situ", el estrs oxidativo y la prdida de vasos por destruccin de tabiques alveolares (como se observa en el enfisema pulmonar). Las alteraciones ocasionadas por estos factores redundan en embotamiento de la vasodilatacin arteriolar (necesaria para disminuir la RVPp durante el ejercicio), con lo cual disminuye la capacidad para realizarlo [22]. Participa adems el remodelamiento vascular [27], que reconoce como causas probables a la hipoxia, a la inflamacin y al shear stress, y se caracteriza por hipertrofia de las capas ntima, media y adventicia de los vasos de resistencia [28,29]. El estado funcional de la circulacin pulmonar en la HP puede ser correlacionado con algn tipo especfico de remodelamiento de la vasculatura. La HP repercute negativamente sobre la funcin del VD: el Volumen de Fin de Sstole del VD (VFSVD) es sensible a cambios de la Presin de Fin de Sstole (PFSVD), y por ello los hallazgos clnicos de insuficiencia ventricular derecha (IVD) y reduccin de la Fraccin de Eyeccin (Fey) que son consecuencia de una poscarga anormalmente elevada, dada por aumento de la Resistencia Vascular Perifrica Pulmonar (RVPp). Ante una poscarga aumentada crnicamente, el VD desarrolla hipertrofia ventricular, que le permite mantener la FS pese al incremento de la PAP. La presencia y persistencia del aumento de la PAP lleva a la larga a disfuncin del VD, que viene a intervenir poderosamente en el pronstico: la tasa de mortalidad se incrementa a mayor grado de IVD. La tromboembolia pulmonar (TEP) y el sndrome de insuficiencia respiratoria aguda representan casos en los cuales la funcin del VD juega un papel fundamental, como se ver ms adelante. Para Krauss y Bonaccorsi [30], aparte de la precarga, poscarga y estado contrctil, hay por lo menos cinco factores fisiolgicos ms que pueden afectar la funcin del VD: 1) El flujo sanguneo miocrdico; 2) La interdependencia ventricular; 3) El pericardio; 4) La presin ventricular transmural intratorcica; y 5) El patrn de contractilidad del VD. La consecuencia a la larga de la HP es la aparicin de IVD. Greyson [21] la define como "el sndrome clnico resultante de la incapacidad del VD para proveer un flujo sanguneo adecuado a la circulacin pulmonar con presin de llenado venoso central normal". Implica que no hay IVD cuando el VM es adecuado y la presin venosa central es normal. Si el VM est disminuido, y la presin venosa central es alta, siendo insuficientes las anormalidades de la funcin del VI para explicar el sndrome clnico, debe suponerse la presencia de IVD; sta se pone de manifiesto por la disminucin de la contractilidad del VD, sea por problemas intrnsecos del msculo cardiaco o por el sostenido aumento de poscarga causado por la HP. En general ambas circunstancias concurren, en mayor o menor grado. La presin venosa central elevada lleva a dilatacin del VD que puede ser compensadora o adaptativa a travs del mecanismo Frank-Starling. Pero el aumento paulatino de la dilatacin genera mayor estrs de la pared ventricular, con subsecuente alteracin de la contractilidad ante el exceso de demanda de oxgeno, no suficientemente atendida. La isquemia del VD ocasionar finalmente cada del VM e hipotensin arterial sistmica progresiva. En pacientes con HAP crnica se observa con frecuencia disfuncin diastlica del VI, vinculada a la interdependencia ventricular, tambin presente en algunos casos de HP crnica por tromboembolismo pulmonar [24]. Los pacientes con HAP tiene una reducida relacin ecocardiogrfica E/A y menor VFD de VI (esto tambin se observa en la HP crnica por tromboembolismo pulmonar). La disminucin de la capacidad del VI en la HAP se debe a la interdependencia ventricular (ver ms arriba). La reduccin del VFD ocasiona disminucin del VS En la fisiopatologa de la IVD intervienen como mecanismos compensadores (inicialmente) el Sistema Nervioso Simptico (SNS), el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), los PNs, el endotelio y diversas citoquinas. La activacin de esos sistemas llevan a remodelamiento adverso ventricular y arterial, afectando la supervivencia. Es particularmente
importante el endotelio, con su produccin de sustancias vasomotoras vasodilatadoras como el NO, y la PGI2 y vasoconstrictoras como la ET-1. Se ha visto que la modulacin de la ET-1 con antagonistas de sus receptores en pacientes con HAP, lleva a mejora de la capacidad para ejercicio, disminucin de la RVPp y menor hipertrofia y fibrosis del VD [31]. ETIOPATOGENIA La historia natural de la HP incluye su evolucin hacia la IVD. La HP tiene una variada etiopatogenia, con variaciones de acuerdo a las clases establecidas. Clase 1. Hipertensin Arterial Pulmonar (HAP). que comprende a: 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 la HAP idioptica (HAPI); HAP heredable(HAPH); HAP inducida por drogas y toxinas; HAP asociada (HAPA); La HAP persistente del recin nacido y 1' (1 prima): la Enf. venooclusiva y la hemangiomatosis capilar pulmonar
1.1 - La HAPI (es la antiguamente denominada HAP primaria) define a los casos espordicos sin causa conocida. 1.2 - La HAPH, antiguamente llamada familiar, tiene demostrada vinculacin con mutaciones genticas especficas. fundamentalmente del gen del receptor tipo II de la protena sea morfogentica (BMPR II) [32], a consecuencia de la cual la funcin angiogentica se altera. Los BMPR son protenkinasas serina/treonina transmembrana que pertenecen a la familia de los receptores del Transforming Growth Factor (TGF , y consisten en protenas de tipo I y II. Hay adems mutaciones en la activin receptor-like kinase (ALK-1), otro receptor del TGF, que a su vez es regulado por el endoglin. El endoglin es un receptor transmembrana de que se encuentra en cultivos de clulas endoteliales proliferantes o de vasos sanguneos angiognicos [33]; se ha mostrado como esencial en la angiognesis. Se requiere de la presencia de endoglin como regulador de la ALK-1, durante la angiognesis. Las mutaciones de ALK1 y de endoglin causan la telangiectasia hemorrgica hereditaria o Enfermedad de Rendu-Osler, caracterizada por mltiples malformaciones arteriovenosas ubicadas en las circulaciones heptica y cerebral, y que con cierta frecuencia se asocia a la HAP [3], y predisponen al desarrollo de HAP.Segn Lane y col. [34] el 80% de los pacientes con HAPH presenta mutacin del BMPR II. Las mutaciones pueden ser ampliadas por otros genes, tales como los de la ET-1, serotonina, tromboxano (TXA2) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o por txicos, mientras que es contrarrestada por la PGI2, la sintasa endotelial del NO, el PN Atrial, la adrenomedulina y el Vascular Endothelium Growth Factor (VEGF) [32], o sea que hay adems una activa participacin del endotelio. Es probable que existan otras mutaciones genticas [35]: por ejemplo se han encontrado alteraciones en el gen del canal 1,5 de potasio, en las CMLV de pacientes con HAP, que genera modificaciones del potencial de accin, redundando en mayor entrada de Ca2+ celular que por ende favorece mayor vasoconstriccin. Tambin se ha constatado expresin en exceso del transportador de serotonina, que lleva a internalizacin de la serotonina y crecimiento de las CMLV. La HAPH puede afectar a los parientes de primer orden, mostrando cualidad autosmica dominante pero con escasa penetrancia. por lo cual no es raro el salteo de generaciones. En la anatoma patolgica se destacan la existencia de lesiones intimales conteniendo clulas endoteliales lesionadas con alteraciones fenotpicas [35,36]. En el ao 1958 Heath y Edwards [37] estudiaron las lesiones vasculares en 67 pacientes con HAPA a cardiopatas congnitas (casos de Sndrome de Eisenmenger) y 1 paciente con HAPI, y propusieron 6 grados de remodelamiento vascular consistentes en persistencia del patrn de circulacin fetal, grados variables de engrosamiento medial e intimal, lesiones plexiformes, lesiones dilatadas, y arteritis necrotizante. Debe recordarse que esta clasificacin, en su momento patrn antomopatolgico de la afeccin, se bas fundamentalmente en casos de HAPA a cardiopatas congnitas, sin introducir adelantos sobre la patogenia de la HAP, Aos despus, en 1970, Wagenvoort y Wagenvoort [38], relataron la presencia de lesiones similares a las descritas por Heith y Edwards, en 150 pacientes con HAPP, pero su serie inclua casos de HP por tromboembolismo pulmonar crnico, sarcoidosis, enfermedad venooclusiva, EPOC, esquistosomiasis y HAPP. Estos autores especularon adems que las alteraciones eran debidas al aumento de las presiones arteriales pulmonares o a que la alta resistencia pulmonar lleva a formas complejas de remodelamiento, como las lesiones plexiformes y las dilatadas. En el primer esquema clasificatorio de la HP propuesto por WHO en el HPP se inclua a la enfermedad crnica tromboemblica, a la enfermedad venooclusiva, y a la arteriopata plexognica primaria, considerando as que las lesiones pulmonares son crticas y fundamentales para definir el proceso, pero luego se advirti que la lesiones vasculares tales como las plexiformes al no ser patognomnicas de cualquier forma especial de HP no sirven para diferenciar los distintos procesos vinculados con HAP, aunque debe tenerse en cuenta que las lesiones plexiformes estn presentes slo en las formas graves de HP [35]. La clasificacin actual de la HAP se basa ms en la clnica y en la hemodinamia, como forma de guiar el tratamiento. En la anatoma patolgica de la HAP [39] se observan lesiones endoteliales proliferativas y marcada fibrosis intimal (incluidas lesiones plexiformes, como se ven en la HAPI, en la HAPH, y en la HAPA con escleroderma) o crecimiento intimal y medial del msculo liso (tambin se observa en algunos casos de fibrosis intersticial pulmonar o de EPOC), todo ello en el caso de HP severa. Los daos de la ntima son las causantes de la reduccin del rea luminal de las pequeas arterias pulmonares, y consisten en engrosamiento excntrico y lesiones fibrticas, plexiformes, concntricas y dilatadas y/o angiomatosas; se originan de la organizacin y lisis de fibrina, de la recanalizacin de vasos neoformados y del crecimiento de miofibroblastos. Los trombos localizados son el punto de partida del crecimiento de CMLV. En los casos severos de HAP hay importante fibrosis. Las clulas endoteliales (CE) y los miofibroblastos se presentan en lesiones concntricas organizadas adoptando la forma de piel de cebolla, cercanamente ubicadas de las lesiones plexiformes. Tambin hay lesiones concntricas compuestas de CMLV. El 20-25% de las arterias de 25 a 200m de dimetro presentan oclusin intimal o lesiones concntricas, que se inician por una anormal proliferacin de CE o de CMLV, y progresan luego a lesin tipo piel de cebolla, acompaadas de depsito de abundante matriz extracelular. El engrosamiento intimal se produce como consecuencia de la hipertrofia de CMLV y afecta a las arterias de 70-500m de dimetro y capilares < 70m de dimetro. Tuder y col. [29] han presentado una excelente y amplia revisin sobre el tema, a la que nos remitimos. En casi todos los tipos de HAP se observan caractersticas histopatolgicas similares en las pequeas arterias pulmonares perifricas, que incluyen proliferacin intimal (tres formas: fibrosis intimal laminar concntrica; fibrosis intimal excntrica; fibrosis intimal no laminar concntrica), hipertrofia de capa media muscular de arterias y arteriolas y oclusin arterial [40]. Se observan adems trombos (frescos; organizados; recanalizados). Un aspecto distintivo que indica la presencia de una forma grave de la enfermedad es el incrementado depsito intimal de matriz extracelular y de fibroblastos, dando lugar a una neontima [41]. Tambin se observan lesiones plexiformes, formadas por excesiva proliferacin de clulas de tipo endotelial que tienden a ocluir la luz
vascular. En algunos casos se observa arteritis necrotizante. Es probable que muchos casos de HAPI sean formas de HAPH no detectada [42]. 1.3 - Otra forma de HAP es la provocada por dogas y toxinas: entre las drogas las usadas en tratamientos para adelgazar como la fenfluramina y la dexfenfluramina y entre las toxinas o sustancias txicas el aceite de colza y el L-triptfano, y prohibidas como la metamfetamina y la cocana [8]. 1.4 - La llamada HAP asociada (HAPA) es la que se presenta en: a) las enfermedades del tejido conectivo: El escleroderma y sus variantes la esclerosis sistmica progresiva y sndrome CREST es la conectivopata ms frecuentemente asociada a HAP, siendo sta la principal causa de muerte. Otras enfermedades del colgeno incluyen a: LES; artritis reumatoidea, dermatomiositis, sndrome de Sjgren. b) esquistosomiasis, antes llamada bilharziosis(producida por el nematodo Schistosoma mansoni, patologa de alta prevalencia en Brasil); b) en la anemia hemoltica. c) en ciertas cardiopatas congnitas (CC): en estas la sujecin del VD a cargas hemodinmicas hace que su funcin se convierta en un determinante de la evolucin clnica; el hecho de que el incremento del flujo sanguneo pulmonar sea el mecanismo bsico ha motivado que algunos autores [43] denominen hipercintica a esta forma de HP. Hay un nmero creciente de pacientes con CC que llegan a la adultez y es en ellos que se torna esencial conocer el comportamiento funcional del VD, el cual determina el estado y el pronstico [44]. Se presenta HAP en las CC congnitas con defectos de tabicacin que permiten comunicacin entre los circuitos pulmonar y sistmico, por lo que se establece un cortocircuito izquierda-derecha, con alto flujo sanguneo hacia los pulmones por la baja resistencia arterial pulmonar, que produce un aumento crnico del " de los vasos pulmonares, con subsecuente remodelamiento vascular, aumento progresivo de la resistencia perifrica por hipertrofia de la capa media de las arterias pequeas pulmonares, HP, y finalmente inversin del cortocircuito, pasando a constituirse el Sndrome de Eisenmenger (en este caso la RVPp supera las 9 unidades Wood). Adems de la hipertrofia medial se observa fibrosis proliferativa intimal y en casos graves lesiones plexiformes y arteritis necrotizante. El doble de los pacientes con comunicacin interventricular con respecto a los de comunicacin interauricular desarrolla, por los mecanismos sealados, HAP [44]. d) En el caso del SIDA la incidencia de HAP es del 0,5%, entre los que padecen la enfermedad. e) Tambin es poco frecuente la llamada Hipertensin portopulmonar (HPP), o sea HAPA a hipertensin portal, causada casi exclusivamente por cirrosis heptica, en los que tiene una prevalencia del 2-6% [8]. Se ha pensado que la existencia de un cortocircuito porto-sistmico permitira que sustancias vasoactivas que deberan ser depuradas por el hgado, alcanzan anormalmente la vasculatura pulmonar. Desde el punto de vista hemodinmico los pacientes con HPP presentan VM aumentado y baja RVPp. 1.5 - La HAP Persistente del Recin Nacido se caracteriza por marcada HP que causa hipoxemia y cortocircuito sanguneo de derecha a izquierda, con subsiguiente distress respiratorio, hipoxemia y acidosis [8]. Se debe a vasoconstriccin consecutiva a hipoxia alveolar por alteraciones ventilatorias como pasa con la membrana hialina o la aspiracin de meconio, aunque tambin puede ser idioptica. Se asocia comnmente con hipoplasia pulmonar (generalmente vinculada a hernia diafragmtica congnita) 1' HAP venosa (HAPV) con compromiso significativo venoso o capilar Que comprende a la Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVP), rara enfermedad en la que procesos intimales disminuyen el lumen de venas y vnulas pulmonares, llevando a arterializacin de las venas pulmonares; y a la hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP), ms rara an. Se ha observado trombosis de venas pulmonares en raras circunstancias, incluyendo neoplasias, mediastinitis fibrosa, torsin hiliar y luego de bilobectoma y de trasplante pulmonar [45]. Para Rubenfire [3] las alteraciones que intervienen en la patogenia de la HAP son tres: 1) disfuncin endotelial y acompaante vasoconstriccin, por deficiente produccin de las sustancias vasodilatadoras NO y de PGI2 y aumento de a vasoconstrictora ET-1; 2) remodelamiento vascular; 3) trombosis consecutiva a un estado protrombtico (y disminucin de trombolisis), fundamentalmente vinculado con la disfuncin endotelial. Hay una cuarta, que es el desarrollo de lesiones plexiformes que en su evolucin llegan a obliterar a las arteriolas pulmonares, y que se ve en formas graves o tardas de HAP (HAPI, HAPH, y HAPA tales como esclerosis sistmica y Sndrome de Eisenmenger). El remodelamiento est dado por una excesiva proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares (CMLV), unido a tasas reducidas de apoptosis, todo acompaado por vasoconstriccin [8]. Michelakis, Wilkins y Rabinovitch [46] describen el remodelamiento obliterativo, caracterizado por disminucin de la luz vascular de arterias de mediano y pequeo tamao, debido a proliferacin excesiva de CMLV y a trombosis "in situ", as como prdida de microvasos y capilares; tambin hacen hincapi en que la inhibicin de apoptosis explica porque no se regula la proliferacin de CMLV, y destacan la presencia de survivina, inhibidora de apoptosis, en las arterias pulmonares de pacientes con HAP. De alli que algunos piensen que la arteriopata pulmonar es consecuencia de una falla de la necesaria apoptosis, que evitara la excesiva proliferacin celular y establecen una cierta analoga con procesos cancerosos. Es evidente que la proliferacin no puede ser la nica causa del remodelamiento., dado que las clulas tienen la capacidad de bloquear la proliferacin excesiva para evitar discordancia entre aporte y demanda de nutrientes. Esto tiene su comprobacin experimental al haberse logrado reversin de HAP en modelos animales por medio de la induccin de apoptosis en la pared vascular de arterias pulmonares remodeladas. Se aaden otros eventuales factores como ser el incremento de serotonina plasmtica (hay disminucin del contenido de serotonina en las plaquetas), que viene a unirse al aumento de los compuestos vasoconstrictores y mitognicos, como la ET-1 y el TXA2 y disminucin de NO y PGI2; tambin se observa aumento del fibrinopptido A y de PAI-1 [8]. El rol preponderante de las alteraciones de las CMLV en la HAP est determinada por su resistencia a la apoptosis. Los pulmones de la HAP tienen menor nmero de clulas apoptticas que las normales o las presentes en pulmones enfisematosos. Se han resumido aspectos involucrados en la etiopatogenia de la HP en la figura 2, que se presentan en los distintos tipos de la Clasificacin.
Figura 2. Etiopatogenia de la HP Los autores citados [46] estudiaron las teoras existentes sobre la patogenia de la HAP, que en su opinin son: a) el modelo neoplsico, donde se resalta la disminucin de apoptosis mediada por mutacin de receptores, o la resistencia a la apoptosis vinculada a remodelamiento mitocondrial, o a la inhibicin de caspasas vinculada a aumento de K+ intracelular, ms otros factores; b) el modelo degenerativo. El remodelamiento vascular en la HAP lleva a disminucin de la perfusin del tejido pulmonar, por disminucin del lumen arterial por la hipertrofia e hiperplasia intimal y medial, aumento de CMLV en arterias distales y presencia de mayor vasoconstriccin. Se le agrega prdida de arterias pulmonares distales y de capilares, y subsiguiente angiognesis con propsitos regenerativos y remodelamiento vascular proximal, que va a exagerar la disminucin de flujo, c) el modelo inflamatorio: se ha visto la presencia de clulas inflamatorias (linfocitos y macrfagos) infiltrando la pared arterial en la HAP, sin que se sepa si representan una reaccin ante una agresin viral o es una reaccin a factores desconocidos. d) Los autores mencionados proponen como teora patognica unificadora, que anormalidades congnitas o adquiridas de la protena morfogentica sea (siglas en ingls BMP) luego de injurias (inflamacin, infecciones virsicas, shear stress) promueven apoptosis de CE de arterias pulmonares llevando a prdida de capilares, causando as aumento de flujo y del estrs de roce en los vasos remanentes. Esto provoca la aparicin de clones de CE resistentes a la apoptosis que expresan survivina y que contribuyen al remodelamiento proliferativo de la ntima y a formar las lesiones plexognicas. La prdida de CE deja expuestas a las CMLV a factores circulantes de crecimiento, como el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), que activa la produccin de survivina en las CMLV, la que a su vez induce la expresin de receptores de PDGF en las CMLV, generando un crculo vicioso que lleva a la resistencia a la apoptosis (Figura 3). Viene a agregarse la disrupcin de la matriz extracelular que promueve la activacin de elastasas y mtaloproteinasas y la liberacin de factores de crecimiento, como el EGF (Epidermal Growth Factor), promoviendo un medio antiapopttico y proliferativo. Tambin hay aumento de la protena de la matriz tenascina-c, activadora del EGF. Adems estn presentes mutaciones del canal de K+ 1,5 que llevan a aumento de la concentracin citoslica de Ca2+, favoreciendo vasoconstriccin, mecanismo al cual est a su vez vinculado el transportador de serotonina.
Figura 3. Patogenia: Modelo unificador de Michelakis, Wilkins,Rabinovitch. Clase 2. HP con enfermedad cardiaca izquierda. La HP por cardiopatas izquierdas, es una forma secundaria a procesos patolgicos de las mismas, y es una importante causa de falla de VD [47]. La clasificacin de Dana Point establece tres posibilidades: disfuncin sistlica, disfuncin diastlica y valvulopatas como agentes causales (consideramos que se deben agregar las enfermedades pericrdicas). La congestin circulatoria venosa pulmonar de la insuficiencia ventricular izquierda implica hipertensin venosa, que
gatilla a la vasoconstriccin del lecho vascular pulmonar [48]. Esta presin capilar aumentada produce mayor resistencia el flujo pulmonar y genera dilatacin e hipertrofia del VD, que puede redundar en IVD. En pacientes con enfermedad de la vlvula mitral generalmente la atencin se centra sobre el comportamiento auricular y ventricular izquierdo, pero cuando la repercusin sobre la circulacin venosa pulmonar es importante se afecta el VD y debe ser tenida muy en cuenta su disfuncin durante el manejo clnico. Actualmente se considera que la insuficiencia cardiaca con predominante disfuncin diastlica es una causa frecuente de HP. En la HP secundaria a cardiopata izquierda, las alteraciones antomopatolgicas consisten en engrosamiento anormal de las venas y formacin de neontima; luego aparece la hipertrofia de capa media, y ms tarde engrosamiento intimal arteriolar. Estas alteraciones son potencialmente reversibles, y en ello intervienen factores genticos: por ejemplo se ha visto asociacin de aumento de la resistencia a la insulina con el desarrollo de HP [48,49]. En el estudio de la disfuncin cardiaca una determinacin de gran utilidad para el diagnstico y el pronstico es establecer la relacin entre la ventilacin pulmonar (VE) y la produccin de CO2 (VCO2). VE/VCO2 est determinado por dos variables; ventilacin del espacio muerto en relacin al volumen tidal (VD/VT) y la PaCO2. La VE es ineficiente - mayor pendiente de la relacin - cuando se requiere su aumento para contrarrestar un aumento importante del espacio muerto y cuando es estimulada centralmente, lo cual redunda en descenso de la PaCO2 parcial. Una alta VD/VT en ausencia de enfermedad pulmonar primaria concomitante indica un desacople ventilacin/perfusin caracterstico de la HP secundaria a cardiopatas izquierdas [50,51] Existe HP en 68-76% de los pacientes con disfuncin ventricular izquierda crnica y se asocia a disfuncin ventricular derecha y mal pronstico [52]. Lam y col. [53] estudiando una comunidad, encontraron HP (PAPS >35 mms Hg) en el 83% de 244 pacientes con insuficiencia cardiaca con Fey normal (ICFEN), siendo en esa poblacin la PAPS promedio 48 mms de Hg, y se acompa de aumento de la PW. La PAPS fue ms alta en la ICFEN que en las otras eventualidades de HP secundaria a cardiopatas izquierdas, y predijo fuertemente mortalidad, por lo que llegaron a la conclusin que la HP es frecuente y severa en esa patologa. En la ICFEN la congestin circulatoria venosa pulmonar contribuye a la HP pero no es la principal causante de la gravedad de esta forma clnica. Comentando el trabajo de Lam y col., Lewis [54] considera que en el caso de ICFEN, la propensin de los pacientes de desarrollar HP precapilar en respuesta a elevadas presiones de llenado puede contribuir a la aparicin de signos y sntomas de IC antes que el remodelamiento cardiaco provoque disminucin de la Fey del VI. La HP precapilar tiene estrecha vinculacin con ventilacin pulmonar inefectiva que explica la hiperpnea y disnea de esfuerzo y se asocia con mayor morbilidad y mortalidad, o sea que es indicadora de pobre pronstico [52,55]. En estos casos se observa en el cateterismo derecho PW elevada (> 16-18 mms Hg) y gradiente transpulmonar menor de 12 mms Hg. Cuando la PW es superior a 16-18 mms Hg y el gradiente transpulmonar est elevado (> 12 mms Hg) indica la presencia de HP reactiva. En el estudio ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Catheterization Effectiveness)[56] se ha constatado que es comn (80/171 = 47%) la presencia de HP mixta (PAPm 25 mms de Hg, PW > 15 mms Hg y RVPP 3 Unidades Wood) en pacientes internados por insuficiencia cardiaca avanzada de clase funcional IV (NYHA), pero sin que ello signifique pobre evolucin a corto plazo. Clase 3. HP relacionada con enfermedades del Aparato Respiratorio e hipoxemia La clase 3 de HP es la relacionada con enfermedades del Aparato Respiratorio, en las cuales intervienen predominantemente como factores causales o desencadenantes la hipoxia, la hipercapnia, la vasoconstriccin, la inflamacin, el shear stress, el estrs oxidativo, la compresin de los vasos pulmonares por el alto volumen pulmonar, la prdida de vasos capilares por daos alveolares [35,57,58], y el aumento de viscosidad sangunea por la poliglobulia reactiva. La hipoxia genera vasoconstriccin que es causa primordial del aumento de la RVPp. La hipoxia, el shear stress y fundamentalmente la inflamacin son los estmulos primarios del remodelamiento vascular - consistente en hipertrofia intimal (es la alteracin ms prominente), medial y adventicial que llevan a disminucin de la fluencia sangunea en los vasos [27], .La inflamacin se relaciona con la hipoxia, las infecciones crnicas, el estiramiento repetido de los pulmones hiperinsuflados (lesiones de alvolos y vasos alveolares) y el efecto txico del humo de cigarrillo [54]. La respuesta aguda de vasoconstriccin local ante la presencia de hipoxia produce la desviacin de la sangre de zonas hipxicas a otras ms ventiladas, pero cuando la respuesta es crnica ocasiona elevacin sostenida de la PAP y remodelamiento vascular [55]. La vasoconstriccin sera consecuencia de mayor entrada de Ca2+ en las clulas musculares lisas vasculares. El HIF-1 (Hipoxia Inducible Factor-1) es el factor nuclear inducible por hipoxia, cuya expresin es regulada por la tensin celular de oxgeno, que representa la unin fundamental entre sensado de oxgeno, transcripcin de genes y adaptacin fisiolgica a la hipoxia crnica: produce incremento de la eritropoyesis, al estimular a la eritropoyetina. El remodelamiento en respuesta a la hipoxia est mediado por factores de crecimiento, como el PDGF (Platelet Derived Growth Factor) y el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), asi como por ET-1 y serotonina. Es de fundamental importancia la participacin del endotelio y de sustancias y hormonas que producen vasoconstriccin y resultante incremento de la RVPp. Adems hay reduccin del nmero de vasos (rarefaccin vascular) [28] . En procesos respiratorios crnicos, como la bronquitis crnica o el enfisema pulmonar, y la fibrosis intersticial pulmonar se constituye la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), [28,54-56], definida por la Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [56] como: disminucin del aflujo ereo, por lo general progresiva, que no es completamente reversible. La limitacin al aflujo areo es progresiva y se asocia con una anormal respuesta inflamatoria de los pulmones a partculas nocivas y gases. nocivos. O sea que es irreversible, y genera alteraciones en las vas respiratorias centrales, los bronquios y bronquiolos perifricos,.y el parnquima pulmonar [57-60]. en la cual el remodelamiento del lecho vascular pulmonar causa aumento de la RVPp, con consiguiente HP que en su evolucin generar por sobrecarga de presin dilatacin e hipertrofia ventricular derecha; el remodelamiento es consecuencia de los efectos combinado de hipoxia, inflamacin y prdida de capilares como se ve en el enfisema severo. Los cambios estructurales comienzan por alteraciones endoteliales con disminucin de produccin de sustancias vasodilatadoras como el NO y la PGI2. En la EPOC la HP es habitualmente de moderada gravedad y progresa lentamente, sin alterar la funcin del VD en la mayora de los casos, pero se acompaa de mayores riesgos de exacerbacin y de disminucin de la sobrevida. La presencia de HP es alta en la EPOC avanzada, mientras que en las formas ms leves slo se manifiesta durante ejercicio. Hay un pequeo porcentaje de pacientes (1-3%) en los cuales la PAP sube exageradamente en desproporcin con el grado de alteraciones de las vas areas, y que se asocia con altas tasas de mortalidad [61-64].
La fibrosis pulmonar intersticial idioptica es una enfermedad en la mayora de los pacientes terminal, caracterizada por fibrosis del parnquima pulmonar e insuficiencia respiratoria progresivas. La mayora de los pacientes mueren por hipoxemia severa asociada a HP, y la sobrevida media es entre 2,5 y 5 aos. Las hiptesis de su origen van desde la inflamatoria a la de proliferacin fibrosa en marcado exceso [65,66]. Otro cuadro respiratorio relacionado con la HP es el agrupado bajo la denominacin de "desordenada respiracin durante el sueo" (sleep disorderer breathing), que incluye al Sndrome de Apnea Obstructiva del Sueo (SAOS) caracterizado por apneas de duracin > 10 segundos, por cierre de la va area faringea, donde interviene el velo y vula del paladar blando y la base de la lengua; y a la Apnea Central (respiracin de Cheyne-Stokes). Estos trastornos durante el sueo acompaan a trastornos cardiovasculares, tales como Hipertensin arterial sistmica e HP, insuficiencia cardiaca, arritmias, insuficiencia renal, accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio [67,68]. Tambin se describe el "overlap syndrome"[69] (superposicin de apnea del sueo (OSA) con EPOC), que tiene mayor grado de hipoxemia e hipercapnia que aquellos que padecen exlusivamente EPOC, y tienen mayor prevalencia de HP e IVD, y mayor mortalidad. El estadio evolutivo final de casos con HP de alto grado y sostenida es el Corazn Pulmonar Crnico, que representa la suma de la falla circulatoria ms la insuficiencia respiratoria. La WHO defini al Corazn Pulmonar Crnico como: "hipertrofia del VD resultante de enfermedades que afectan la estructura y funcin de los pulmones, excepto cuando esas alteraciones pulmonares son el resultado de enfermedades que primariamente afectan el lado izquierdo del corazn, tal como en las cardiopatas congnitas". Para Weitzenblum [70] el Corazn Pulmonar crnico es: " HP resultante de enfermedades que afectan la estructura y funcin de los pulmones; la HP resulta en agrandamiento ventricular derecho (hipertrofia y/o dilatacin) y puede llevar con el tiempo a insuficiencia cardiaca derecha". Este investigador sostiene que la HP que complica a las enfermedades respiratorias crnicas muestra un umbral inferior de cifras de PAP para el diagnstico, que es ms bajo que el exigido en las Clases 1 y 2, sealando que una PAPm > 20 mms de Hg en reposo es anormal, asi como lo sera una PAPm >30 mms de Hg durante ejercicio en nivel leve. Sin embargo PAPm > 40 mms Hg no es rara en la EPOC avanzada, especialmente en pacientes que han sufrido por lo menos un episodio de insuficiencia respiratoria aguda. El cor pulmonale tendra una prevalencia de 2-6/1.000 y una incidencia de 1-3/10.000 [60]. La HP se debe entonces en los procesos respiratorios - a hipoxia causante de vasoconstriccin, acidosis, hipercapnia, alteraciones parenquimatosas y del flujo pulmonar (por la vasoconstriccin y por aumento de la viscosidad sanguinea vinculada a la policitemia. Intervienen adems la falta de NO y de PGI2, y la presencia en exceso de ET-1, serotonina y el Factor-1 inducido por hipoxia. El importante papel de la hipoxia se hace evidente en los casos de HAP aguda observable en la enfermedad de las alturas [71]. En el remodelamiento vascular por la hipoxia (los vasos distales se hacen ms musculares y la arterias ms proximales presentan hipertrofia medial, unido a prdida de vasos) En los casos leves/moderados de HP se observa engrosamiento de la ntima e hipertrofia medial (en la mayora de los casos de fibrosis intersticial y de EPOC). Clase 4. HP por enfermedad crnica trombtica o emblica Una forma clnicamente importante de HP es la evolucin crnica de la tromboembolia de pulmn (TEP), que en su forma aguda es causante de 50.000 muertes anuales en USA [21]. Su origen es el tromboembolismo venoso, que engloba a la trombosis venosa profunda, los trombos en trnsito, la embolia de pulmn, y la HP crnica por tromboembolia pulmonar (HPCTEP). Fisiopatolgicamente intervienen los estados protrombticos, sistema tromboltico inadecuado, y antecedentes de trombosis venosa profunda, a los que habitualmente se une la hipoxemia. HPCTEP [72-74] es un proceso crnico resultado de la obstruccin de vasos pulmonares por cogulos sanguneos organizados, y se presenta con una prevalencia de 3 casos por cada 100 casos de TEP, como una complicacin a largo plazo del mismo, con una incidencia de 1-5% dentro de los 2 aos de ese evento. Hay un sustancial nmero de pacientes que tienen un primer episodio de embolia pulmonar sin la existencia de trombosis venosa profunda. Dentro de los factores de riesgo potenciales de HPCTEP deben considerarse episodios mltiples de embolismo pulmonar, extensa zona involucrada por la embolia, relativa juventud, formas idiopticas de embolismo pulmonar. Clase 5. HP con mecanismo desconocido o multifactorial 5.1- Alteraciones hematolgicas y/o mieloproliferativas, esplenectoma. En la anemia de clulas falciformes o drepanocitosis (sickle-cell anemia), que evoluciona con anemia hemoltica la enfermedad pulmonar es la principal causa de muerte, La complicacin pulmonar aguda es el sndrome torcico agudo y la crnica la HP. 5.2- Procesos sistmicos: 5.2.1- Sarcoidosis, rara enfermedad donde la complicacin pulmonar es frecuente, apareciendo granulomas que en su evolucin pueden desaparecer o generar cicatrices que llevan a fibrosis intersticial. 5.2.2- Vasculitis, caracterizadas por inflamacin de las paredes vasculares, que culmina en necrosis vascular, y que pueden ser primarias o secundarias. Las vasculitis que evolucionan con significativo compromiso pulmonar son: a) las de pequeos vasos (granulomatosis de Wegener, Sndrome de Churg-Strauss, poliangeitis microscpica, capilaritis pulmonar aislada pauci-inmune, Enfermedad de Behet; b) de vasos medianos: Sndrome de Behet, c) de grandes vasos (arteritis de culas gigantes, arteritis de Takayasu, Sndrome de Behet. 5.2.3- Histiocitosis pulmonar con clulas de Langerhans. 5.3- Trastornos del metabolismo: enfermedad de almacenamiento de glucgeno, Gaucher, enfermedades tiroideas 5.4- Otros: obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal en dilisis linfangiomatosis, compresin de vasos pulmonares (adenopatas, tumores, mediastinitis fibrosa). Otras (enfermedades tiroideas, enfermedad por almacenamiento de glucgeno, Enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrgica hereditaria, hemoglobinopatas, trastornos mieloproliferativos crnicos, esplenectoma). EPIDEMIOLOGA La HAPI y la HAPF son enfermedades poco frecuentes con una baja incidencia anual de 2-3 por milln [35,58]. Mas comn es la HAPA a conectivopatas: el 33% de los pacientes con escleroderma la padecen, ~ el 10% de los con LES y ms del 20% de los que sufren artritis reumatoidea. Es frecuente la HP vinculada con cardiopatas izquierdas, mientras que no lo es as cuando se asocia a EPOC, donde solo el 1,1% desarrolla HP. El cor pulmonale tendra una prevalencia de 2-6/1.000 y una incidencia de 1-3/10.000 [60].
ASPECTOS CLNICOS DE LA HP En los pacientes pertenecientes a la Clase 1 de la clasificacin de HP, o sea HAP, el sntoma principal es la disnea (en el 95% de los casos). La presencia de disnea de esfuerzo en un paciente sin evidencias de enfermedades cardiacas o pulmonares especficas debe despertar sospechas sobre la existencia de HAP. La WHO clasifica a los sntomas de HP en funcin de los sntomas que aparecen durante ejercicio. Tabla III Tabla III. Clasificacin funcional de la WHO de HAP [4] Clase I: Sin limitacin de la actividad fsica. La actividad fsica ordinaria no causa indebida disnea o fatiga, dolor precordial o pre-sncope. Clase II. Ligera limitacin de la actividad fsica. No hay molestias en reposo, pero actividad fsica normal causa aumento de disnea, fatiga, dolor de pecho o pre-sncope Clase III. Marcada limitacin de la actividad fsica: No hay molestias en reposo, pero actividad fsica menor que la normal, causa aumento de disnea, dolor precordial opre-sncope Clase IV. Pacientes incapaces de realizar cualquier actividad fsica y que manifiestan signos de insuficiencia ventricular derecha. La disnea y la fatiga pueden estar presentes en reposo. Las molestias son exacerbadas por cualquier actividad fsica. Hay otros sntomas inespecficos como pueden ser la fatiga y sensacin de debilidad, dolor de pecho retroesternal vinculado con esfuerzo (originado en vasoespasmo, o en enfermedad coronaria o en la distensin de la arteria pulmonar), sncope durante esfuerzo, palpitaciones, hemoptisis. En el examen fsico puede apreciarse eventualmente cianosis, y puede palparse frialdad en las extremidades y en ocasiones constatar sndrome de Raynaud (en el sndrome CREST) [4]. El pulso radial en general es parvus y es comn la presencia de hipotensin arterial. En la auscultacin cardiaca el componente pulmonar del 2do. ruido se acenta (luego disminuye de intensidad cuando aparece IVD y la presin de la arteria pulmonar desciende). Hay ingurgitacin yugular y en el pulso venoso puede verse onda "a" prominente. Cuando hay IVD se produce congestin circulatoria venosa en el territorio de las cavas, que se pone de manifiesto por la presencia de ingurgitacin yugular, hepatomegalia dolorosa, ascitis y edemas perifricos. Puede presentarse como sntoma saciedad precoz, que se explicara por la compresin estomacal por la ascitis o por edema intestinal. En algunos casos el signo de Kussmaul es positivo. La dilatacin del VD puede dar lugar a un latido precordial paraesternal positivo (latido sagital), y la disminucin de la distensibilidad ventricular derecha puede generar condiciones favorables para la aparicin de tercer ruido (galope derecho). En el caso de IVD puede existir un soplo sistlico de insuficiencia tricuspdea (que se acenta en la inspiracin) y se acompaa de pulso venoso sistlico positivo (configuracin "c-v" o "v"-"y" prominentes). Menos frecuentemente puede auscultarse un soplo diastlico de insuficiencia pulmonar. Pueden aparecer signos y sntomas de disfuncin diastlica de VI, a consecuencia de la interdependencia ventricular, causada por el aumento de volumen del VD, y del factor pericrdico. La falta de congestin pulmonar unida a presin venosa central elevada es considerada una caracterstica muy especfica de IVD aislada. Pero cuando hay disminucin de la cavidad del VI, aumenta la presin de llenado y puede producirse congestin pulmonar [24,41]. Como diagnstico diferencial con insuficiencia cardiaca con disfuncin diastlica predominante hay que tener en cuenta que la ortopnea y la disnea paroxstica nocturna no son sntomas observables en la HP. En la IVD aguda, como puede ser en un infarto de VD o en la TEP, aparte de los signos y sntomas de esas patologas (cuya descripcin pormenorizada est ms all de los lmites de esta revisin) se presentan signos de disminucin del VM juntamente con elevacin de la presin venosa. En el caso de HP crnica por TEP los sntomas predominantes son la disnea de esfuerzo y la fatiga, pudiendo aparecer episodios sincopales o presincopales y tos seca y frecuente, acompaados de sensacin de cabeza vaca y aumento de la disnea al flexionar el torso sobre el abdomen [72]. Puede presentarse dolor de pecho imitando angina de pecho. La disnea progresiva junto con intolerancia al ejercicio, tpicos de esta enfermedad, son generalmente errneamente atribuidos a otras causas. MTODOS COMPLEMENTARIOS PARA EL DIAGNSTICO Radiografa de trax: Fundamentalmente muestra evidencias de enfermedades del parnquima pulmonar, o signos de agrandamiento de cavidades derechas y/o izquierdas. En casi todos los casos de HP la radiografa de trax es anormal, mostrando dilatacin hiliar juntamente con marcada disminucin de circulacin hacia los vasos perifricos. Se puede visualizar una arteria pulmonar derecha descendente con un dimetro superior a los 18 mms, juntamente con agrandamiento auricular y ventricular derechos, signos que confirman el diagnstico de HP. Tomografa axial computadorizada y RMN En la TAC la relacin del dimetro de la arteria pulmonar con el de la aorta >1 tiene una sensibilidad del 70% y una especificidad del 92%, con un valor predictivo positivo del 96%, para el diagnstico de HP [75]. Es decir entonces que el agrandamiento de la arteria pulmonar es altamente indicativo de HP; pero debe tenerse en cuenta que una relacin pulmonar/aorta <1 no excluye a la HP. El estudio de TAC de alta resolucin y la helicoidal y contrastada permite la evaluacin de la vasculatura y de la perfusin pulmonar. Tambin son importantes los estudios por medio de RMN que
incluyen las imgenes de perfusin con gadolinium y helio hiperpolarizado (permite imgenes de la ventilacin pulmonar y medicin de los espacios enfisematosos) [75]. Electrocardiograma: Las alteraciones del ECG en la HP comprenden desviacin del eje a la derecha, agrandamiento auricular derecho ("p pulmonale"), hipertrofia ventricular derecha, y en casos de enfisema pulmonar disminucin del voltaje del QRS y ondas S profundas en precordiales derechas y medias. Pero la sensibilidad del ECG es baja (55%) y la especificidad solo llega al 70% [5]. Ecocardiograma La ecocardiografa es un excelente mtodo complementario para la deteccin de HP [76]. La presencia de un VD dilatado e hipertrofiado, dilatacin de la aurcula derecha, movimiento paradojal del tabique, y la distensin de la vena cava inferior son signos de HP. Con el eco Doppler se puede calcular la PAPS y la PAD. El ndice Tei de VD y la velocidad del plano del anillo triscuspdeo tambin contribuyen al diagnstico ecocardiogrfico. Los signos ecocardiogrficos de insuficiencia triscuspdea apoyan el diagnstico de agrandamiento ventricular derecho y acompaan a la IVD. Anlisis de laboratorio. Biomarcadores El BNP puede ser usado en la deteccin de HP y disfuncin de VI, y tambin como predictor de empeoramiento de EPOC [77-80]. El aumento de proBNP terminal amino a travs del tiempo indica dilatacin del VD juntamente con deterioro de la funcin sistlica del mismo. Para el estudio de la HAPA a conectivopatas son de rigor los estudios inmunolgicos con deteccin de anticuerpos especficos, incluido el HIV. Tambin se deben realizar anlisis hematolgicos que deben incluir la determinacin de gases en sangre y de funcin heptica Centellograma pulmonar El centellograma puede aportar datos sobre la funcin del VD. Es de rutina el estudio ventilacin/perfusin ante la sospecha de TEP. La ventilacin puede estudiarse con Xenon. Biopsia de pulmn Cuando los exmenes complementarios menos invasivos dan resultados inciertos o atpicos, como por ejemplo un patrn indefinido de patologa pulmonar severa en la TAC de alta resolucin o evidencia de importante afectacin pleural, la biopsia de pulmn est indicada. La patologas que mas frecuentemente deben ser estudiadas por medio de biopsia es la neumona intersticial no especfica, la proliferacin neumoctica y la obliteracin vascular [35]. Pruebas funcionales respiratorias El rol de las pruebas funcionales respiratorias, tales como espirometra y determinacin de DLCO (capacidad de difusin) es el de descartar procesos parenquimatosos o EPOC como causa de la sintomatologa, que no justifican la presencia de HP, salvo que exista hipoxia. Slo cuando la funcin pulmonar est severamente reducida se presenta HP [5]. Pruebas cardiopulmonares durante ejercicio[5] Las determinaciones ms importantes son el consumo mximo de oxgeno (VO2 pico) y la relacin entre ventilacin (VE)y produccin de CO2 (VE/VCO2). En la HP hay reduccin de VO2 pico, reduccin de la relacin entre VO2 y el aumento del esfuerzo, ms reduccin del umbral anaerbico y aumento de la pendiente de la relacin VE/VCO2. Prueba de la caminata de 6 minutos Se considera que el riesgo de muerte est aumentado 2,4 veces en aquellos pacientes con HP que no pueden alcanzar los 300 mts de caminata durante 6 minutos. Esta prueba se correlaciona con la severidad de la HP. Es frecuentemente empleada para controlar los efectos de tratamientos, adems de establecer pronstico. Cateterismo derecho Todo paciente en el que se haya inferido la existencia de HP, despus de un adecuado estudio clnico y ecocardiogrfico, debe ser examinado por medio de cateterismo derecho, que es el estudio "patrn areo" de esta patologa. Con este procedimiento se miden adecuadamente las presiones de aurcula y VD, la PAP sistlica y PAP diastlica, la presin de capilar pulmonar de wedge y la RVPp, el VM de VD, o sea que se tiene una visin completa de la alteracin hemodinmica existente. Es durante el cateterismo derecho que se realizan las pruebas de vasodilatadores. Seguimiento En casos leves o moderados de HP pueden ser controlados con ecocardiografa, sin necesidad de acudir al cateterismo derecho. Pero si el paciente es de clase III (clasificacin de la WHO) debe realizarse el procedimiento. Se ha intentado implantar monitores hemodinmicas que contienen una unidad de memoria, un sensor de saturacin de oxgeno y un transductor de presin (ubicado en tracto de salida de VD), y externamente un medidor que permite sustraer la presin baromtrica ambiental de los procedimientos invasivos. Actualmente se investigan monitores intratorcicos de impedancia que podran estar combinados con medidores de la variabilidad de la frecuencia cardiaca [81]. Tratamiento En una excelente revisin sobre tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar, Perrone [82] seala en primer lugar cuales deben ser los objetivos del tratamiento: Mejorar los sntomas; Mejorar la tolerancia la ejercicio; Mejorar el pronstico a largo plazo; Mejorar la calidad de vida; Mejorar la supervivencia; y divide a las drogas usadas en No Especficas, Especficas y Reguladoras del tono vascular. Dentro de las No Especficas se incluye a la digital a los diurticos y a los antagonistas de la aldosterona. La digital, despus de haber ido perdiendo paulatinamente confiabilidad - sobre todo despus del estudio DIG - y haber por ello sido descartada como opcin teraputica por muchos mdicos, est volviendo a ser considerada de utilidad [83]. Est indicada en casos de IVD, o en procesos de cavidades izquierdas con insuficiencia cardiaca izquierda, asi como los diurticos (pero evitando excesos). En la HP no hay datos sobre los efectos del tratamiento a largo plazo [84]. Cuando hay HP y signos de congestin circulatoria por disfuncin derecha, son de utilidad los antagonistas de la aldosterona (para algunos investigadores podran ser indicados en etapas tempranas de HP, por su accin antifibrtica). Un procedimiento no
especfico importante que debe incorporarse al tratamiento es la oxigenoterapia crnica domiciliaria [85]. Drogas Especficas son: los Anticoagulantes (warfarina, acenocoumarina) procurando un RIN entre 1,5 y 2,5. (contraindicados en HAPA a hipertensin portal), sin que existan evidencias de su efectividad a travs de estudios randomizados; los pacientes con HAPI y HAPH de clase funcional WHO III-IV son los ms frecuentemente tratados con anticoagulantes. La clase funcional no anticipa diferencias en la eficacia del tratamiento con anticoagulantes [84]. Los antagonistas clcicos (nifedipina hasta 260 mg/da, dialtiazem hasta 720 mg/da), tienen algunos efectos favorables en aquellos pacientes que han mostrado reactividad vascular positiva ante las pruebas con vasodilatadores [82]. Reguladores del tono vascular; Son de tres clases: a) Prostanoides, b) xido Ntrico y c) Antagonistas de la endotelina. a) Prostanoides o sea derivados de la PGI2 son el epoprostenol, el iloprost, el treprostinil y el beraprost. El epoprostenol es una droga que se administra en infusin continua (requiere una bomba de infusin), dado que tiene una vida media muy corta (< 6 min) por lo cual es usada fundamentalmente en pacientes internados (en lista de espera para trasplante). Ha mostrado un significativo efecto beneficioso en pacientes con HAPA a escleroderma, pero la linea para administracin endovenosa favorece la aparicin de infecciones, trombosis venosa, desplazamiento del catter, etc. El iloprost tiene una vida media ms prolongada (~ 30 min) que el epoprostenol, y similares efectos hemodinmicos; se administra por va venosa o por inhalacin, que sera una aparente solucin pero que encuentra el inconveniente de que deben realizarse entre 6 y 12 inhalaciones (con nebulizador especial) durante las 24 horas. El iloprost dilata selectivamente las arterias pulmonares y tiene marcadamente menos efectos secundarios adversos que las drogas endovenosas. Comparando con NO, causa mayor disminucin de la PAP y un mayor aumento del VM [86]. Hoeper y col. [87] encontraron que la droga logra aumentar la distancia caminada en 6 minutos, efecto que se mantiene al ao. El estudio AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study) [88] se realiz en Europa, y fue multicntrico, randomizado y controlado, reclutando a 203 pacientes de clase funcional III-IV (NYHA) que padecan HAPI, HAPA a conectivopatas o HAP inducida por anorexgenos, Los tratados con iloprost mejoraron la clase funcional y la caminata de 6 minutos (aunque sta no en forma estadsticamente significativa). A las 12 semanas de administracin de la droga los parmetros hemodinmicos mejoraron significativamente. El treprostinil es un anlogo de la PGI2 que puede ser administrado por va subcutnea por medio de un sistema miniaturizado porttil que permite una infusin continua, cambiando el sitio de la inyeccin cada 3 das. Mejora la capacidad para ejercicio, el estado clnico, la clase funcional, la hemodinamia y la calidad de vida, en los pacientes con HAP. Ha demostrado aumentar la sobrevida de los pacientes con HAP, como el epoprostenol, pero tiene la ventaja sobre ste que su vida media es mayor [82]. Los efectos colaterales son enrojecimiento facial, dolores mandibulares, cefalea, calambres abdominales y diarrea [89], y dolor en el sitio de la inyeccin. El beraprost es un droga que se usa exclusivamente en Japn y Corea, y tiene menor efecto vasodilatador y presenta taquifilaxia. b) xido Ntrico: Potente vasodilatador de origen endotelial, que puede ser incrementado por medio de donantes, tales como la L-arginina, aunque requiere altas dosis por va oral. Se investiga adems los efectos de inhalacin de agonistas de la guanilato ciclasa soluble, que inducen vasodilatacin pulmonar [90-92], o de inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil, tadalafil y vardenafil; la fosfodiesterasa inhibe al GMPc, responsable de la produccin de NO. c) Antagonistas de la endotelina [82]: bosentan, tezosentan, sixtasentan, ambrisentan. Son efectivos en lograr la reduccin de presiones pulmonares, pero deben ser controlados por eventual aparicin de insuficiencia heptica. El bosentan puede usarse combinado con inhalacin de treprostinil, con efectos favorables tales como mejora de sntomas y de la capacidad para ejercicio. La combinacin de bosentan con treprostinil y sildenafil ha sido usada como puente para el trasplante heptico en pacientes con HAPA a hipertensin portal (cirrosis heptica) con severa insuficiencia heptica Tratamientos invasivos Septostoma atrial. Indicada en pacientes refractarios al tratamiento en clase funcional III-IV, con IVD, o como tratamiento paliativo [82]. Tambin es usado como puente para el trasplante pulmonar o cardiopulmonar Trasplante pulmonar o cardiopulmonar Es la opcin final ante fracaso del tratamiento. Ofrece cifras de supervivencia a 5 aos cercanas al 50%[82] Comentarios sobre tratamiento de la HAP Consideramos oportuno transcribir las conclusiones de Ghofrani, Wilkins y Rich acerca de Incertezas en el diagnstico y tratamiento de la HAP [10]: "Actualmente hay 7 drogas aprobadas para el tratamiento del HAP en el mundo entero, y 15 trials randomizados publicados demostrando su efectividad. Sin embargo no ha habido algn trial randomizado de duracin superior a 16 semanas que haya encontrado beneficio clnico sostenido o alguna reduccin de mortalidad. La mejora de la prueba de caminata de 6 minutos, la cual haba sido predecida de 30-40 mts en todos los trials nunca se vio que significase mejora de la sobrevida. En vista de los reportes que indican que una mejora de 54 mts en la caminata es el ms pequeo cambio que los pacientes pueden relacionar con "sentirse mejor" y que aumento de distancia caminada 90 mts en la prueba se logra con solamente entrenamiento fsico, nos preguntamos si es que los tratamientos de la HAP tienen algn beneficio en la enfermedad. Apoya esta preocupacin la trivial reduccin de la PAP reportada en esos trials." Stevenson y col. [92] , evaluaron si el bosentn, comparado con ninguna intervencin activa (ms cuidado paliativo), es la opcin de tratamiento ms efectiva en funcin del costo en pacientes con HAPI o HAPA a conectivopatas, de clase funcional III (WHO), y encontraron que los sin intervencin activa pasaban mas frecuentemente a clase IV, implicando mayores costos por necesidad de uso de epoprostenol, por lo cual concluyeron que el bosentan es el trataminto de primera lnea ms efectivo en funcin del costo en pacientes con HAP en clase III, comparado con ausencia de intervencin activa. Farber [93], en una Editorial publicada en el ao 2008, comenta un metaanlisis de Macchia y col.[93] , donde se revisaron 16 trials randomizados sobre las tres clases de terapias aprobadas en la HAP, sin que se demuestren beneficios de mayor sobrevida ni asociacin con cambios de la tolerancia al ejercicio, y la prueba de caminata de 6 minutos. La conclusin fue que las terapias aprobadas no incrementan la sobrevida. Adems se demostr que la prueba de distancia caminada en 6 minutos, no era til para discernir un punto final en esos estudios. Se vio adems que la mitad de los tratados con terapia activa siguen sin poder superar en la caminata los 400 o 450 mts, y que permanecen en la clase funcional III IV (NYHA y WHO), manteniendo una PAPm de 50-55 mms de Hg. La minora tiene mejoramiento clnico, la calidad de vida es
subptima y la sobrevida est reducida. En el metaanlisis mencionado [94] se obtuvieron 4 resultados principales: 1) Los nuevos agentes no mostraron diferencias significativas con respecto a sobrevida; 2) No hubo correlacin entre cambios en la capacidad para ejercicio y efectos sobre sobrevida; 3) los tratamientos mejoraron significativamente la disnea, tolerancia al ejercicio y parmetros hemodinmicos; 4) las poblaciones y metodologas fueron extremadamente homogneos. En los trials revisados los pacientes de clase funcional I-II (NYHA,WHO) tuvieron menor representacin. En esas poblaciones la sobrevida media en clase II fue de 6 aos y en clase III de 2,5 aos.
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Curriculum Dr. De la Serna - Profesor Plenario Facultad de Medicina de Tucumn - Director de la Carrera de Especializacin en Cardiologa de la Facultad de Medicina de Tucumn - Miembro Emrito de la Federacin Argentina de Cardiologa - Miembro Honorario de la Sociedad de Cardiologa de Tucumn - ExPresidente (1970-1971) de la Federacin Argentina de Cardiologa
Curriculum Dr. Altieri - Certificacin en la especialidad Neumonologia: (2003) - Docente III Ctedra de Patologa y Clnica Mdica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumn Desde 1987 - Mdico Jefe del Servicio de Neumonologa del Hospital Centro de Salud "Zenn Santilln" de Tucumn. Desde 1992 - Director de Pasanta de Neumonologa del Hospital Centro de Salud "Zenn Santilln." de Tucumn. Desde 1994 - Coordinador General del Programa Provincial de Lucha Antitabaco del Ministerio de Salud Pblica del Sistema Provincial de Salud de Tucumn - Miembro de la Asociacin Argentina de Medicina Respiratoria. Desde 1997 - Miembro de Sociedad Europea Respiratoria. Desde 2003 - Miembro de la Asociacin Latinoamericana del Trax (ALAT). Desde 2004
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