Osteognesis imperfecta.

Evaluacin clnica, funcional y multidisciplinaria de 65 pacientes

Fano, V.; Rodrguez Celin, M.; del Pino, M.; Buceta, S.; Obregn, M.G.; Primomo, C.; Garca, H.;Miscione, H.; Lejarraga, H. Publicado en An Pediatr (Barc). 2010;72:324-30. - vol.72 nm 05

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Resumen
Introduccin La osteognesis imperfecta es una enfermedad caracterizada por fragilidad sea, baja estatura, alteracin dentaria, escleras azules, sordera prematura y una amplia variabilidad clnica. No existe tratamiento curativo pero s varias medidas teraputicas para mejorar la calidad de vida. Pacientes y mtodos Se evaluaron 65 nios atendidos en forma multidisciplinaria en un hospital peditrico de julio a diciembre del 2007. Resultados De los 65 pacientes, 35 corresponden al tipo I y 30 a los tipos IIIIV. La edad media fue de 7,76 aos (rango 1,8919,91). El tiempo de seguimiento promedio fue de 4,75 aos. La mayora de los nios estaban escolarizados para la edad. El dficit de estatura promedio fue de -1,4 sDS para el tipo I y de -5,64 sDS para el tipo IIIIV. El 19% present sobrepeso y el 11% obesidad. La edad promedio de enclavijado en miembros inferiores fue de 6,5 aos. El 44,6% de los nios present escoliosis y se correlacion a la severidad de la enfermedad. La evaluacin de la funcionalidad motriz por la escala de Bleck mostr que el 93% de los nios con formas leves presentaban marcha til as como el 28% de las formas severas. La silla de rueda fue utilizada por el 25% de los nios. La herencia familiar se constat en el 65% de los casos. Conclusiones La complejidad y la variabilidad de la enfermedad requieren un tratamiento multidisciplinario. Palabras clave Osteogenesis imperfecta. Evaluacin funcional. Dolor. Escoliosis. Tratamiento multidisciplinario. Antropometra. Nios.

Texto completo
Introduccin
La osteognesis imperfecta (OI) es una enfermedad gentica con una incidencia de 1 en 15.000 nacimientos1. El defecto molecular se traduce en una alteracin en la produccin del colgeno tipo I con la consecuente fragilidad sea que predispone a fracturas. Los signos clnicos son baja estatura, dentinognesis imperfecta, escleras azules, hiperlaxitud y sordera. En ms del 80% la OI se debe a una mutacin en los genes que codifican la produccin de las cadenas de colgeno tipo I2. La herencia es generalmente autosmica dominante por mutaciones de novo. La variabilidad clnica es amplia3.Se clasifican en 4 grupos segn Sillence4.

La OI tipo I es una forma leve. Las fracturas se presentan en el periodo postnatal, la estatura est poco comprometida y las escleras son azules. Puede acompaarse de alteraciones dentarias y sordera prematura. Radiolgicamente hay osteopenia y huesos wormianos. La OI tipo II es la forma ms severa generalmente letal en el periodo perinatal. Presenta facies triangular, trax estrecho, baja talla, incurvacin de miembros y crneo poco osificado. Se observan mltiples fracturas en costillas y huesos con severo dficit en la osificacin. La OI tipo III presenta baja estatura, escleras azuladas, deformaciones esquelticas, compromiso respiratorio y retraso en la deambulacin. Por el severo compromiso esqueltico requiere ms esfuerzos teraputicos y adaptaciones para la vida diaria. La OI tipo IV es una forma moderadamente severa con escleras blancas, menos compromiso de la estatura y menos deformaciones. Recientemente se han adicionado otros tipos (V, VI, VII y VIII) todas de baja frecuencia. Si bien esta clasificacin es ampliamente utilizada resulta poco practica debido a la amplia variabilidad en su expresin. El pronstico para un nio con OI es muy variable: muchos adultos llevan una vida independiente y el pronstico para las formas severas depender de las deformaciones y el nmero de fracturas. La variabilidad clnica y funcional de esta entidad requiere un tratamiento multidisciplinario 5,6,7,8,9 y el objetivo del presente trabajo es describir la evaluacin realizada en nuestros pacientes bajo este programa de atencin.

Pacientes y mtodos

Se trata de un estudio descriptivo analtico transversal e interdisciplinario de una cohorte en seguimiento. Se incluyeron todos los pacientes que concurrieron a la consulta programada o espontnea en el periodo de julio a diciembre del 2007. Los criterios de inclusin fueron: pacientes con diagnstico de OI, confirmado por clnica, radiologa y consulta gentica en edades comprendidas entre 218 aos. Se excluyeron los nios que presentaran simultneamente enfermedad crnica no asociada con el diagnstico de base. El proyecto fue aprobado por la direccin de docencia e investigacin y por el comit de tica del Hospital Garrahan. El consentimiento informado fue firmado por el adulto a cargo. Los nios mayores de 5 aos y los adolescentes firmaron un asentimiento para participar en el estudio. La investigacin fue patrocinada por la Fundacin Hospital de Pediatra Prof. Dr. J.P. Garrahan. La modalidad asistencial consiste en la atencin conjunta y centralizada de los pacientes por las diferentes especialidades. La evaluacin funcional del grado de movilidad e independencia es llevada a cabo por Kinesiologa adecuando el programa de actividad fsica. La consulta ortopdica contempla la alteracin de ejes, del estado articular, postural, el compromiso de la columna y la necesidad de realizar enclavijados endomedulares de huesos largos para aumentar su resistencia. La Unidad de Cuidados Paliativos evala la presencia de dolor e indica el tratamiento adecuado. El Servicio de Gentica realiza la evaluacin del grupo familiar y el asesoramiento gentico. La evaluacin clnica y coordinacin est a cargo de los pediatras del Servicio de Crecimiento y Desarrollo que adems evalan la indicacin de Pamindronato. Las mediciones antropomtricas estuvieron a cargo de una tcnica antropometrista entrenada para trabajar segn tcnicas y normas estandarizadas en el laboratorio de antropometra del Servicio de Crecimiento y Desarrollo10. Su error tcnico de medicin es de 0,16cm para la estatura y de 0,10kg para el peso. En todos los nios se midi peso, estatura, estatura sentada, permetro ceflico, ndice masa corporal. Los resultados de peso y estatura se compararon con los estndares argentinos11 el resto de los resultados con referencias internacionales12,13,14. El rol del genetista en este grupo multidisciplinario consisti en colaborar con la etapa diagnstica realizando una completa anamnesis de la genealoga y en la caracterizacin clnico-radiolgica. Se realiz un completo examen clnico de los padres, estudios radiolgicos para identificar portadores y asesoramiento gentico. La evaluacin kinsica incluy la evaluacin de la funcionalidad motriz para esto se utiliz la escala de Bleck15 basada en 4 funciones consideradas necesarias para un desempeo normal en la edad adulta. Estas 4 funciones son: independencia (escala de 05); actividad de la vida diaria (escala de 04); movilidad (escala de 04); deambulacin (escala de 04). A mayor puntaje, mejor funcionalidad.

Tambin se evalu el rango de movilidad articular que se realiz con la escala de alineacin y movimiento articular16. La escala presenta valores de 04 (0 no hay disminucin del rango de movilidad articular; 4 excesiva limitacin del rango de movilidad articular). Para medir la fuerza muscular se utiliz la escala de graduacin de la fuerza del Medical Research Council. Escala de 50 (5 fuerza normal; 0 ausencia de contraccin visible o palpable)17. Se confeccion una gua de recoleccin de datos con la siguiente informacin: Caractersticas generales: edad; tipo de OI4; tiempo de seguimiento multidisciplinario; tipo de herencia; escolaridad adecuada a la edad (S/No). Las variables sociales incluyeron: ndice de necesidades bsicas insatisfechas18; educacin materna: 4 niveles (sin educacin o primaria incompleta; primaria completa o secundaria incompleta; secundaria completa o terciario incompletos; universitarios o terciarios completos); subsidio de discapacidad (S/No); obra social (S/No); distancia al hospital en kilmetros y procedencia. Variables antropomtricas: estatura, estatura sentada, peso y permetro ceflico. Variables de tratamiento: ciruga de enclavijado (S/No); edad de la primer ciruga de enclavijado; nmero de fracturas; Dosis de pamidronato (mg/kg); edad de inicio del tratamiento (aos decimales); adherencia al tratamiento (S/No); presencia de escoliosis (radiografa de columna F y P); presencia de alteracin de eje en los miembros; presencia de dolor. Mtodos estadsticos: se aplicaron test de comparacin de 2 grupos de observaciones independientes test T; test de la mediana; test de chi cuadrado y coeficiente de correlacin de Pearson. Se consider un nivel =0,05.

ResultadosCaractersticas generales de los pacientes

Del total de 65 pacientes, 35 corresponden al tipo I, 28 al tipo III y 2 pacientes corresponden al tipo IV. Para el anlisis se consider los pacientes tipo III y IV juntos. La edad mediana fue de 7,76 aos (1,8918,91), el tipo I de 8,78 (2,3717,42) y en el tipo IIIIV de 7,59 aos (1,8918,91) sin diferencia entre ambos grupos. El tiempo promedio de seguimiento fue de 4,75 aos con un rango muy amplio entre 0,0014,72 aos. Dos pacientes fueron evaluados en la primera consulta al equipo. El 100% de los nios en edad, estaban escolarizados (56 pacientes). La mayora de ellos concurran a escuela comn, solo 2 de 56 se encontraban en escuela especial, para discapacidad motora. La necesidad de maestra domiciliaria se present en el 16% de los nios en el momento de la evaluacin (9 pacientes) y en todos los casos relacionados con la presencia de fracturas o cursando posquirrgico. Analizando la genealoga encontramos que el 65% de los casos fueron familiares, todos de tipo autosmico dominantes entre las OI tipo I y IV, el resto de los pacientes se interpretaron como mutaciones de novo. La frecuencia del ancestro afectado fue similar en padres y madres. En los casos de novo no se observaron casos de recurrencia en la hermandad. Caractersticas sociales Encontramos que un 34,3% presentaban necesidades bsicas insatisfechas, un 40,3% tenan subsidio de discapacidad y 61,2% posean obra social. Al evaluar la educacin materna encontramos 12% de madres con primario incompleto, 45% con secundario incompleto y 43% con secundario completo o ttulo superior. Con respecto a la procedencia de los pacientes el 44,6% (29 nios) vivan a menos de 30km del hospital (rea Metropolitana de Buenos Aires). El resto de los pacientes provenan de diferentes lugares del pas. Caractersticas Antropomtricas El compromiso de la estatura en la OI es muy variable y est en estrecha relacin con la gravedad de la enfermedad. As el 69% de los pacientes con OI tipo I tenan una estatura normal para la poblacin por el contrario solo un nio de las formas severas present una estatura normal. El compromiso del tronco acompa al de estatura. La tabla 1 resume las caractersticas antropomtricas. Tabla 1. Evaluacin antropomtrica: expresada en valores promedio (X) y rango (mn/mx) de puntaje Z

Variable evaluada

Caractersticas antropomtricas Total OI tipo i

OI tipo iii iv

Z Estatura * Z ndice masa corporal ** Z Estatura sentada ** Z Permetro ceflico **

(XES mn/mx) 3,230,38 11,2/2,1 1,340,25 2,39/6,76 3,130,36 11,0/1,25 0,430,17 2,77/3,36

(XES mn/mx) 1,40,29 5,25/2,1 1,140,36 2,39/6,62 1,730,25 5,09/1,25 0,740,21 2,06/3,36

(XES mn/mx) 5,640,48 11,2/0,2 1,580,34 1,5/6,76 4,830,53 11,0/0,2 0,080,25 2,77/3,08

OI: osteognesis imperfecta. * Z Estatura comparado con tablas argentinas 11 . ** Comparado con referencias internacionales: ndice de masa corporal 12 , estatura sentada 14 y permetro ceflico 13 . La media del puntaje Z del IMC se encontr por encima del promedio12. Si aplicamos los puntos de cortes internacionales para el diagnstico de obesidad19 encontramos que el 19% de los pacientes present sobrepeso y 11% obesidad. El coeficiente de correlacin de Pearson entre el puntaje Z del IMC y edad fue 0,31 (p=001) relacionando el aumento de peso con el aumento de la edad. Evaluacin del tratamiento Al evaluar las variables ortopdicas encontramos que la mediana del nmero de frcturas fue para el tipo leve de 4 (rango 035) y 22 (rango 2100) para el tipo IIIIV. Se realizaron osteotomias correctoras de la alteracin de ejes con clavos endomedulares a una edad mediana de 5,73 aos en las formas leves y de 6,5 aos en el resto de los nios, esta diferencia no result estadsticamente significativa (chi cuadrado 0,00; p=1,00). El nmero de clavos utilizados en cada nio en la forma severas result en una mediana de 2 (rango 04), la diferencia con el tipo I fue estadsticamente significativa (chi cuadrado 14,77; p=0,005). Los nios con formas leves conservan los ejes de los cuatro miembros alineados en 71,4% y solamente lo hacen el 13,3% del resto, diferencia estadsticamente significativa. La presencia de escoliosis no se relacion con la edad (test T p=0,57) pero s con la severidad de la enfermedad (chi cuadrado 4,62; p=0,03). En la tabla 2 se muestra la informacin relevante de la evaluacin ortopdica. Tabla 2. Osteognesis imperfecta: alteraciones de ejes de miembros, escoliosis y cirugas

Caractersticas ortopdicas Variable evaluada OI tipo i Antecedente ciruga de alineacin de Miembros Presencia de desejes de miembros Presencia de escoliosis OI tipo iii iv Estadsticachi cuadrado

Afectados/total Porcentaje Afectados/total Porcentaje 8/35 22,9% 21/30 70% p=0,0001

10/35 11/29

28,6% 35,5%

26/30 18/27

86,7% 66,7%

p=0,0000 p=0,03

OI: osteognesis imperfecta. Se observa un mayor nmero de intervenciones en las formas severas. El 57% de los pacientes recibieron tratamiento con pamidronato (tipo I: 9; tipo IIIIV: 29). La edad promedio de inicio en el tipo I fue de 7,9 (1,3113,11) y de 3,8 en el tipo IIIIV (0,0115,17). Estos corresponden al

25% de los pacientes con OI tipo I y todos menos uno de los pacientes con OI tipo IIIIV. La cuantificacin de las dosis recibidas en el ltimo ao fue de 1,38mg/kg/ao en el tipo I y de 4mg/kg/ao en el tipo IIIIV y la dosis acumulativa fue de 9,28 y 8,99mg/kg en los mismos grupos. La indicacin de pamidronato, segn los esquemas teraputicos vigentes6,7,8,9 fue para las formas severas o por el compromiso severo de columna. No se realiz densitometra a todos los pacientes ya que no se cuenta con esta tecnologa en el hospital. Se consider si el paciente presentaba adherencia al tratamiento en forma multidisciplinaria, teniendo en cuenta si concurra a los controles citados y cumpla las indicaciones mdicas. La adherencia fue positiva en 68,7% de los pacientes y no se relacion en forma significativa con la distancia al hospital (test de la mediana p=0,53). Evaluacin kinsica Aplicando la Escala de Bleck para la evaluacin funcional motriz, como se muestra en la tabla 3observamos que en el 50% de los nios con OI tipo I logran el mximo puntaje en todos los tems evaluados. Tabla 3. Valoracin funcional (Escala de Bleck) 15

Aspecto kinesiolgicovaloracin funcional (Bleck) Variable evaluada OI tipo i (n=34) OI tipo iii iv (n=29) (Mediana mn/mx) (Mediana mn/mx) Independencia 5 (25) 2 (05) Vn: 05 AVD 4 (24) 3 (04) Vn: 04 Movilidad 4 (24) 2 (04) Vn: 04 Deambulacin 4 (04) 0 (04) Vn: 04
AVD: actividad de la vida diaria; OI: osteognesis imperfecta. El 50% de los nios con formas leves mostraron los valores ms altos en todos los parmetros evaluados. En el grupo de nios con OI tipo IIIIV, la mediana varia segn cada funcin. Se analiz la asociacin del grado de funcionalidad (Bleck) con el grado de movilidad articular y la fuerza muscular (Medical Research Council). En la tabla 4 se muestra la relacin positiva entre fuerza muscular y movilidad articular con la funcionalidad. Tabla 4. Asociacin entre la escala de Bleck y las escalas de movilidad articular (JAM) y fuerza muscular (MRC)

Fuerza muscular Escala de Bleck Miembro superior Miembro inferior S No AVD * p=0,032 No S Deambulacin p=0,0037 * S S Independencia * p=0,017 p=0,0013 * S No Movilidad * p=0,000 p=0,10

Movilidad articular Miembro superior Miembro inferior No No S p=0,0036 * S p=0,0005 * S p=0,028 * No No No

AVD: actividad de la vida diaria. Se observa la importancia de mantener la movilidad articular y la fuerza muscular para el logro de una movilidad til. * Prueba chi cuadrado.

En las formas leves la deambulacin comunitaria alcanza ms del 70% y sumado a la deambulacin domiciliaria alcanzan el 93%, quedando un grupo minoritario sin caminar en los periodos pos-fractura o ciruga. En las formas severas el logro de la deambulacin comunitaria fue del 21%, domiciliaria del 7% y el resto no deambula. El uso de silla de ruedas se observ en 17 nios (25%) y 9 de ellos la utilizaban solo para traslado extradomiciliario al momento de la evaluacin. La evaluacin por la Unidad de Cuidados Paliativos se realiza generalmente en la primera consulta al hospital en los nios con enfermedad severa y segn necesidad en el resto de los nios. El 57,6% de los nios evaluados haban tenido contacto con la Unidad de Cuidados Paliativos y de estos el 50% se encontraba en seguimiento. El 53% conoca las correctas medidas a tener en cuenta frente a una fractura. Al momento de la evaluacin 9 pacientes referan dolor, encontrndose un solo paciente sin tratamiento.

Discusin

La principal contribucin de este trabajo es mostrar los resultados de la evaluacin de nios con OI, atendidos con una modalidad multidisciplinaria. Esta enfermedad hasta el momento no tiene un tratamiento curativo. Los objetivos teraputicos son maximizar la funcin y disminuir la incapacidad. Por la complejidad y la variabilidad de esta condicin, el enfoque interdisciplinario mejora los resultados20,21. Las indicaciones teraputicas consistieron en un plan de vida saludable, recomendaciones dietticas (dieta rica en lcteos, normocalrica), un programa de actividad fsica adecuado por edad, control del dolor y cuidados ortopdicos que incluyen: enclavijados intramedulares, uso de ortesis, tratamiento de las fracturas y de la escoliosis. La adherencia al tratamiento no se encontr afectada por la distancia de origen al hospital. Probablemente, esto refleja que las caractersticas de la enfermedad y probablemente que los servicios ofrecidos seran un condicionante entre otros para el cumplimiento de las citaciones y de los tratamientos indicados. El logro de una escolaridad adecuada a cada nio es un objetivo permanente del equipo teraputico. As se cumpli en la mayora de los nios. La modalidad domiciliaria se observ solo en el posquirrgico inmediato y en la etapa reciente de las fracturas. En nuestra experiencia fue importante en muchas oportunidades la presencia de un acompaante en las aulas y en otras ocasiones fueron necesarias adecuaciones edilicias para facilitar el normal desarrollo de la escolaridad. La bibliografa refiere patrones de crecimiento diferentes segn el tipo de OI. En nuestro estudio el 68,5% de los nios con OI tipo I tienen una estatura normal para poblacin, no as la mayora de los nios con tipo III que tienen un severo compromiso de la talla. El dficit de talla es comparable a otras series, y no existen evidencias de que el tratamiento con bifosfonatos afecte el crecimiento22. En nuestro grupo la tendencia la obesidad y al sobrepeso se encontr en una proporcin mayor a la de los nios sin OI 23 y fue aumentando con la edad. Este dato es de importancia teraputica ya que nos permite implementar medidas preventivas a edades donde el sobrepeso no es todava un problema. El tratamiento mdico incluye analgesia y en los ltimos aos se complementa con drogas antireabsortivas. La ms utilizada es el pamidronato de uso cclico endovenoso, los efectos benficos ms consistentes son el aumento de la densidad mineral sea y la reduccin del nmero de fracturas. Menos consistentes son los resultados en los efectos benficos sobre la movilidad, calidad de vida y crecimiento 5. Las deformaciones seas son debidas a fracturas que como resultado producen huesos curvos con mayor predisposicin a nuevas fracturas y osteoporosis. El enclavijado endomedular es el tratamiento de eleccin para corregir y fortalecer la alteracin de ejes de los huesos largos24. En nuestra experiencia el momento ideal es cuando se logra la bidipestacin. Existen evidencias que el enclavijado junto con la terapia kinsica mejora el estado ambulatorio. En nuestro grupo el 43% de los nios presentaron escoliosis, cifra similar a las publicadas por otros autores referidas entre el 4080%25. No encontramos relacin con la edad pero s con la forma, siendo ms prevalente en el tipo IIIIV. La tarea ms difcil es lograr un programa de actividad fsica, que permita mantener la actividad motriz. La medicin de la escala de Bleck permiti conocer el compromiso de la funcionalidad. En nuestros resultados la

mayora de los nios con formas leves lograron una movilidad independiente mientras que los nios con formas severas lo hicieron en menor grado. Shapiro describe un 33% de deambulacin en el tipo III mientras que en el tipo I 100% es deambulador26. Todos resultados concordantes con los nuestros. Engelbert en un estudio prospectivo de 4 aos encuentra como variables predictoras de la deambulacin solo el tipo de OI y la fuerza muscular y describe la perdida de habilidades motoras en relacin con la edad y el sobrepeso 27. En los nios con OI tipo I la fuerza muscular y la movilidad articular fueron comparables a la poblacin sana y en las formas severas enfatizamos la importancia de mantener la movilidad articular y la fuerza muscular para el logro de la independencia en las actividades de la vida diaria. La disminucin del dolor crnico mejora el cumplimiento de la actividad fsica y los resultados generales, por esta razn consideramos que el adecuado tratamiento del dolor es uno de los pilares fundamentales en la atencin de nios con OI. La eleccin del analgsico adecuado, a la dosis correcta y en el momento oportuno facilita el alivio del sntoma28. Brindar pautas a los padres para el manejo del dolor frente a eventuales fracturas antes de la consulta a un centro asistencial, es ofrecerles herramientas tiles para el cuidado integral del nio. Por ltimo es importante reforzar a los padres la necesidad de que el nio afectado tenga una nueva entrevista de asesoramiento gentico cuando alcance la madurez reproductiva. Estos resultados nos permiten conocer mejor las caractersticas de los pacientes que estn bajo nuestra atencin y de esta manera adecuar las medidas teraputicas. Se trata de nios con una enfermedad crnica compleja que no tiene tratamiento curativo y que exige del equipo tratante compromiso a largo plazo y enfoque multidisciplinario.