ENTREVISTA COM

Farmacutico Carlos Alberto Balbino

ANTI-INFLAMATRIOS:
uma compreenso total
Revista PHARMACIA BRASILEIRA traz uma longa entrevista com o farmacutico Carlos Alberto Balbino sobre anti-inflamatrios, em que ele aborda o tema com a necessria complexidade, na expectativa de levar o leitor a compreender essa classe de medicamentos sob diferentes pontos de vista. O ponto de partida para esta matria foram os indcios de aumento no volume da venda de anti-inflamatrios, a partir do momento em que a Anvisa (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria) passou a controlar a comercializao de antimicrobianos. Pessoas que faziam uso de antibiticos sem prescrio mdica estariam migrando para o uso de anti-inflamatrios, na v e perigosssima expectativa de que um e outro apresentem as mesmas indicaes teraputicas.
Pelo jornalista Alosio Brando, Editor desta revista.

farmacutico Carlos Alberto Balbino

uando o farmacutico Carlos Alberto Balbino confirmou que nos concederia uma entrevista tendo por tema os anti-inflamatrios, no imaginvamos que ele fosse abordar o assunto com tamanha complexidade. Por isto, a PHARMACIA BRASILEIRA traz sete pginas dedicadas matria. As respostas do Dr. Balbino s nossas perguntas so uma aula sobre o assunto, e pode servir de material para consulta de profissionais e acadmicos de Farmcia, profundos e diversos so os estudos que esse especialista em anti-inflamatrios e antimicrobianos realizou em tantas fontes para nos atender com o mesmo zelo de sempre. Sem contar a generosidade com que acolheu o nosso convite para esta entrevista. Os anti-inflamatrios (esteroides e no-esteroides) so abordados, aqui, quanto ao seu mecanismo de ao, indicao, reaes adversas, interaes; automedicao, segurana, eficcia, farmacovigilncia e mercado. A pauta da matria nasceu numa conversa, na redao desta revista, entre seu editor e o farmacutico magistral, consultor farmacutico e Presidente do Sindicato dos Farmacuticos de Goinia, Cadri Awad.
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Farmcias, em Goinia - e possvel que no Pas afora -, esto relatando o aumento excepcional no volume de vendas de anti-inflamatrios, desde que a Anvisa (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria) passou a controlar a dispensao de antimicrobianos, alertou o Dr. Cadri Awad. O controle de antimicrobianos veio, por meio da RDC 40/10, substituda, em maio de 2011, pela RDC 20/11, que o mantm. Os indcios do aumento de vendas inclusive j foi tema de matrias publicadas pela imprensa e so citados nas respostas de Carlos Balbino. A realizao desta entrevista contou com a colaborao do farmacutico Tarcsio Palhano, Professor de Farmacologia da Faculdade de Farmcia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Ex-Diretor da farmcia do Hospital Universitrio Onofre Lopes, de Natal, e Assessor Tcnico do Conselho Federal de Farmcia (CFF). A indicao do nome do Dr. Carlos Balbino partiu do farmacutico-bioqumico Radif Domingos, Ex-Diretor da Faculdade de Farmcia da Universidade Federal de Gois e Diretor-Presidente da Fundao Brasileira de Cincias Farmacuticas do CFF. Profissional de vasto currculo, o Dr. Carlos Balbino farmacutico-bioqumico pela Universidade Estadual de Maring (UEM), no Paran, com especializao em Sanitarismo e Sade Pblica pela Universidade Federal de Mato Grosso e mestrado em Fisiologia pelo Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo (USP). Foi proprietrio e Diretor Tcnico da Farmcia Confiana, entre 1982 e 2005, em Cuiab; coordenou a Central de Medicamentos do Mato Grosso, Estado onde fundou e presidiu o Sindicato dos Farmacuticos; e ocupou os cargos de Secretrio-Geral e Vice-Presidente do Conselho Regional de Farmcia mato-grossense do qual , hoje, assessor tcnico-cientfico. Balbino foi professor de Deontologia e Legislao Farmacutica, Fisiopatologia e Farmacoterapia I e II e Fisiopatologia da Universidade de Cuiab (UNIC). Atualmente, docente no Programa de Ps-Graduao da Fundao Brasileira de Cincias Farmacuticas do CFF. Nesta entrevista, Dr. Carlos Balbino faz um profundo mergulho no tema anti-inflamatrios, tratando-o sob diferentes e necessrios abordagens e pontos de vista, com o desejo mesmo de oferecer todos os elementos cientficos e tcnicos que radiografem essa classe de medicamentos e levem os farmacuticos e autoridades sanitrias a formarem uma opinio sobre o assunto. O leitor pode estar, j, se perguntando o motivo de a venda de anti-inflamatrios ter crescido, a partir do controle de antimicrobianos. A resposta pode estar na migrao de quem fazia uso de antibiticos por conta prpria para os anti-inflamatrios (estes no esto sob o mesmo tipo de controle) na v e perigosssima expectativa de que um e outro apresentem a mesma indicao teraputica. Bem, o melhor ler a entrevista com o Dr. Carlos Balbino. Boa leitura.

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PHARMACIA BRASILEIRA - O que diferencia um anti-inflamatrio esteroide (AIEs) de um no-esteroide (AINEs), do ponto de vista do seu mecanismo de ao? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - As diferenas so grandes. Ambas as drogas possuem apenas um ponto em comum: a inibio da sntese de um grupo de mediadores qumicos inflamatrios denominados de eicosanides. Os efeitos colaterais em comum, tambm, so apenas os resultantes desta via de biossntese. No mais, so drogas totalmente distintas. Os principais representantes do grupo dos eicosanides inibidos pelos AINEs so as prostaglandinas, as prostaciclinas e os tromboxanos. Os AINEs, basicamente, atuam sobre as enzimas prostaglandinas sintetases, mais conhecidas como ciclooxigenase-1 (COX-1), com ampla distribuio tecidual, e sobre a ciclooxigenase-2 (COX-2) cujo gene, apesar de possuir distribuio tecidual semelhante, na maioria dos casos, somente expresso em condies patolgicas. Mais recentemente, foi isolada uma nova isoforma de prostaglandina sintetase, que recebeu a denominao de Ciclooxigenase - 3 (COX-3). Sua distribuio mais restrita que as duas anteriores, porem abundantemente encontrada em amostras de tecido enceflico e cardaco. At um passado prximo, acreditava-se que somente a cicloxinase-1 possua funes fisiolgicas, alm de participar como mediador qumico iniciador e mantenedor do processo inflamatrio. Devido aos primeiros isolamentos da cicloxinase-2 terem sido feitos somente em amostras de tecido inflamado, formou-se a idia de que sua expresso era dependente de mediadores inflamatrios presentes somente em microambientes de tecidos lesados. Devido a isto, a COX-2 passou a ser, tambm, conhecida como ciclooxigenase induzida (seu gene necessitava da induo, depois de instalada a resposta inflamatria) e a COX-1 de constitutiva (sua expresso independe da induo, por fazer parte de vias bioqumicas fisiolgicas de tecidos sadios). O pensamento completo era de que, se a expresso do gene da enzima COX-2 necessitava da induo de mediadores qumicos inflamatrios, provavelmente, seria atravs dela que, num segundo momento da reao inflamatria, as taxas de eicosanides seriam mantidas. Por outro lado, sendo conhecidas muitas aes fisiolgicas da COX-1, os eicosanoides produzidos por ela seriam os iniciadores desta resposta. Seguindo este raciocnio, aps a etapa inicial da inflamao, a presena dos eicosanoides seria mediada tanto pela COX-1, como pela COX-2. Como eram desconhecidas as aes fisiolgicas da COX-2, o pensamento resultante era que a sua inibio causaria menos efeitos paralelos (colaterais) do que a inibio indistinta das duas isoformas feitas pelos AINEs convencionais. Isto levou busca de drogas inibidoras seletivas da COX-2 e a sua introduo no mercado. No perodo de ps-marketing do lanamento destes pretensos inibidores seletivos, trabalhos de farmacovigilncia demonstraram relao entre o uso deste tipo de AINEs com o surgimento de efeitos cardacos. Trabalhos posteriores demonstraram que, em alguns tecidos, a cicloxigenase-2, tambm, era constitutiva, ou seja, tambm, exercia atividades fisiolgicas, principalmente, sobre a fisiologia cardaca. Por este motivo, a maioria das drogas denominadas como seletivas para COX-2 foram retiradas do mercado. As que ainda permanecem so vistas com reservas pelas agncias reguladoras

licenciadoras de medicamentos (ex. Food and Drug Administration - FDA, European Medicines Agency-EMEA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa etc.) e, tambm, pela comunidade cientfica. Os anti-inflamatrios esteroidais (AIEs) so drogas que mimetizam os efeitos do hormnio cortisol. Este hormnio essencial vida, sendo responsvel por vrios processos, desde o estado de embrio. Alm de possuir efeitos metablicos prprios, tambm, age amplificando o efeito de outros hormnios no organismo humano. Se em um extremo, a sobrevida humana, aps adrenalectomia (remoo da glndula supra-renal produtora de cortisol), breve, no outro, taxas elevadas de cortisol (endgeno ou exgeno), por perodos prolongados, levam ao desenvolvimento da Sndrome de Cushing. De to severas que so as alteraes metablicas neste distrbio, nele ocorre inclusive modificaes do bitipo de seus portadores (ver imagens

Portador da Sndrome de Cusshing

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Atualmente, um dos aspectos pouco observados, quando se fala em interaes entre medicamentos, a influncia que os novos sistemas de liberao de drogas exercem sobre a farmacodinmica dos princpios ativos
(Farmacutico Carlos Alberto Balbino).

livres de portadores da Sndrome de Cusshing). Os receptores deste hormnio so intracelulares do tipo IV. Seus principais efeitos esto relacionados induo ou inibio da transcrio gnica, com reflexos diretos sobre o sistema cardiovascular, endcrino, urinrio, digestrio e o metabolismo de forma geral. As atividades anti-inflamatrias e imunossupressoras so apenas mais uma de suas aes. Os produtos finais da transcrio gnica (protenas) inibidos ou induzidos pela ao do cortisol, na maioria das vezes, so chaves de importantes vias enzimticas. Exemplo importante de expresso gnica induzida pelo cortisol a do gene de uma protena denominada genericamente de lipocortina. A sua principal ao sobre o processo inflamatrio inibir a enzima fosfolipase A2. Na via bioqumica da sntese de eicosanides, ela est um nvel acima (upstream) das cicloxigenases e lipooxigenases. Como resultado da sua atividade, ocorre a liberao do cido araquidnico no meio intracelular que, ento, pode ser metabolizado tanto pela via das prostaglandinas sintetases, como pelas vias das lipooxigenases (LOX). A inibio da fosfolipase A2 mediada pelos corticides (ou AIEs) diminui a concentrao do cido araquidnico para ser processado pelas COXs e LOXs e, assim, ao mesmo tempo, inibe ambas as vias. atravs da restrio de

substratos para estas duas enzimas que tanto o cortisol (natural e endgeno) como os seus anlogos sintticos, os corticosterides (exgenos) exercem sua atividade anti-inflamatria. Os principais exemplos de inibio da transcrio de genes de protenas relacionadas ao processo inflamatrio mediada pelos AIEs so a inibio da transcrio de citocinas iniciadoras da inflamao, como o interleucinas (IL) 1,2,3 6; interferon-y; fator de necrose tumoral (TNF); algumas quimiocinas e; a expresso das enzimas cicloxigenases. Consequentemente, ocorrem a diminuio do acmulo e funo de clulas que participam das reaes inflamatrias e imunes, como linfcitos, clulas natural killers, moncitos, macrfagos, eosinfilos, neutrfilos, mastcitos e basfilos. Devido a estes ltimos efeitos, alguns AIEs esto, tambm, includos na classificao de drogas imunossupressoras. Apesar do bloqueio da genetranscrio destas citocinas contriburem para esta ltima classificao, a mais importante entre elas e a que mais reputa aos AIEs atividades imusossupressoras o bloqueio da expresso da interleucina-2. Esta citocina fundamental na expanso clonal de linfcitos T e B, aps sensibilizao. Assim, impacto causado pela sua ausncia muito significativo sobre a resposta imune. PHARMACIA BRASILEIRA - A classificao esteroide e no-esteroide implica em diferenas de indicao? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Os primeiros (os esterides) so de primeira escolha para amenizar os sinais e sintomas desencadeados pelo processo inflamatrio, como a febre e a dor. Os segundos so de primeira escolha para alvio dos sinais e sintomas desencadeados por doenas atpicas (de fundo alrgico). Dentre os mediadores qumicos da inflamao, alguns possuem atividades microbicidas inespecficas, ou seja, possuem potencial lesivo tanto para os microorganismos, como para as clulas do hospedeiro. Apesar disto, no caso de inflamao associada infeco ou in-

festao, o balano final positivo, pois a morte das clulas prprias compensada com a eliminao dos fungos, vrus, bactrias ou at mesmo helmintos cutneos (ex.: larvas migrans) ou intestinais. Uma vez eliminados os agentes invasores, a produo local de mediadores autolesivos cessa e os tecidos locais se recompem, atravs da cicatrizao ou regenerao. As reaes alrgicas so uma resposta inflamatria exacerbada voltada para um elemento incuo. Basicamente, as leses observadas neste tipo de doena so decorrentes da ao dos produtos qumicos, prprios da resposta inflamatria, que possuem atividade ltica sobre os tecidos do hospedeiro; da ao de mediadores qumicos inflamatrios promotores do aumento da permeabilidade vascular e com ao vasodilatadora, e, no caso das atopias respiratrias, mediadores com ao broncoconstritoras. Por se tratar de um distrbio do sistema imune que ocorre, durante a fase de reconhecimento de patgenos. Como todos os demais sistemas, o imune, tambm, passvel de adoecer. Dado a sua natureza funcional, quando adoece, um dos eventos esperados a ocorrncia de erros de sinalizao qumica. Para o controle destes erros, importante a inibio da sntese destes sinalizadores. Nisto, os AIEs so muito mais eficientes que os AINEs, devido a sua atividade inibitria de muitos destes mediadores. Ambos, tanto AINEs como AIEs, possuem atividade inibitria sobre a sntese de eicosanides. No entanto, os segundos, alm desta atividade, tambm, influncia a produo do mediadores peptdicos da inflamao anteriormente citados. PHARMACIA BRASILEIRA - Por que, ento, existem, no mercado, tantos antiinflamatrios no-esteroides, se o mecanismo de ao o mesmo? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - A princpio, a pergunta deveria ser por que, ainda, existem tantos anti-inflamatrios no-esteroidais (AINEs) no mercado?. Mas, respondendo a sua pergunta, em quase totalidade

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das doenas conhecidas, a resposta inflamatria est presente ou, ao menos, existe a participao direta ou indireta dos mediadores inflamatrios, com destaque para as citocinas iniciadoras da inflamao. Como faz parte desta resposta a sntese e liberao no meio de mediadores com propriedades lgicas (desencadeadoras da dor inflamatria) e pirognicas (desencadeadoras da febre) somente seria justificvel o uso dos AINEs como drogas sintomticas voltadas para o alvio destes sinais e sintomas. Como leses de tecidos perifrico, na maioria das vezes, esto acompanhadas de dor e so significativamente mais freqentes que as atopias cutneas e respiratrias, o primeiro motivo da existncia deste grande nmero seria este. Um segundo que os processos infecciosos, como os das vias respiratrias, urinrias, intestinais, dentre outras, so da mesma forma mais frequentes que doenas de fundo alrgico. Como os processos infecciosos geralmente so acompanhados de febre, os AIEs so, tambm, utilizados nestas situaes. Enfim, o grande nmero de AINEs existentes decorre do fato de situaes prticas que requerem sua administrao serem mais frequentes que as situaes que demandam o uso dos AIEs. Devemos considerar, no complemento desta resposta, os motivos anteriormente discutidos: os AINEs e AIEs so drogas de grupamentos farmacolgicos distintos e, portanto, possuem indicaes teraputicas distintas. Agora, para responder a pergunta restrita que sugerimos no incio (por que, ainda, existem tantos anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) no mercado?), necessrio compreendermos a evoluo do pensamento a respeito da inflamao, a partir de uma perspectiva histrica cientifica e das caractersticas e estratgias do mercado de medicamentos. No passado mais distante, os principais sintomas desencadeados pela resposta inflamatria (febre e dor) eram vistos como um estado patognico em si. Evoluiu em um passado prximo para o pensamento de que eram apenas manifestaes sintomticas de um processo. Atualmente, j est comprovado que, apesar de desagradveis, estes sinais e sintomas (principalmente, a febre e o edema local), tambm, contribuem para a defesa e recomposio de tecidos do organismo. Desta forma, injustificvel, luz do conhecimento cientfico atual, a maioria das utilizaes que ainda se faz destas drogas. Para no alongarmos muito a resposta, com relao aos efeitos benficos da febre, recomendo a leitura de um artigo de 2004, de autoria da Dra. Lenita Wannmacher e Dra. Maria Beatriz Cardoso Ferreira, que est publicado no site da Organizao Pan-americana de Sade (OPAS) e pode ser acessado no link http://www.opas.org.br/medicamentos/site/UploadArq/HSE_URM_ FEB_0804.pdf. Poderamos, aqui, citar inmeros outros trabalhos srios, publicados nas mais respeitadas revistas cientficas, que criticam o uso abusivo de AINEs nos estados febris. No entanto, o artigo Febre: mitos que determinam condutas uma sntese muito bem feita da maioria deles, conta com o aval cientfico tanto da OPAS, como do Ministrio da Sade do Brasil e deixa claro que a utilizao em demasia dos AINEs como antitrmicos se fundamentam muito mais em mitos do que em constataes cientficas. Nele, est bem claro que as evidncias contemporneas apontam que a hipertermia pode ser manifestao de defesa orgnica, no devendo ser prontamente atacada na ausncia de comprometimento do estado geral do paciente. Com relao ao edema, excetuando os cerebrais, pulmonares, cardacos e viscerais, no existe justificativa alguma para a sua inibio na ausncia de dor. Sabendo que no foco de uma leso esto se processando, ao mesmo tempo, a defesa do organismo e o processo de reconstruo do tecido, fica bastante bvio que a vasodilatao e o aumento da permeabilidade so positivos para o aporte local de fontes energticas e de nutrientes para que ambos os processos evoluam a termo.

Tambm, o aumento da permeabilidade vascular, associada expresso de protenas de adeso na luz do vaso pelas clulas endoteliais, so os dois fenmenos que possibilitam a transmigrao leucocitria para a regio lesada. Ou seja, sem sua ocorrncia, a defesa no se processaria. Restaria apenas a justificativa do efeito analgsico destas drogas. No entanto, na maioria das situaes em que estes medicamentos so prescritos, existe a ausncia deste sintoma ou, ao menos, sua manifestao se encontra em patamares suportveis. Com relao influncia das caractersticas e estratgias do mercado de medicamentos sobre a permanncia deste grande nmero de drogas anti-inflamatrias e seu uso indiscriminado, infelizmente, o que se observa, atravs das propagandas voltadas para profissionais de sade ou para o pblico leigo, a alimentao dos mitos descritos no artigo citado, anteriormente. Em muitas situaes, as drogas anti-inflamatrias so de extrema utilidade, como no caso da artrite reumatide, mas gosto de afirmar que, ao invs de tantos anti-inflamatrios, em muitas situaes, seria prefervel a existncia de drogas inflamatrias que no gerassem dor ou febre. PHARMACIA BRASILEIRA - Todos os anti-inflamatrios so capazes de desencadear as mesmas reaes adversas? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Se sua pergunta refere-se somente aos medicamentos pertencentes ao grupamento farmacolgico dos AINEs, a resposta negativa. No caberia, aqui, discutirmos uma a uma as diferenas de mecanismos de ao de cada um dos de seus subgrupos.

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Quando se fala em interao medicamentosa, o primeiro pensamento que este um fenmeno, sempre, indesejado. Em algumas situaes, com bom conhecimento de Farmacologia e Fisiopatologia, possvel tirar proveito dela em benefcio do paciente
(Farmacutico Carlos Alberto Balbino).

A simples constatao de que os trs mecanismos bsicos pelos quais os AINEs atuam so a inibio das COXs por mecanismos irreversveis; inibio competitiva reversvel e inibio no competitiva reversvel demonstra que devemos esperar que as reaes adversas sejam, tambm, distintas entre cada um dos AINEs. Se estiver se referindo a diferenas das reaes adversas entre AIEs e AINEs, a amplitude de efeitos fisiolgicos do primeiro e ausentes no segundo, que discutimos anteriormente, deixam claro que os efeitos paralelos entre estes dois tipos de drogas so muito distintos. Outro fator que diferencia os efeitos adversos entre os dois grupamentos so seus alvos farmacolgicos nas vias bioqumicas de sntese dos eicosanides. Como alvo dos AINEs so as prostaglandinas sintetases (COX-1, COX-2 e COX-3). Como os produtos finais das vias de sntese destas enzimas (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) possuem atividades funcionais que independem da instalao da inflamao, a sua inibio causar em paralelo impacto sobre a fisiologia normal de estruturas distantes e no relacionadas com o foco inflamatrio. Apenas exemplificando: (1) no estmago, as prostaglandinas so indutoras da sntese e secreo do muco protetor que impede a ao do cido clordrico e das enzimas proteolticas sobre a parede estomacal. Sob a ao

dos AINEs, ocorre diminuio desta proteo. (2) As prostaglandinas atuam, regulando o fluxo sanguneo para os rins, promovendo a vasodilatao da artria renal. Sob ao dos AINEs, o fluxo sanguneo renal dificultado, pois ocorre vasoconstrio. Em quadros de insuficincia renal, isto pode assumir propores desastrosas. (3) A prostaglandina F2 possu importante papel nas contraes uterinas, durante o trabalho de parto. O uso de AINEs, que atuam por mecanismos irreversveis de inibio das COXs (ex.: salicilatos), na fase final da gravidez, pode comprometer o trabalho de parto. A ao anti-inflamatria dos AIEs d-se, atravs da induo da expresso do gene da liporcortina que, depois de sintetizada, inativa a fosfolipase A2. Assim, alm de produzir efeitos paralelos semelhantes aos dos AINEs, tambm, influenciam as aes fisiolgicas dos derivados da via das lipooxigenase (ex.: leucotrienos). Desta forma, os efeitos adversos esperados pela ao dos AIEs esto relacionados inibio das atividades fisiolgicas das prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e, tambm, dos leucotrienos. Alm disto, est nos efeitos hormonais dos AIEs a gnese de alguns tipos de diabetes e hipertenso; do ganho de peso iatrognico, da insuficincia adrenal, de algumas formas de lceras ppticas, do surgimento de sangramentos digestivos, de estrias no abdome, da osteoporose (provavelmente, por antagonizar efeitos da vitamina D), do surgimento de edemas, da hipopotassemia, da necrose da cabea do fmur; do excesso de pelos no corpo, da obesidade tipo central, com o tronco obeso e membros finos, dentre outros. PHARMACIA BRASILEIRA - Quais so as reaes adversas mais graves? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - No caso dos AIEs, alm das exemplificadas na resposta anterior, merecem destaque a urticaria, agranulocitose e a aplasia medular induzida pela dipirona; a sndrome de Reye, uma doena grave, de rpida progresso e, muitas vezes, fatal, que acomete o crebro e

o fgado, e que ocorre em crianas (mais freqente, quando abaixo de trs anos), fazendo uso de salicilatos associados a uma infeco viral; a hepatotoxicidade ao paracetamol (tambm, mais frequente em crianas), e os sangramentos difusos, principalmente, em pacientes sob terapia com anticoagulantes (warfarin, o mais freqente) ou em casos de dengue. As gastropatias induzidas por AINEs, alm da eroso da mucosa estomacal j discutida, incluem, ainda, esofagite, hemorragia digestiva e reativao de doena inflamatria intestinal. Estas leses revelam-se, atravs de nuseas e vmitos, dor gstrica e, em alguns casos, diarria ou a presena de sangue nas fezes. Sobre os rins, so mais frequentes a nefrite intersticial, insuficincia renal aguda, reteno de Na+ e edema difuso. Sob o aparelho cardiovascular a descompensao de insuficincia cardaca (IC) e aumento do risco de eventos aterotrombticos (expecialmente os coxibs). Alm destas, existem, ainda, relatos de desenvolvimento de urticria, angioedema e eritema polimorfo-Stevens Johnson com praticamente todos os AINEs. Com relao aos corticides hormonais (AIEs ou corticides), como j respondido, soma-se a maioria destes efeitos adversos aos seus efeitos hormonais. Dentre os efeitos adversos hormonais, merecem destaque o desenvolvimento de miopatia, reteno de Na+ e H2O (resultando em edema e hipertenso arterial sistmica-HAS), diabetes sacarino, catarata subcapsular posterior, aumento de presso intra-ocular e, em crianas, retardo do crescimento. A sua utilizao, por mais de duas semanas, mesmo em pequenas doses, facilita a instalao de infeces pelos mais variados agentes, supresso da glndula supra-renal (insuficincia) e necrose assptica de ossos. Sua utilizao mais prolongada pode desencadear distrbios psiquitricos e Cushing iatrognico. PHARMACIA BRASILEIRA - A segurana apresenta-se como um item importante no perfil do medicamento, ao lado de sua eficcia. A segurana o principal indicador do sucesso mer-

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cadolgico de um antiinflamatrio, no perodo ps-marketing? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Apesar de a resposta a esta pergunta ser sim, algumas consideraes devem ser feitas para melhor aproveit-la luz dos conhecimentos mais recentes. Tambm, no restringirei a minha resposta aos anti-inflamatrios, visto que aquilo que ocorre com este grupamento farmacolgico no quesito segurana acontece, tambm, com todas as demais drogas. Inicialmente, devemos considerar que, tendo como base as definies de segurana e de marketing, fcil perceber que impossvel as duas palavras caminharem juntas. Enquanto segurana pressupe cercar um tema com todas as variveis possveis, inclusive com aquelas cujas possibilidades e impactos possam aparentemente ser desprezvel, o objetivo do marketing o de dourar a plula. No caso especfico do medicamento, para alcanar o sucesso mercadolgico, no rara a omisso de variveis, no s com possibilidades pequenas, mas tambm de algumas que, no perodo ps-marketing, a farmacovigilncia constata uma frequncia considervel. Nestas situaes, geralmente a droga retirada do mercado, nesta fase. Acredito que nenhum pesquisador, docente ou profissional de sade rena condies de conhecimento o suficiente para ser categrico, ao afirmar que uma substncia qumica (no caso um medicamento), quando introduzida em um sistema biolgico, como o humano, seja totalmente segura. Quem faz isto, geralmente, ou no conhece a verdadeira dimenso dos sistemas biolgicos e, portanto, ingnuo, ou tem algum tipo de interesse, ao fazer tal afirmao. No cerne da dinmica dos sistemas biolgicos, encontram-se trs tipos de molculas: o DNA, o RNA e as protenas. Estas ltimas esto representadas, principalmente, na forma de protenas estruturais, bombas e canais inicos, fatores de transcrio, enzimas, receptores ou ligantes, dentre outras propriedades funcionais, e seu verdadeiro nmero e diversidade, ainda, no so de total conhecimento da cincia. Basicamente, so estas protenas os principais alvos farmacolgicos da maioria dos medicamentos, hoje, utilizados na clnica mdica. Sabendo que, at que se prove o contrrio, a sequncia dos aminocidos de todas as protenas determinado pelos genes que compe o genoma de cada espcie, devemos considerar que, h apenas dez anos, mais precisamente em fevereiro de 2001, foram publicadas as duas primeiras verses, preliminares, do genoma humano pelas revistas Nature e Science, respectivamente, por Eric Steven Lander e John Craig Venter. A complexidade verificada no genoma humano colocou em cheque, pela primeira vez, a noo simples e unidirecional do gene como o ente exclusivo portador de informaes, como proposto pelo norte-americano James Watson e o britnico Francis Crick em 1953. O primeiro trabalho voltado para estimativas do nmero de genes que o genoma humano abrigava foi publicado, no ano 2000, por Phil Green e Brent Ewing, da University of Washington. Atravs da comparao de um grupo de pores do DNA, denominadas de Expressed Sequence Tags (ou ESTs), com genes j identificados no cromossomo 22 e sequncias de mRNA obtidas do GenBank estimaram que aproximadamente 35.000 comporiam o genoma humano. Em trabalho posterior, ainda em 2000, Feng Liang e seus colaboradores estimaram a existncia de um nmero quase trs vezes superior a este, aproximadamente 120.000 genes. Mais recentemente, inmeros trabalhos tentando estimar o nmero de genes existentes no genoma humano vem sendo publicados. Neste particular, importante ressaltar que, mesmo aps a publicao da sequncia completa do genoma humano, o nmero de genes presentes em nosso genoma continua indeterminado, e vem se mostrando crescente nos trabalhos mais recentes. Mesmo sabendo que muitos genes no so transcritos, j d para se ter

idia da pliade de protenas com as quais um medicamento pode interagir. muito mais provvel que, diante de um nmero to grande de protenas, uma substncia qumica (medicamento) em um sistema fechado (organismo humano) interaja com mais que uma delas, do que com apenas uma, como divulgado na maioria dos livros tcnicos. Apesar de didtica e pedagogicamente ser importante, esta viso linear transmitida pelos livros de Farmacologia, durante a fase de aprendizado, no menos importante reconhecer que esta apenas uma parte da verdade do modo de ao, no apenas das drogas com atividade anti-inflamatrias, mas tambm para todas as demais drogas. Retornando discusso da segurana dos medicamentos, comum a existncia de drogas com elevada eficcia para uma determinada doena que nem chegam a entrar no mercado devido sua baixa segurana. Outras so clinicamente utilizadas, apesar de sua baixa especificidade e, portanto, pequena margem de segurana, como, por exemplo, as antineoplsicas. Isto demonstra que a segurana est intimamente relacionada com o risco-benefcio. No exemplo citado, os antineoplsicos se enquandram em grupamento farmacolgico de risco. No entanto, os benefcios de sua utilizao so imensurveis. Uma terceira possibilidade a droga aparentemente ser segura e, no perodo de ps-marketing, mostrar-se extremamente txica. Os exemplos clssicos disto foram o uso da talidomida,

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na dcada de 60, e, mais recentemente, dos inibidores seletivos da COX-2. Este tipo de engano comum e todo o cuidado pouco, quando tratamos da interferncia de substncias qumicas sobre sistemas biolgicos. Mesmo com toda a tecnologia cientfica e todo o conhecimento acumulado, temos que ser humildes e internalizar que aquilo que sabemos sobre os mecanismos da vida, ainda, apenas uma pequena parte de toda a verdade. Todas as vezes que introduzido um medicamento em um organismo, sempre possvel o surgimento de reaes inesperadas, at porque, alm da existncia de diferenas geneticamente determinadas entre os indivduos, a sua condio fisiolgica, tambm, influenciada por hbitos sociais, nvel socioeconmico, scio-cultural, meio ambiente e tipo de trabalho dentre muitas outras variveis. PHARMACIA BRASILEIRA Como a farmacovigilncia acompanha o comportamento dos antiinflamatrios no-esteroides, no Brasil? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Apesar de ser uma atividade fundamental para a segurana do usurio e da populao, podemos afirmar, com muita segurana, que, no Brasil, oficialmente, a farmacovigilncia est vivendo a passagem da infncia para a pr-adolescncia. Tem apenas 12 anos. Apesar de subnutrida, na primeira infncia, tem se mostrado uma pr-adolescente muito vigorosa e com um futuro sadio e promissor. Mas, continuando na mesma analogia, ela, porem, padece de uma crise de identidade e sofre pela indefinio de paternidade. A primeira tentativa de estabelecer um sistema oficial de farmacovigilncia foi feita, atravs da edio da Portaria 40/95, do Ministrio da Sade, somente em Maio de 1995. Neste perodo, o Dr. Adib Jatene era o titular da pasta da Sade, e frente da Secretria da Vigilncia Sanitria encontrava-se o Dr. Elisaldo Carlini. A referida Portaria instituiu a Comisso de Farmacoepidemiologia, com o objetivo de propor um Sistema Nacional de Farmacovigilncia. Apesar das intempries enfrentadas pela Comisso, o projeto para o estabelecimento de um Sistema Nacional de Registro de Reaes Adversas (abreviadamente SINARRA), com o subsistema RAM (Reaes Adversas aos Medicamentos) foi concludo. Porm, com a mudana de Ministro da Sade, a idia foi inexplicavelmente abandonada. Esta temtica somente retornou pauta do Ministrio da Sade, trs anos aps, com a edio da Resoluo 001, de 26/04/99, que oficializou Regimento Interno da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Em seu 15 artigo, atribuiu as competncias da Gerncia-Geral do Sistema Nacional de Registro de Reaes Adversas (SINARRA). Com pouco mais de um ano, a Portaria N 593, de 25 de agosto de 2000, criou o Ncleo de Vigilncia em Eventos Adversos e Queixas Tcnicas e dentro dela a Unidade de Farmacovigilncia, com as suas atribuies e competncias. Em menos de um ano, a Portaria n 306, de 13 de julho de 2001, atribui novas competncias Unidade de Farmacovigilncia. Um ms aps, uma nova alterao no Regimento interno da Anvisa feito pela Portaria Anvisa N 306, de 13/07/2001, sendo criada a Gerncia-Geral de Segurana Sanitria de Produtos de Sade Ps-Comercializao, que conta com uma Unidade de Farmacovigilncia. Em agosto de 2001, o Brasil foi admitido no Programa Internacional de Vigilncia de Produtos Farmacuticos da OMS como o 62 Pas Membro oficial. Nesta ocasio, foi institudo um Centro Nacional de Farmacovigilncia, por meio da Portaria n 696, do Ministrio da Sade. Atravs dela, foi criado o Centro Nacional de Monitorizao de Medicamentos (CNMM), sediado na Unidade de Farmacovigilncia da Anvisa. Em paralelo ao CNMM, o Ministrio da Sade, desde 1980, j conta com o Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas (SINITOX). Este rgo ou organismo responsvel pela sistematizao e divulgao das informaes oriundas da rede formada pelos 37 Centros de Informao e Assistncia Toxicolgica distribudos pelo Pas. Dentre outros itens com risco sade coletiva, de certa forma, tambm, atua como importante fonte de coleta e divulgao de dados importantes na rea de farmacovigilncia. Existem, tambm, organizaes alternativas que se incubem de recolher, sistematizar e divulgar informaes sobre os riscos oferecidos pelos medicamentos. Com o intuito de atuar como fontes alternativas deste tipo de informao, a primeira organizao extra-oficial criada foi o CEBRID (Centro Brasileiro de Informaes sobre Drogas), fundado, em 1978, e que, atualmente, vem desenvolvendo atividades no campo de epidemiologia das substncias psicoativas e trabalhos com Plantas Medicinais. Alm deste, merecem distino a Sociedade Brasileira de Vigilncia de Medicamentos (Sobravime) e o Centro Brasileiro de Informaes Sobre Medicamento (Cebrim), fundado, em 1992, e sediado no Conselho Federal de Farmcia. Atravs dele, foi estabelecida uma rede de centros de informaes estaduais denominado de Sistema Brasileiro de Informao sobre Medicamentos. Esta rede atualmente a que possui maior capilaridade dentre as extra-oficiais, por estar presente na maioria dos Estados. Ao contrrio disto, a rede oficial do Ministrio da Sade possui ncleos estaduais somente nos Estados do Cear, Bahia, Gois, Paran, Rio de Janeiro e So Paulo. Apesar da existncia destas iniciativas, hoje, a farmacovigilncia, no s de drogas anti-inflamatrias, mas de todos os medicamentos, ainda, est alicerada na notificao voluntria de profissionais ou na informao passiva do usurio. Os medicamentos, sem exceo, so produtos qumicos que, pelas suas finalidades, comprovadamente, possuem efeitos txicos. Assim, a inexistncia de uma busca sistemtica da ocorrncia destes efeitos na populao extremamente perigosa para a sade pblica. Para melhor compreenso disto, segundo dados publicados pela empresa ComputerWord e Active, ambas especializadas em sistemas de automao

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e informatizao para a indstria farmacutica, o setor produz cerca de dois bilhes de unidades de medicamentos, por ano. Se considerarmos um prazo de validade mdio para os medicamentos de trs anos, podemos estimar que o nmero de unidades em circulao seja da ordem de pelo menos o dobro da produo anual. Tamanha quantidade de produtos com potencial txico sem um sistema formal de acompanhamento assustador. Isto se torna mais grave, ainda, quando eles so objeto de incentivo ao consumo, atravs de propagandas, e o lucro de sua venda, o meio de subsistncia de empresas produtoras, distribuidoras e de varejo. Estima-se que o mercado farmacutico mundial ir atingir $1.1 trilhes de dlares com um crescimento de 5/8%, at 2014. Certamente, este crescimento ser de propores maiores, no Brasil, com os programas governamentais institudos, que possibilitam o acesso aos medicamentos a parcelas da populao que, h poucas dcadas, no faziam parte do mercado. Apenas aproveitando a oportunidade, penso que a distribuio gratuita de alguns itens de medicamentos, atravs do Programa Farmcia Bsica, apesar de serem dispensados sob prescrio mdica, inclui um risco velado e pouco discutido de intoxicaes medicamentosas. Este risco existe unicamente pela ainda prevalente fragilidade das estruturas de farmacovigilncia que deveria estar acompanhando as toneladas de medicamentos que esto sendo gratuitamente distribudos. Para fortalecimento deste pensamento, um estudo realizado com as estatsticas de mortalidade americanas, em 2005, mostrou que os medicamentos causaram ou contriburam para a ocorrncia de mais de 25 mil bitos. No caso brasileiro, segundo as estatsticas divulgadas anualmente pelo Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas (Sinitox), os medicamentos, desde 1999, so as principais causas de intoxicao e de bitos registrados, no Pas. Entre as drogas que figuram entre os principais responsveis por intoxicaes esto os benzodiazepnicos, os antigripais (que na maioria das vezes tem um AINE na sua composio), os antidepressivos e os antiinflamatrios. O Sinitox alerta, ainda, que os grupos populacionais mais vulnerveis aos efeitos txicos dos medicamentos so as crianas menores de cinco anos (29%) e as mulheres, atingidas em 63% dos casos e em 65% dos bitos registrados. O curioso que na pgina da farmacovigilncia da Anvisa (VIGIPOS), no campo Alertas de Farmacovigilncia, e nem em outros locais do site da Anvisa, constam registro de reaes adversas aos AINEs. O segmento dos AINEs, no mercado farmacutico brasileiro, historicamente, esteve entre os primeiros mais comercializados, ao lado dos antibiticos e hormnios (provavelmente, devido aos anticoncepcionais). Dados do Centro de Assistncia Toxicolgica do Hospital de Clnicas da Universidade de So Paulo (CEATOX) indicam que, por classe teraputica e por ordem de incidncia de intoxicaes registradas, os analgsicos, antitrmicos e anti-inflamatrios esto em primeiro lugar. Depois dos AINEs, vieram os antidepressivos e estimulantes, em segundo, e os cardiovasculares, em terceiro. Observe-se que analgsicos e antitrmicos componentes da primeira classe possuem vrios medicamentos de venda isenta de prescrio. Implicando diretamente a responsabilidade dos farmacuticos por este quadro. Acredito que os tcnicos da Anvisa esto atentos para a grande oportunidade de estruturao de um sistema refinado de farmacovigilncia que pode ser idealizado, a partir da rastreabilidade dos medicamentos atualmente em pauta. Como est previsto o acompanhamento dos medicamentos por unidade de comercializao, o simples cruzamento deste banco de dados com o dos usurios do SUS pode, tambm, nos informar quem consumiu um determinado medicamento. A partir deste momento, necessrio apenas o acompanhamento do

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paciente para a observao do possvel desenvolvimento de reaes inesperadas. Se o Ministrio da Sade, ainda, no percebeu esta possibilidade, fica, aqui, registrada a nossa sugesto. PHARMACIA BRASILEIRA - Anti-inflamatrios interagem com vrios grupos de medicamentos. O senhor pode dar exemplos de interao clinicamente significativa? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Quando se fala em interao medicamentosa, o primeiro pensamento que este um fenmeno, sempre, indesejado. Em algumas situaes, com bom conhecimento de Farmacologia e Fisiopatologia, possvel tirar proveito dela em benefcio do paciente. Algumas interaes, de to teis, terminaram por ser includas como alternativa farmacoterapeutica de uso mais frequente que o das duas drogas, isoladamente. Exemplo clssico deste tipo de interao a associao de sulfametoxazol e trimetoprima em concentraes definidas (tambm, chamada cotrimoxazol). Em recente trabalho do Centro de Patognese Molecular da Faculdade de Farmcia de Lisboa, foi constatado que os AINEs ibuprofeno, cido acetilsaliclico e o seletivo para COX-2 rofexocib conseguem induzir diretamente, in vitro, a morte de Mycobacterium smegmatis e Mycobacterium tuberculosis. Apesar de no ter sido totalmente desvendado por qual mecanismo microbicida estes AINEs so lticos para o M. tuberculosis, em trabalho posterior, foi feita a associao de cada um deles com pr-drogas da pirazinamida. Nesta segunda investigao, concluiu-se que a associao deste tuberculosttico com cada um dos trs AINEs testados era sinrgica, ou seja, a intensidade da resposta microbicida, quando eram associadas s duas drogas, era maior que a somatria das respostas obtidas com cada uma delas, isoladamente. Este resultado obtido, em Portugal, apenas um dentre muitos exemplos da utilizao dos conhecimentos de Farmacologia e da interao entre drogas que, futuramente, poder ser utilizado a favor dos pacientes portadores de tuberculose. Outras interaes benficas, corriqueiramente utilizadas na prtica clnica, so a existente na associao da dipirona sdica com cido acetilsaliclico. Ao serem administradas, simultaneamente, o resultado clnico observado a potenciao da ao analgsica de ambos. Resultado semelhante obtido nas combinaes de medicamentos anti-hipertensivos com mecanismos de ao diferentes, utilizadas para o tratamento da hipertenso arterial severa. Atualmente, um dos aspectos pouco observados, quando se fala em interaes entre medicamentos, a influncia que os novos sistemas de liberao de drogas exercem sobre a farmacodinmica dos princpios ativos. Em algumas situaes, a causa da ineficcia de um tratamento, ou o surgimento de efeitos colaterais incomuns, pode ter como causa apenas o tipo de veiculao utilizada para os princpios ativos dos medicamentos. Com relao s interaes medicamentosas indesejadas, todas so clinicamente significativas, dependendo da condio fisiolgica ou fisiopatolgica do paciente. Para melhor compreenso disto, pode ser tomado como exemplo o uso profiltico de salicilatos como anti-agregante plaquetrio. Em pacientes com distrbio cardaco j diagnosticado e controlado, a associao do cido acetilsaliclico no implicar em grandes problemas, quando em concomitncia forem administradas drogas que diminuam a sua absoro com consequente diminuio das suas concentraes sricas. No entanto, aps um acidente emblico ou isqumico, qualquer interferncia sobre a sua absoro, que diminua sua concentrao sangunea ou sua atividade anticoagulante, pode ser letal. No caso da associao de salicilatos com drogas que aumentam a sua concentrao srica, o resultado pode ser banal para alguns indivduos. Porm em portadores de doenas que induzem a fragilidade vascular, plaquetopenia ou em portadores de doenas hemorrgicas, esta interao pode levar a complicaes muito srias. Assim como todas as pessoas, os portadores de doenas que levam as condies fisiopatolgicas citadas, no esto isentos de sentir dor e ter episdios febris. Continuando neste mesmo exemplo, tanto no local de trabalho como no meio ambiente, possvel a inalao crnica de poluentes com atividades anticoagulantes. Nestes pacientes, um simples comprimido de cido acetilsaliclico, tambm, poder desencadear conseqncias semelhantes s observadas na situao anterior. Esta ltima uma das situaes com fortes tendncias de ser classificada como reao idiossincrtica, sendo que, na realidade, o ocorrido com o paciente resultou da interao entre um poluente inalado com salicitlato. Aps entendidos estes exemplos, torna-se evidente que no se pode afirmar que a interao A ou B no clinicamente significativa sem, antes, ser feita uma criteriosa avaliao de todas as variveis que podem estar envolvidas. Os mecanismos de interaes medicamentosas no possuem uma classificao precisa e unifatorial. Geralmente, seus mecanismos so mais complexos do que didtica e pedagogicamente nos so apresentados e, nem sempre, so compreendidos na sua totalidade. A reao final, clnica ou laboratorialmente observada, pode ser, ainda, o resultado da ocorrncia de mais de um mecanismo de forma simultnea. Para melhor entendimento das interaes medicamentosas indesejadas, necessrio relembrarmos os princpios, a natureza, as propostas de mecanismos e, com base nelas, os tipos de interaes medicamentosas teoricamente conhecidas ou aquelas comprovadas na prtica clnica-teraputica. A primeira de todas as possibilidades so as reaes droga-droga, que ocorrem devido s propriedades qumicas e fsico-qumicas de cada uma das molculas dos medicamentos envolvidos. So mais frequentes, antes da administrao das drogas e no momento que uma posta em contado com a outra. Devido a isto, so frequentes nas

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misturas destinadas ao uso endovenoso. So, tambm, conhecidas como incompatibilidades farmacuticas, interaes fsico-qumicas ou interao farmacutica. As demais possibilidades ocorrem, aps a administrao da droga, sendo elas as interaes farmacodinmicas (que retrata o que droga faz com o organismo), e as farmacocinticas (o que exprime o que o organismo faz com a droga). As interaes farmacodinmicas relacionam-se com os efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e com o seu mecanismo de ao. Referem-se s situaes onde duas ou mais drogas produzem efeitos antagnicos, ou competem pelo mesmo receptor ou estruturas intimamente ligadas a ele. Podem ocorrer em quatro etapas bem definidas: fase de absoro, de distribuio (ou transporte), de metabolizao e de excreo. A absoro dos AINEs pode ser reduzida por drogas que diminuem a motilidade do trato digestivo (exemplos: atropina, opiceos) ou acelerada por drogas procinticas (exemplo: metoclopramida). O pH pode, tambm, influenciar a absoro de muitos AINEs. Os que so cidos fracos (ex.: salicilatos) so mais prontamente absorvidos em meio cido. Portanto, o seu uso associado aos anticidos, inibidores da bomba protnica (ex.: omeprazol), bloqueadores dos receptores H2 da histamina (ex.: cimetidina) ou drogas com caractersticas alcalinas intrnseca (ex.: bloqueadores H2 e barbitricos) faro com que a sua absoro seja diminuda. O inverso disto ocorrer com os AINEs cujas caractersticas intrnsecas de suas molculas alcalina. A distribuio das drogas o primeiro fenmeno observado, aps serem absorvidas. Somente as drogas livres na circulao, lquidos intersticiais e demais fludos biolgicos exercem a sua atividade. Aps serem absorvidos e adentrarem a circulao, os medicamentos rapidamente se ligam a protenas denominadas de carreadoras, sendo a albumina a principal delas. Quando duas drogas que utilizam o mesmo carreador protico esto circulando, ao mesmo tempo, uma delas pode ter afinidade maior por ele. Isto faz com que esta ltima droga ocupe, em maior nmero, o stio de ligao das molculas do carreador (ex.: albumina) elevando a concentrao srica da de menor afinidade. O fenmeno resultante conhecido como deslocamento da (ou de) droga. Exemplos de AINEs deslocadores so a fenilbutazona, aspirina e o paracetamol. De drogas por eles deslocadas so o warfarin, a tolbutamina e o metotrexato. Em casos de subnutrio ou qualquer outra condio fisiopatolgica que diminua a concentrao de albumina, necessrio ser feito uma adequao posolgica das drogas que circulam ligadas a ela. Este cuidado deve ser observado, tambm, na presena de uremia que, dentre suas muitas consequncias fisiolgicas e patolgicas, leva ao estabelecimento da acidose metablica. Como a conformao terciria de protenas muito sensvel a alteraes de pH, esta condio fisiopatolgica pode comprometer o arranjo espacial das protenas e, consequentemente, alterar seu stio de ligao s drogas, resultando em altas concentraes de drogas livres. A metabolizao das drogas um processo que continuamente esta sendo desempenhado pelos tecidos hepticos. Para que os metablitos, medicamentos ou outras substncias txicas sejam eliminadas por via renal ou biliar, necessrio que, antes, se tornem hidrossolveis. Esta biotransformao feita por complexos enzimticos presentes no fgado, sendo os principais conjuntos de enzimas o citocromo C redutase e o citocromo P 450. O uso continuado de uma substncia qumica (Ex.: medicamento, lcool, drogas ilcitas, anticoncepcionais etc.) que metabolizada por estas vias, pode induzir a uma hiper ou hipo-expresso dos genes destas enzimas. Como so muitos os medicamentos que podem ser metabolizados por uma mesma via, aquele que usado continuamente (ex.: antihipertensivos arteriais, contraceptivos etc.) pode ter previamente induzido a expresso destas enzimas. Ao ser administrado um segundo medicamento que metabolizado pela via cuja expresso foi previamente induzida, a sua metabolizao ser mais acelerada que o esperado. Como conseqncia, a sua concentrao srica pode cair, em alguns momentos, para abaixo das taxas farmacologicamente recomendadas. As solues para esta situao so duas: diminuir o intervalo entre as tomadas, ou aumentar a dose, quando a margem teraputica da droga permitir esta conduta. Em situaes em que no existiu uma prvia induo do sistema micromossomal, a administrao de uma droga associada a uma segunda que metabolizada pela mesma via, uma delas pode ser metabolizado mais prontamente que a outra. Nesta condio, a concentrao daquela de mais difcil metabolizao eleva-se, podendo atingir concentraes txicas. Isto particularmente importante para medicamentos com margem teraputica estreita. Uma dica bastante simples para presumir qual droga ter a sua metabolizao prejudicada e qual ser prontamente metabolizada, observar a concentrao molar das duas. Aquela que estiver presente em maior concentrao molar ter um maior nmero de molculas em suspenso. Obviamente, a probabilidade de um maior nmero de enzimas estarem ocupadas por ela mais elevada do que a probabilidade de estarem ocupadas com a de menor concentrao molar. Ou seja, diante dos AINEs, que geralmente so administrados na ordem de miligramas, todas as demais drogas metabolizadas pelos mesmos complexos microssomais que os metaboliza e que so administradas na ordem de microgramas ou nanogramas possuem poucas chances de ocupar as enzimas metabolizadoras. Nesta condio, o risco de intoxicao pela droga administrada associada aos AINEs consideravelmente ele-

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vada, por existir uma alta concentrao dela livre para exercer sua atividade. Os riscos embutidos nas interaes medicamentosas de ocorrncia na fase de metabolizao das drogas existem tanto com o aumento como com a diminuio das concentraes plasmticas das drogas envolvidas. Assim como a diminuio da concentrao plasmtica de antibiticos acarreta a diminuio da sua biodisponibilidade no foco infeccioso, a elevao da concentrao de drogas com pequena margem teraputica pode ser fatal. Dentre as diversas possibilidades apresentadas de interaes entre AINEs e outras drogas, e que a significncia clnica independe de variveis portadas pelo paciente, a nica que est entre as dez mais perigosas e de mais difcil controle a que ocorre entre os AINEs e a warfarina. Nesta interao, os riscos de acidentes hemorrgicos graves extremamente elevado. Isto no torna outras como a hipoglicemia resultante da associao de AINEs com as drogas destinadas ao controle do diabetes. O cido acetilsaliclico por mecanismos ainda no bem esclarecidos induz a uma hipoglicemia, quando associado administrao de insulina. Outro hipoglicemiante que, quando administrado, associado aos AINEs, resulta em uma resposta hipoglicemiante senrgica a sulfoniluria. Os anti-inflamatrios deslocam-na do seu stio de ligao s protenas plasmticas. Estes efeitos podem assumir gravidade maior quando, alm do salicilato, associa-se no mesmo paciente outros medicamentos que possuem como atividade paralela a diminuio da glicemia, como os antibiticos do grupo das sulfonamidas, certos antidepressivos (inibidores da monoamino oxidase), inibidores da enzima de converso da angiotensina (captopril, enalapril), bloqueadores dos receptores da angiotensina II, beta-bloqueadores, octreotido ou lcool. O ltio um mineral presente em muitos suplementos dietticos e, tambm, utilizado isoladamente no tratamento de distrbios do humor, como a psicose manaco-depressiva (transtorno bipolar). A maioria dos AINEs (excesso feita ao sulindaco) inibem a excreo de renal do ltio, resultando em altos nveis sanguneos deste mineral. Outra droga que tem a sua eliminao renal diminuda pela ao dos AINEs o Metotrexato (4-amino-N10 metil cido pteroglutamico). Esta droga estruturalmente similar ao cido flico, e atua como um potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase. Devido sua atividade como antifolato, o metotrexate usado no tratamento do cncer e doenas autoimunes, como artrite reumatide e psoriase. Todos seus efeitos colaterais so mercedores de cuidadosa interferncia clnica, pois vo desde reaes cutanas at hemorragias cerebrais, alm dos hematolgicos (pancitopenia), hepticos e pulmonares. Todos estes efeitos so, na sua maioria, expresso de sua atividade antimittica. A interao AINEs metrotexate pode assumir propores letais em casos de pacientes com diagnstico prvio de insuficiencia renal. Muitas plantas medicinais sintetizam um glicosdeo complexo denominado de salicina. Foi a partir dele que, no sculo XIX, foi isolado o cido saliclico que posteriormente deu origem ao cido acetilsaliclico (AAS). Tanto a salicina como o cido acetilsalcilico exercem suas atividades, aps serem metabolizados e liberarem cido saliclico livre. Assim, a utilizao de plantas medicinais com atividade analgsica e antitrmica deve ser cercada do cuidado de esta no pertencer famlia das salicaceae e seu efeito no ser decorrente da presena do glicosdeo salicina entre seus compostos. Isto potencialmente poderia levar ao desenvolvimento dos mesmos efeitos colaterais e mesmas interaes medicamentosas esperadas para o cido acetilsaliclico, embora no existam registros de estudos visando a comprovar esta possibilidade. Outras interaes mais pontuais dos AINEs incluem o prolongamento do tempo de meia vida do azapropazone e fenilbutazona, quando utilizados em associao com salicilatos; a insuficincia renal e hiperpotassemia relatadas em pacientes recebendo triantereno e indometacina; a diminuio da absoro dos AINEs induzidos na sua associao com a Colestiramina; a inibio dos efeitos anticonvulsivantes da fenitoina por todos os AINEs e do cido valprico pelos salicilatos; a elevao das concentraes de digoxina feita por alguns AINEs, e a influncia da indometacina sobre os aminoglicosdeos, elevando as concentraes dos antibiticos desta classe em neonatos. Existem, ainda, relatos de AINEs interferindo nas concentraes de ciclosporinas. Por fim, importante que fique patente que as prostaglandinas so importantes na modulao da funo renal normal, dilatao vascular sistmica, filtrao glomerular, secreo tubular de gua e sal, neurotransmisso adrenrgica e, tambm, influenciam a regulao do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio dos seus efeitos feito pelos AINEs resulta em uma srie complexa de eventos que culminam na atenuao dos efeitos de muitos anti-hipertensivos. Podem antagonizar o efeito dos diurticos tiazdicos, bloqueadores -adrenrgicos, bloqueadores -adrenrgicos e inibidores da enzima conversora de angiotensina, no existindo relatos de interaes com os -agonistas centrais ou os bloqueadores dos canais de clcio. Uma das facetas importantes de ser abordada nesta oportunidade que me foi cedida lembrar que no raro o uso de AINEs mascarar a evoluo de doenas graves. A mais recente constatao neste sentido vem de um estudo norte-americano sugerindo que o uso regular de anti-inflamatrios do tipo no-esteride, como salicilatos e ibuprofeno, pode reduzir os nveis de PSA no sangue e dificultar a deteco do cncer de prstata. Particularmente, estou convicto que boa parte das idiossincrasias medicamentosas na realidade assim classificado devido, em primeiro lugar, ao no entendimento ou conhecimento de interaes entre drogas para as quais, ainda, no foram estabelecidas relaes estatsticas. Em segundo, pelo negligen-

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ciamento dos efeitos colaterais e contra-indicaes conhecidas. PHARMACIA BRASILEIRA Gostaria que o senhor desse uma ateno especial interao entre antiinflamatrios e antimicrobianos e anticoncepcionais. Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Uma das principais interaes entre anti-inflamatrios e antimicrobianos est nas propriedades intrnsecas de ambos. De um lado, para a eficincia e eficcia dos antibiticos, necessrio que a sua concentrao no foco atinja a Concentrao Inibitria Mnima (CIM). Os mecanismos naturais da inflamao, de forma sinttica, resultam, dentre outros fenmenos, em vasodilatao e aumento da permeabilidade capilar, facilitando, desta forma, que a CIM seja atingida. De outro, as drogas anti-inflamatrias inibem a produo dos mediadores qumicos indutores tanto da vasodilatao, como do aumento de permeabilidade. Isto, alm de dificultar que os antibiticos alcancem a biodisponibilidade necessria para que sua atividade antimicrobicida efetive-se, tambm limita o aporte energtico e de nutrientes regio. Outra influncia negativa existente na associao destes dois grupamentos farmacolgicos vem do fato de o aumento da permeabilidade vascular associado expresso das protenas de adeso na face voltada para a luz dos vasos sanguneos pelas clulas endoteliais serem fenmenos de capital importncia para a transmigrao dos leuccitos, principalmente, os neutrfilos, da circulao para a regio lesada. Ao ser inibido o aumento da permeabilidade, a transmigrao ser dificultada, tornando o organismo menos eficiente ao combate dos microrganismos. Complementando este raciocnio, importante salientar que uma das importantes atividades das prostaglandinas sintetizadas pelas clulas do foco inflamatrio induzir direta ou indiretamente a expresso dos genes dos mediadores qumicos que atuam sobre as clulas endoteliais, sinalizando para que esta clula expresse as protenas de adeso. Em resumo, os anti-inflamatrios influenciam negativamente dois importantes fenmenos da defesa natural do organismo (comprovado que aumenta o tempo para evoluo da cura espontnea). Neste contexto, deve, ainda, ser considerado que, no foco infeccioso, outras formas de defesas naturais, tambm, esto em processo. As clulas de defesa esto em intensa sntese protica (sntese de mediadores qumicos e microbicidas) e em algumas, o processo mittico foi induzido. O bloqueio dos mecanismos vasodilatadores e de aumento da permeabilidade restringe o acesso de fontes energticas e de nutrientes, que so essenciais para a ocorrncia tanto da mitose, como da sntese protica. Com relao a possveis interaes entre anti-inflamatrios e anticoncepcionais, no existem evidncias suficientes para ser afirmado que existe influencia mutua entre estes dois grupamentos farmacolgicos que possam ser significantes. Tem que ser considerado apenas o fato de existir certa promiscuidade entre os receptores dos hormnios esterides ao qual tanto o cortisol como o estrognio e a progesterona pertencem. A maioria deles, quando em concentraes elevadas, pode ligar-se aos receptores de outros hormnios da mesma famlia. Isto bastante evidente na Sndrome de Cushing, em que algumas das consequncias observadas so a infertilidade e masculinizao, traduzida pelo hirsutismo. Ao contrrio dos anti-inflamatrios, existem evidncias de que alguns antimicrobianos, de fato, diminuem as concentraes plasmticas dos contraceptivos, principalmente a rifampicina e a griseofulvina. Tambm, existem evidncias de que efeito semelhante desencadeado pela Vitamina C. Como no caso das infeces respiratrias comum a associao destes trs tipos de drogas, talvez da venha a ideia de que so os anti-inflamatrios os responsveis por este tipo de evento. Apesar do Colgio Americano de Obstetras e Ginecologistas concluir que a tetraciclina, doxiciclina, ampicilina, metronidazol, fluconazol e fluoroquinolonas no afetam os nveis de contraceptivos orais, dadas as graves consequncias de uma gravidez indesejada, revisores da literatura tem sugerido uma abordagem mais cautelosa, quando se associa antibiticos ao uso de anticoncepcionais orais, para salvaguardar as poucas mulheres que podem estar em risco de falha do mtodo contraceptivo. PHARMACIA BRASILEIRA - O senhor tem conhecimento do aumento do consumo de anti-inflamatrios, a partir do controle na venda de antimicrobianos pela Anvisa? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Oficialmente, os nmeros que constatariam este comportamento, ainda, no foram divulgados. Apesar disto, a imprensa tem noticiado, atravs de enquetes feitas junto s farmcias e drogarias, que, de fato, isto est ocorrendo. A primeira reportagem, neste sentido, foi veiculada, ainda em dezembro de 2010, no interior de So Paulo, e a primeira deste ano pela, rede Record, em janeiro, no programa Hoje em dia. O texto desenvolvido pelo jornalista Thiago Lemos pode ser lido no site www.R7.com, da emissora. Para quem vivencia o mercado de medicamentos, isto era esperado,

No raro o uso de AINEs mascarar a evoluo de doenas graves. A mais recente constatao, neste sentido, vem de um estudo norte-americano sugerindo que o uso regular de antiinflamatrios do tipo noesteride, como salicilatos e ibuprofeno, pode reduzir os nveis de PSA no sangue e dificultar a deteco do cncer de prstata
(Farmacutico Carlos Alberto Balbino).

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por dois motivos. O primeiro o, ainda, prevalente pensamento de que os anti-inflamatrios possuem atividades antimicrobicidas. Como j dito, a circulao deste mito no est restrita somente populao leiga. O segundo e mais decisivo motivo de ordem econmica e reside no fato de anti-inflamatrios e antibiticos historicamente terem sido os dois grupamentos farmacolgicos mais envolvidos com o comportamento que, criativamente, recebeu o jargo de empurroterapia. Como os antibiticos representavam em torno de 20% a 30% do faturamento das farmcias e drogarias e, a partir da edio da RDC 44/2010, passaram a ter uma restrio maior para a venda, era esperado que esta receita bruta fosse coberta por outros medicamentos. Nada mais providencial e convincente que aproveitar e alimentar a iluso das atividades antimicrobianas dos anti-inflamatrios. O Brasil j era um dos campees mundiais em consumo de anti-inflamatrios, com predomnio da atividade analgsica. Em 2010, foram gastos pela populao R$ 1,5 bilho na compra desse tipo de medicamento, e isto, sem considerar as demais indicaes recebidas pelos AINEs. urgentemente necessrio que os rgos responsveis pela vigilncia sanitria realizem o acompanhamento criterioso da venda das drogas pertencentes a este grupo, fazendo comparaes dos volumes vendidos, ms a ms, em 2010, com as vendas, nos mesmos meses, neste ano. Atravs da Fundao Brasileira de Cincias Farmacuticas, estou orientando um grupo de ps-graduandos que desenvolvero este trabalho, no Estado de Rondnia, e provavelmente terei outro grupo, em Porto Alegre. Dado aos impactos que estas drogas podem causar sobre a fisiologia humana, recomendvel que este tipo de trabalho, tambm, seja desenvolvido, nos demais Estados da Unio. PHARMACIA BRASILEIRA - Durante 30 anos, o senhor foi proprietrio de farmcia e traz, portanto, uma vasta experincia prtica em assistncia farmacutica, alm de um vasto conhecimento terico. Tomando por base essa experincia, possvel traar um perfil dos usurios que chegavam ao balco de sua farmcia, sem prescrio mdica, para comprar anti-inflamatrios? Quais eram as suas principais queixas? Os anti-inflamatrios que solicitavam eram mesmo os medicamentos corretos para o tratamento de suas doenas? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Apesar de ser a mesma droga, geralmente, o usurio faz distino entre analgsicos, antitrmicos e anti-inflamatrios. Raramente, o leigo solicita um anti-inflamatrio, em caso de dor ou febre. Solicita, sempre, um analgsico ou um antitrmico, respectivamente. Com relao solicitao especfica de anti-inflamatrios, dois pensamentos eram evidenciveis: aqueles que pediam um anti-inflamatrio devido a uma contuso, e os que solicitavam anti-inflamatrios para soluo de infeces banais. No primeiro caso, quando a dor resultante da contuso alcanar patamares que limitam a locomoo ou o repouso do paciente, a solicitao est correta. Com relao dor, o farmacutico deve estar atento h quanto tempo o paciente desenvolveu os primeiros sintomas e, com base na extenso da leso, estimar, por quanto tempo, ela persistir. Isto, porque, atualmente, est bem estabelecido que a estimulao contnua das fibras do tipo c, condutoras da nocicepo da periferia at a medula, desencadeia nos ncleos medulares a amplificao dos sinais que so transmitidos aos centros superiores. Este fenmeno denominado de potenciao de longo prazo e desencadeado pela ativao de receptores medulares do tipo NMDA. Isto somente ocorre, quando estmulos dolorosos partem da periferia, por perodos prolongados, a partir de um determinado perodo, que oscila dependendo da extenso da leso. Para evitar sua ocorrncia, necessrio a inibio da gerao do estmulo doloroso na periferia, ou inibir o receptor de NMDA na medula. Na segunda situao, ou seja, a solicitao de anti-inflamatrios para a soluo de infeces banais (e que muito frequente), est totalmente errada pelos motivos anteriormente discutidos. Est bem documentado que cerca de oitenta por cento dos estados infecciosos so autolimitados e evoluem para a cura espontnea, sem a necessidade de uso de qualquer tipo de droga. Estudo sobre a utilizao de AINEs, nestas situaes, tem demonstrado que seu uso retarda o perodo de evoluo para a cura espontnea. Apenas exemplificando: se a mdia de dias para a evoluo para a cura oito dias, com a introduo de AINEs, a mdia sobe para acima de dez dias. Talvez, a gnese deste ltimo comportamento esteja em duas frases muito frequentes entre os profissionais de sade, durante a orientao ao usurio diante de infeces amenas, principalmente, as virticas. Respeitadas as variaes, o contexto geral da frase : Caro

Isto (aumento do consumo de antiinflamatrios, a partir do controle na venda de antimicrobianos pela Anvisa) era esperado, por dois motivos: o ainda prevalente pensamento de que anti-inflamatrios possuem atividades antimicrobicidas, e o fato de anti-inflamatrios e antibiticos historicamente terem sido os dois grupamentos farmacolgicos mais envolvidos com a empurroterapia
(Farmacutico Carlos Alberto Balbino).

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paciente, o seu caso no se trata de uma infeco muito grave, sendo desnecessrio o uso de antibiticos. Somente um anti-inflamatrio pode resolver o seu problema. De tanto ouvir frases neste contexto, esperado que a populao tenha internalizado que em situaes infecciosas banais, existem benefcios no uso de AINEs. O que a cincia tem demonstrado exatamente o contrrio. PHARMACIA BRASILEIRA - Dr. Carlos Balbino, a previso que a dengue recrudesa, agora, com o fim das chuvas, vez que as guas deixam de ser correntes e passam a ficar empoadas. Dengue e anti-inflamatrios. Isso lhe sugere alguma coisa? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Apesar de amplamente divulgado, duas coisas necessitam ser enfatizadas em oportunidades como esta: o risco do uso dos AINEs - principalmente os salicilatos - estar associado com a amplificao dos sintomas hemorrgicos e os riscos hepticos existente na superdosagem de paracetamol. importante ser lembrado que apesar da trombocitemia no possuir elevada frequncia nas primoinfeces pelos vrus da dengue, ela pode ocorrer e, se associada com uso de AINEs, pode ser agravada. Outro ponto importante a ser lembrado que, de acordo com o Ministrio da Sade, o vrus DEN-4 ficou 28 anos sem circular, no Brasil, mas, em 2010, foram registrados os primeiros casos, em Rondnia. Assim, atualmente, podemos considerar a probabilidade de ocorrer infeces pelos quatro sorotipos conhecidos (DEN-1, DEN-2 DEN-3 e DEN-4). Sabendo da subnotificao de casos e quase trs dcadas de epidemia, a probabilidade de infeco por mais de uma das cepas do vrus pela mesma pessoa uma possibilidade concreta. Como a dengue hemorrgica desencadeada nestas situaes (ex.: primeira infeco por DEN-1 e segunda por DEN-2, DEN-3 ou DEN-4), o risco da forma hemorrgica da doena elevado, necessitando ser redobrada a ateno, ao ser recomendado os AINEs. A forma como a indicao de paracetamol para casos esta sendo divulgada tem induzido os leigos, principalmente os mais injustiados socialmente, a pensarem que esta droga possui propriedades antivirais. Com este pensamento, existe o risco de, diante de dengue com fortes manifestaes sintomticas, o leigo, por conta, aumentar a dose, ou diminuir os intervalos de uso do paracetamol que sabidamente hepatotxico. J tive oportunidade de orientar pessoas que, alm dos tradicionais sintomas da dengue, tambm, desenvolveram sinais e sintomas de hepatotoxicidade por este fato. PHARMACIA BRASILEIRA - O senhor coordenou a distribuio de medicamentos, em seu Estado (Mato Grosso do Sul). Com essa experincia, como o v a dispensao dos AINEs na rede pblica de sade? Farmacutico Carlos Alberto Balbino - Com muita preocupao. Apesar de a assistncia farmacutica ter avanado, nas mais de duas dcadas de criao do SUS, ainda, est distante da necessria garantia da universalidade de acesso aos medicamentos com qualidade garantida, que foram prescritos de forma racional e dispensados de forma profissional. Quando assisto a propagandas polticas que falam dos medicamentos, observo que o tratamento dado ao tema de que se est diante de uma panacia totalmente desprovida de riscos. Se, de um lado, importante o Estado prover a populao com os medicamentos necessrios para a soluo dos agravos sade, muito mais importante garantir que ele chegue ao usurio, com a mesma qualidade que saiu do laboratrio; importante que o usurio esteja sendo acompanhado, para se garantir que no ocorrero as reaes adversas comuns a todos os medicamentos; que estes no tenham sidos prescritos de forma irracional ou em situaes que sabidamente so contra-indicados; e que no esto sendo prescritos em situaes onde interaes so previsveis. O caso particular dos AINEs na rede pblica no escapa desta realidade. Este tipo de droga est cercado por uma aura de inocuidade perigosa que envolve, desde os agentes de sade com formao mdia, at os profissionais de nvel superior, inclusive alguns com ps-graduao. Todos os aspectos levantados, durante a nossa entrevista, continuam sendo negligenciados, apesar de a maioria das informaes, aqui, repassadas ter como suas fontes instituies da Organizao Mundial de Sade, Organizao Pan-Americana de Sade e o prprio Ministrio da Sade. Tanto anti-inflamatrios esteroidais, como anti-inflamatrios no-esteroidais so utilizados como racionalizador de trabalho e/ou prescritos ou indicados por profissionais no prescritores, muito mais com base em mitos do que luz da cincia. Lembro que estimado que, pelo menos, 4 bilhes de caixinhas contento substncias qumicas que, comprovadamente, interferem sobre a fisiologia humana, esto circulando, em nosso Pas, com um acompanhamento oficial sistemtico bastante precrio. Que, dependendo de como foram transportadas, esto armazenadas e, do destino, fins e objetivos que sero dados a elas, podem se tornar venenos. Que os dados apresentados pelo Sistema Nacional de Informaes Txico-Farmacolgicas (SINITOX) demonstram que, h mais de uma dcada, os medicamentos figuram como principal causa de intoxicao, sendo sua frequncia superior aos acidentes com animais peonhentos e intoxicaes com agrotxicos. Fica para todos a pergunta: diante deste quadro de tantas incertezas, a amplificao do acesso ao medicamento, da forma como est sendo feita pelo Governo Federal e atravs de programas sociais, to benfico e inofensivo sade pblica como transmitido pela mdia de massa? No estaramos, atravs dele, aumentado a incidncia das iatrogenias?
Contatos com o Dr. Carlos Alberto Balbino podem ser feitos pelo e-mail professorbalbino@hotmail.com

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