Agentes Novas e Emergentes para o Tratamento de castrao resistente Resumo

A maioria dos homens com cncer de prstata recorrente (PAC) INICIALMENTE corresponde meta de andrgeno privao terapia, eventualmente, desenvolver metasttico resistente castrao cncer de prstata (CRPC). Durante a ltima dcada, novos alvos teraputicos tm sido identificadas em nova CRPC e vrios medicamentos atingiram nveis avanados de desenvolvimento clnico. Em 2010, a Food and Drug Administration (FDA) approuv sipuleucelT e cabazitaxel e, em 2011, para pacientes com CRPC metasttico abiraterona em funo da fase 3 de testes que mostram a melhora da sobrevida. Embora no ainda disponvel para uso clnico, um comunicado de imprensa em junho de 2011 Anunciado que o rdio 223 aussi demonstrou uma vantagem de sobrevivncia em homens com CRPC metasttico. Terapias emergentes em estgio avanado de desenvolvimento clnico no CRPC incluem terapias hormonais e MDV3100 TAK 700, a imunoterapia e ipilimumabe. Os resultados so pendentes em aussi estudos de fase 3 Comparando com Docetaxel mais prednisona Dado o docetaxel romance com agentes aflibercept, o dasatinib, a lenalidomida, e custirsen. Em adio tese de novo e teraputico de esmeril agentes, denosumab para a preveno foi approuv de complicaes sseas em doentes com metstases sseas devido a tumor slido malignidades, proporcionando uma alternativa ao cido zoledrnico anualmente. Enquanto a adio dessas novas opes teraputicas um grande avano para os homens com CRPC metasttico, h muitas questes novas Decorrentes seqenciamento relao desses tratamentos entre si, calculados anteriormente com Existente terapias, e com os agentes de esmeril agora em ensaios clnicos. Alm disso, preocupao de que esto em curso testes de fase 3 pode ser Contamine se os pacientes vo para iniciar um tratamento estudo dos agentes recm-ouro approuv posteriormente levar o agente. Estas realidades fazer desenho de estudo clnico mais desafiador do que nunca. 2011 Elsevier Inc.. Todos os direitos reservados.

1. introduo A American Cancer Society estima que em 2011, 240.890 caixas de novo cncer de prstata (CaP) sero diagnosticados e 33.720 homens morrero da doena [1]. CaP Para ser continuado o nmero 1 malignidade que aflige americano homens, com um em cada seis homens e uma em 35 Diagnosticado Ser morrer da doena durante sua vida. Da nota, o 5 anos de sobrevida de 69% tem encargos de lavanderia para Homens Diagnosticados na dcada de 1970 para 100% final para os homens diagnosticados entre 1999 a 2005. Nos Estados Unidos, h mais de 2 prevalentes de um milho de caixas de CaP.

O uso de terapia de privao de andrgeno (ADT) em Cap Comeou em 1941, quando foi demonstrado que a reduo nos nveis de testosterona Nveis de castrao cirrgica (orquiectomia) ou estrognio O tratamento melhorou os nveis de fosfatase e desde O alvio dos sintomas, especialmente po [2-6]. estudos concludos Na dcada de 1970 mostraram que o tratamento com estrgeno dietilestilbestrol (DES) demonstrou eficcia comparvel a orquiectomia, o objetivo resultou em cardiovascular significativa toxicidade, tornando as doses mais elevadas de DE anos Inaceitvel opo para pacientes com CaP [7-9]. O primeiro isolamento, elucidao da estrutura, sntese e do eixo hipotlamo-gonadotropina hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH) foi alcanada em 1971 por um equipe liderada por Andrew V. Schally [10], que dividiu o HAD 1977 o Prmio Nobel de Fisiologia ou Medicina. Em 1982, Schally e seus colegas demonstraram um declnio nos nveis de testosterona e alvio da dor em pacientes tratados com agonistas de GnRH de peixes [11]. Em meados de 1980, leuprolide do agonista de GnRH / anlogos, e goserelina, foram introduzidos para o tratamento de CaP, oferecendo aos homens uma forma no-cirrgico e potencialmente reversvel da castrao [12]. Subsequentemente, os antagonistas de GnRH possui beens desenvolvidos para diminuir a testosterona [13-15]. Hoje, a maioria mental coisa GnRH agonista antagonista / Ao Invs de cirurgia castrao, e ADT contnua para ser o esteio da sistmica terapia para pacientes com PAC metasttico. Enquanto a maioria dos homens com CaP recorrente INICIALMENTE corresponde a ADT, MAIS eventualmente tornar-se resistente castrao. Castrao resistncia, anteriormente conhecido como andrgeno independente ouro refratrio hormnio, definido como aumento srico de srie Os valores de PSA apesar dos nveis de testosterona de castrao e / ou evidncia de doena progressiva em exames de imagem. Vrios mecanismos moleculares (por exemplo, o receptor de andrgeno [AR] gene superexpresso de amplificao, ou mutaes, o reforo da AR transduo de sinal, ativao de regulamentar a jusante molculas) tm sido propostos para explicar como a castrao resistente o cncer de prstata (CRPC) Estado passa a ser e por AR sinalizao detectvel na maioria dos pacientes com CRPC [16,17]. A sobrevida mdia dos homens com metstase CRPC de 18 a 24 meses [16,17]. Durante a ltima dcada, novos alvos teraputicos tm sido aprovao em CRPC e vrios novos medicamentos Chegaram estgios avanados de desenvolvimento clnico. A finalidade do deste artigo analisar criticamente os dados gerados pelo Estudos clnicos com novas teses e agentes Emery. 2. Os tratamentos atuais 2,1. Metasttico quimioterapia-nave assintomtica

Fig. 1 mostra comercializado agentes disponveis para os pacientes no vrios estados clnicos de CRPC [18]. At recentemente, a quimioterapia- pacientes virgens de tratamento com CRPC metasttico assintomtico eram geralmente tratados sistemicamente com segunda linha hormonal terapias, ou, para os pacientes selecionados, docetaxel [19]. Em Abril de 2010, a Administrao dos Estados Unidos Food and Drug (FDA) concedeu aprovao para sipuleucelT, um autlogo imunoterapia celular, para o tratamento desses pacientes com metasttico assintomticos ou minimamente sintomticos CRPC. Sipuleucel-T uma vacina de clulas dendrticas produzido por carregamento autlogas de sangue perifrico clulas

mononucleares (PBMC), incluindo precursor de clulas dendrticas apresentadoras de antignio clulas (APCs), com antgeno purificado PA2024 [20,21]. PA2024 um polipptido recombinante composto de humano fosfatase cida prosttica (PAP) fundido em seu terminal carboxila para o terminal amino de macrophagecolony granulcitos O factor de estimulao (GM-CSF). PAP expressa em mais CaP [22] e GM-CSF uma clula imune ativador. Aproximadamente 3 dias antes da data de infuso programada, PBMCs do paciente so obtidos atravs leukophoresis e enviado para a fbrica mais prximo de fabrico. No fabrico laboratrio, PBMCs do paciente so incubadas com PA2024 para gerar PAP / GM-CSF APCs carregadas que amadurecem em cultura antes de serem lavadas e re-suspensa no soluo de infuso. Dentro de 2 dias, a infuso do sipuleucel-T produto enviado de volta para a infuso do mdico assistente facilidade. Sipuleucel-T administrado atravs de uma perfuso de 1 hora, com um esquema recomendado de 3 doses administradas aproximadamente 2 semanas de intervalo. A indicao sipuleucel-T foi suportada por dados de a fase 3, duplo-cego, placebo-controlado IMPACTO 9902B ensaio clnico que ao acaso, em uma proporo de 2:1 512 homens com metasttico CRPC e uma sobrevivncia de 6 meses mnimo esperado para o tratamento com sipuleucel-T ou placebo [23].

Fig. 1 Tabela 1

Inicialmente, este estudo apenas matriculados homens com um escore de Gleason de pelo menos 7 ou menos, e nenhum sintoma de doena. seguintes resultados de uma anterior, menor estudo randomizado que mostrou um resultado positivo efeito do tratamento independente da escala de Gleason [24], Investigadores IMPACTO alterou o protocolo de estudo para abrir inscrio para os homens com qualquer escore de Gleason e para aqueles com doena minimamente sintomticos. Com um seguimento mdio tempo de 34,1 meses, o

estudo atingiu o seu endpoint primrio demonstrando melhora da sobrevida global mediana (OS) com sipuleucel-T tratamento (25,8 meses), em comparao com o placebo (21,7 meses), com uma sobrevida mediana de 4,1 meses benefcio e uma razo de risco ajustada (HR) para morte de 0,78 (95% CI, 0,61-0,98), equivalente a um 22% (P? 0,03) reduo do risco relativo do risco de morte. Todos os graus, calafrios (54,1% vs 12,5%), febre (29,3% vs 13,7%), dor de cabea (16,0% versus 4,8%), mialgia (9,8% versus 4,8%), semelhante gripe doena (9,8% vs 3,6%), hipertenso (7,4% vs 3,0%), hiperidrose (5,3% versus 0,6%), e dor na virilha (5,0% vs 2,4%) ocorreram com maior freqncia no grupo sipuleucel-T comparado com placebo, respectivamente. Todas estas toxicidades, exceto para dor na virilha, ocorreu primeiramente dentro de 1 dia de infuso e resolvido dentro de 1 a 2 dias. De nota, a PSA declnios foram observados em apenas 2% dos pacientes e no houve efeito de sobrevida livre de progresso. A sobrevida global efeito do tratamento relatado no estudo do impacto [23] consistente com que a observada em 2 menores estudos randomizados [24,25] e em uma anlise dos dados combinados de todos os 3 sipuleucel-T estudos [26]. 2,2. Metasttico quimioterapia-nave sintomtico O docetaxel o esteio da terapia de quimioterapia pacientes virgens de tratamento com CRPC metasttico sintomticos. A evoluo do docetaxel como uma primeira linha de quimioterapia traa as suas razes para a aprovao do FDA de 1996, da combinao mitoxantrona e prednisona (MP), que tinha demonstrado um benefcio paliativo, mas nenhum benefcio de sobrevivncia em comparao com prednisona sozinho [27,28]. a combinao de docetaxel e prednisona recebeu aprovao do FDA em 2004 com base nos resultados do estudo de fase 327 TAX 3. IMPOSTO 327 encontrado um 2,5-ms melhora da sobrevida mediana e melhoria da qualidade de vida com docetaxel mais prednisona em comparao com MP [29,30]. Uma anlise atualizada de sobrevivncia IMPOSTO 327 relataram um OS 19,2 meses, mediana para o docetaxel a cada 3 semanas, mais prednisona, 17,8 meses de docetaxel semanal mais meses prednisona, e 16,3 para MP [30]. Trs anos de sobrevivncia foi de 18,6% para pacientes tratados com docetaxel em comparao com 16,6% para aqueles tratados com MP. Os resultados positivos de sobrevivncia da fase de 9916 SWOG 3 julgamento, comparando docetaxel mais estramustina vs MP, mais apoiou as vantagens do mtodo baseado em docetaxel combinao quimioterapia de primeira linha em pacientes com CRPC metasttico [31]. No entanto, desde ento, o progresso no tem sido muito feita em melhorar ainda mais resultado para estes pacientes, com nenhuma combinao, at data melhoria nos resultados obtidos com docetaxel mais prednisona. Os resultados so ainda pendente de estudos comparando esta combinao com o docetaxel administrado com novos agentes, como aflibercept, o dasatinib, a lenalidomida, e custirsen (Tabela 1).

2,3. Metasttico ps-docetaxel Embora os dados clnicos suportam o uso do MP para paliao de metstases sseas dolorosas em pacientes com CRPC, a sua capacidade de afetar a sobrevivncia de segunda linha quimioterapia tem no foi demonstrada [19,27,28,32]. Alguns estudos pequenos fornecer algumas idias sobre este assunto. Numa fase randomizado 2 estudo, o grupo tratado com MP-(n? 41) tinha um OS mediana de 9,8 meses e 20% dos pacientes alcanaram um declnio de PSA pelo menos 50% [33]. Os pacientes includos no TAX327 que cruzados para MP (n? 71) aps a primeira linha de docetaxel tratamento teve um OS 10-ms mediana e 15% declnio de PSA de 50% ou mais [30]. Em um estudo retrospectivo de seqencial docetaxel e mitoxantrona (ou o inverso) ADT seguinte falha, os pacientes tratados com segunda linha MP tinha um 12 OS ms mediana e 12% obtiveram um declnio de PSA em pelo menos 50% [34]. Tabela 1 Concluda fase 3 de testes de docetaxel baseados em combinaes como quimioterapia de primeira linha para pacientes com CRPC metasttico Braos julgamento Comparao de status Autores Resultados SUBIDA-2 (NCT00273338) Docetaxel? prednisona vs docetaxel? DN-101 (Calcitriol dose elevada) Terminado Scher inicial negativo et al., 2010 [57] VITAL-2 (NCT00133224) Docetaxel? prednisona vs docetaxel? GVAX imunoterapia Antecipada negativa Small et al., 2009 [58] CALGB 90401 (NCT00110214) Docetaxel? prednisona? bevacizumab Concludo Negativo Kelly et al., 2010 [59] SWOG-S0421 (NCT00134056) Docetaxel? prednisona? A maturao completa atrasentan Negativea ENTHUSE M1C (NCT00617669) Docetaxel? prednisona? zibotentan (ZD4054) com vencimento Negativeb completa VENEZA (NCT00519285) Docetaxel? prednisona? aflibercept (VEGF-Trap) com vencimento Pendente - CA180-227 (NCT00744497) Docetaxel? prednisona? dasatinib Amadurecendo Pendente - CC-5013-PC-002 (NCT00988208) Docetaxel? prednisona? lenalidomida em curso Pendente - SYNERGY (NCT01188187) Docetaxel? prednisona? custirsen (OGX-011) em curso Pendente - um fechamento precoce do estudo baseado em anlise preliminar anunciada em SWOG 21 abril de 2011 comunicado de imprensa. b fechamento precoce de estudo baseado em anlise preliminar anunciada em AstraZeneca 07 de fevereiro de 2011 comunicado de imprensa. CS Higano, EDCrawford / Oncologia Urolgica: Seminrios e investigaes originais 29 (2011) S1-S8 S3 2.3.1. Cabazitaxel Cabazitaxel um taxano-tubulina ligao romance. No TROPIC estudo de fase 3, 755 homens com CRPC metasttico previamente tratado com um regime de docetaxel contendo foram randomizados para MP cabazitaxel + prednisona ou [35]. O estudo atingiu o seu endpoint primrio de 2,4 demonstrando OS ms mediana melhorou com a combinao de cabazitaxel

em comparao com MP, com um OS mediana de 15,1 vs 12,7 meses, respectivamente, correspondendo a uma relao de 30% reduo do risco de morte (HR 0,70; 95% CI, 0,59 a 0,83; P? 0,0001). Na mediana cabazitaxel tratamento brao sobrevivncia livre de progresso (PFS) foi de 2,8 meses em comparao com 1,4 meses no brao mitoxantrona (HR 0,74, 0,64 0,86, P? , 0001). Clinicamente grau significativo 3 ou superior toxicidades foram relatados com mais freqncia no cabazitaxel brao em comparao com MP neutropenia includo (82% vs 58%), diarreia (6% vs? 1%), e neutropenia febril (8% contra 1%). Houve mais mortes atribudas a relacionada com a droga eventos adversos (principalmente neutropenia) na cabazitaxel grupo em comparao com o grupo de MP (4,9% versus 1,9%, respectivamente). Embora o tratamento cabazitaxel tambm foi associada com a resposta do tumor melhorada e resposta do PSA, houve nenhum benefcio das medidas de alvio da dor em comparao com mitoxantrona. Estes dados foram a base para a junho FDA 2010 aprovao de cabazitaxel administrado em combinao com prednisona no tratamento de pacientes com metstases CRPC anteriormente tratado com um regime de docetaxel contendo. 2.3.2. Abiraterona Abiraterona um derivado de pregnenolona que irreversivelmente inibe CYP17A (uma enzima chave na sntese de andrgenos) com elevada afinidade, conduzindo inibio da produo de testosterona nos testculos, glndulas supra-renais e prstata [36]. Abiraterona foi desenvolvido como uma alternativa oral para GnRH antagonistas. Nas fases 1 e 2 estudos clnicos, o tratamento com monoterapia de abiraterona resultou em diminuio do PSA (? 50%) abaixamento, mensurveis de circulao de clula de tumor contagem e respostas parciais [36 -39]. Dois estudos de fase 3 est investigando a combinao de abiraterona mais prednisona no tratamento de homens com CRPC no cenrio pr-e ps-docetaxel. No internacional, placebocontrolado da fase 3 COU 301 estudo, 1158 pacientes com CRPC metasttico ps-docetaxel foram randomizados 2:1 para o tratamento com prednisona, com ou sem abiraterona [40]. Numa anlise preestabelecida intercalar, este estudo atingir seu objetivo primrio demonstrando que abiraterona melhor OS, com um HR de 0,646 (intervalo de 0,54-0,77; P? 0,001). OS mdia foi de 14,8 meses (IC 95%: 14,1, 15,4) para o grupo tratado com abiraterona em comparao com 10,9 meses (95% CI: 10,2, 12,0) para o grupo do placebo. Entre pacientes com 2 tratamentos de quimioterapia, OS mediana de 14,0 meses com abiraterona e 10,3 meses com placebo. Da mesma forma, entre os pacientes com um tratamento prvio, OS mediana de 15,4 meses com abiraterona e 11.5 meses com placebo. Os pacientes no abiraterona contendo brao relataram mais reteno de lquidos (30,5% vs 22,3%), hipocalemia (17,1% vs 8,4%), hipocalemia grau 3/4

(3,8% vs 0,8%), hipertenso grau 3/4 (1,3% vs 0,3%), fgado anomalias da funo teste (10,4% vs 8,1%) e cardacas doenas (12,5% vs 9,4%), em comparao com placebo, respectivamente. Com base nesta anlise interina, o COU 301 independente dados do Comit de Acompanhamento (CIMD) recomendou que o estudo deve ser cega. Estes dados levou FDA 2011 aprovao de abiraterona dada com prednisona na postdocetaxel configurao. O curso COU fase 302 3, randomizado doubleblind, estudo controlado com placebo est comparando abiraterona + prednisona com placebo mais prednisona no tratamento de quimioterapia assintomtica ou com sintomas leves pacientes virgens de tratamento com CRPC metasttico. O recrutamento dos doentes completo e os resultados esto pendentes. 2,4. Terapia dirigida ssea Denosumab um anticorpo monoclonal humano dirigido contra o ativador do receptor do fator nuclear?-? ligante, uma importante molcula envolvida na modulao dos osteoclastos desenvolvimento, a atividade ea sobrevivncia. Trs estudos randomizados, duplo-cegos de fase 3 de estudos apoiaram a novembro 2010 a aprovao da FDA suplementar de denosumab para o preveno de eventos relacionados ao esqueleto (SREs) em pacientes com metstases sseas de tumores slidos [41 - 43]. Num desses estudos de fase 3 comparando denosumab com o cido zoledrnico em 1904 pacientes com CRPC metasttico, denosumab significativamente retardou o tempo para o primeiro estudo em SREs (o primrio ponto final em todos os 3 estudos), com um HR de 0,82 (IC 95%: 0,71-0,95; P? 0,0002 para a no-inferioridade e 0,008 para superioridade) [41]. O tempo mdio para o primeiro estudo sobre-SREs melhoria foi de 20,7 meses para denosumab comparao com 17,1 meses para o cido zoledrnico, uma diferena de 3,6 meses. Os 2 grupos de tratamento no eram diferentes em termos de sobrevida global (HR 1,03; 95% CI: 0,91-1,17; P 0,65) e tempo para progresso do cncer (HR 1,06; 95% CI: 0,95, 1,18; P? 0,30) [41]. Ao contrrio do cido zoledrnico, que exige a depurao da creatinina a ser calculado antes de cada dose mensal e dose ajustadas em conformidade, denosumab no prejudique renal funcionar e podem ser administrados a pacientes, mesmo com insuficincia renal grave, embora a hipocalcemia severa mais comum em pessoas com um clearance de creatinina? 30 ml / min ou em dilise. Outra vantagem do denosumab que uma injeco subcutnea, em vez de uma intravenosa infuso como cido zoledrnico. Infelizmente, ambos os agentes so associado com osteonecrose da mandbula em 1% a 2% do pacientes. 3. Terapias emergentes na fase 3 de testes Alm do recentemente aprovado sipuleucel-T cabazitaxel, denosumab e abiraterona, terapias emergentes em estgio avanado de desenvolvimento clnico incluem o hormonal terapias MDV3100 e TAK 700, ea imunoterapia

ipilimumab. Um recente comunicado de imprensa anunciou a benefcio de sobrevivncia do rdio 223 em relao ao placebo [44] no entanto, os dados ainda no foi apresentado de uma forma de reviso por pares e, por conseguinte, o rdio 223 sero includos nesta seco (Tabela 2) [45]. 3,1. A terapia hormonal MDV3100 uma biodisponvel por via oral, a segunda gerao alta afinidade antagonista seletivo AR, racionalmente projetado a partir de um no-esteride qumica andaime selecionar para AR antagonismo em clulas CaP humanos excesso de expressar AR [46]. Compostos selecionados foram modificados para aperfeioar soro semi-vida e

biodisponibilidade oral. MDV3100 no tem nenhuma conhecido atividade agonista. Em estudos pr-clnicos, MDV3100 Foi demonstrado que agem por potentemente a ligao a AR, reduzindo translocao nuclear da AR, e ligao com DNA inibindo a AR, o crescimento celular, em ltima anlise retardando tumor e clulas indutor morte. A atividade ea segurana do dirio MDV3100 foram avaliados em uma fase 1/2 estudo em 140 quimioterapia-ingnuos (n? 65) e previamente tratados com quimioterapia pacientes (n? 75) com progressiva metasttico CRPC [47]. Quedas mximas no soro de PSA de 50% ou mais foram relatados por 62% de doentes sem quimioterapia anterior e 51% dos tratados previamente pacientes. Entre os 59 pacientes com doena mensurvel, 22% tiveram uma resposta parcial (36% para aqueles sem antes quimioterapia e 12% para aqueles com quimioterapia prvia) e 49% tiveram a doena estvel. O tempo mdio para radiogrfico progresso, que no tenha sido alcanado para a quimioterapia-pacientes virgens de tratamento, foi de 47 semanas para todos os pacientes e 29 semanas para os pacientes previamente tratados com quimioterapia. O efeito adverso mais comum foi dose-dependente fadiga, o que melhorou aps a reduo da dose. Trs pacientes tiveram convulses (2 observado e 1 marcado como "possvel") que teve uma relao incerta com a MDV3100 tratamento por causa de medicaes concomitantes e histria mdica. A preocupao com esta toxicidade levou a seleco de uma dose mais baixa para a fase 3 de testes. Dois fase 3 de testes esto em andamento em pacientes com CRPC, o julgamento PREVAIL para quimioterapia pacientes virgens de tratamento e os AFFIRM para pacientes previamente tratados com docetaxel. TAK-700 ou orteronel outro inibidor da CYP17 que apresentaram atividade promissora (incluindo declnios PSA e parcial respostas) num ensaio de fase 1/2 em 96 homens com cancro CRPC [48]. Os eventos adversos mais comuns foram fadiga, nusea e constipao. Como resultado, orteronel est na 2 fase 3 de testes em

combinao com a dose baixa de prednisona, 1 no pr-docetaxel e 1 na configurao psdocetaxel. 3,2. Imunoterapia Ipilimumabe um totalmente IgG1 humana anticorpo monoclonal dirigido contra CTL antgeno associado-4 (CTLA-4), que inibe a interaco entre o receptor de clulas T CD28 e B7 molculas co-estimulatrias em que apresenta antignios clulas que leva ativao das clulas T [49]. Em estudos pr-clnicos estudos em um modelo de tumor CaP, a inibio da CTLA-4 atividade com ipilimumab animais protegidos contra o desafio com tumores imunognicas e, quando combinado com antitumoral vacinao, a partir de metstase de tumor [50 -52]. A estudo piloto em 14 homens com CRPC metasttico descobriu que uma dose nica de ipilimumabe pareceu ser bem tolerado (Com autoimunidade leve manifestada em apenas um paciente com grau 3 rash / prurido) e foi associado com significativa PSA diminui em 2 pacientes [53]. Em resultados preliminares de a fase 2 poro de uma fase de 1/2 estudo de ipilimumabe sozinho e em combinao com a radioterapia em 45 pacientes com CRPC metasttico, 38% dos pacientes apresentaram efeitos adversos relacionados com imuno- eventos (ou seja, diarria / colite, erupo cutnea / hepatite, prurido, endocrinopatia) e 22% tinham confirmado declnios de PSA em pelo menos 50% [54]. Um curso randomizado, duplo-cego de fase 3 ensaio (NCT01057810) est comparando ipilimumab com placebo em pacientes assintomticos ou minimamente sintomticos com metstase, quimioterapia ingnuo CRPC. A mesma forma desenhado estudo de fase 3 (NCT00861614) comparando ipilimumab com placebo a terapia de radiao seguir est a ser realizados em pacientes com CRPC previamente tratados com uma docetaxel esquema contendo. 3,3. Radio-istopo terapia Os 2 radiofrmacos em uso atualmente, estrncio- 89 (Metastron) e samrio-153 EDTMP (QUADRAMET)so? emissores de agentes que so usados para aliviar a dor devido a metstases sseas. Ambos podem causar mielotoxicidade que limites geralmente transientes, mas costumam usar em doentes que possam j ter comprometido a funo da medula ssea. Rdio 223 (Alpharadin) um radiofrmaco? Emissor, que oferece alta energia, a irradiao de curto alcance que induz double-stranded quebras de DNA com menor penetrao de cerca tecidos em comparao com os radiofrmacos? emissores. Num estudo de fase 1 de rdio 223, no houve toxicidade limitante da dose na dose mais elevada estudada [55]. Resultados a partir de um randomizado, controlado com placebo de fase, 2 estudo em pacientes com CRPC e metstases sseas, confirmou a toxicidade hematolgica mnima e mostrou diminuies significativas em concentraes de ossos de fosfatase alcalina e

Tabela 2 Agentes de investigao em curso em fase 3 de testes no CRPC metasttico Metasttico quimioterapia ingnuo assintomtica Metasttico, quimioterapia ingnuo Metasttico, psdocetaxel MDV3100 Docetaxel mais: MDV3100 Ipilimumabe VEGF-TRAP ipilimumabe TAK700 Dasatinib TAK700 A lenalidomida Custersin (OGX-011) CS Higano, EDCrawford / Oncologia Urolgica: Seminrios e investigaes originais 29 (2011) S1-S8 S5 PSA no brao rdio 223 [56]. Alm disso, mdia geral sobrevivncia foi melhorada (65 versus 46 semanas) e mais pacientes estavam vivos em 2 anos (30% vs 13%) na rdio 223 tratados brao em comparao com o placebo. Com base nestas resultados, o rdio 223 foi estudado em um ensaio de fase 3 (ALSYMPCA) em pacientes sintomticos que j recebeu docetaxel ou foram de alguma forma inadequada para receber quimioterapia. De acordo com um comunicado de imprensa, este estudo tem atingiu o seu endpoint primrio de sobrevivncia significativamente melhorada com rdio 223 em comparao com placebo [44]. 4. Direes futuras e concluses O nmero de opes de tratamento para homens com cancro CRPC tem aumentado nos ltimos 2 anos com a aprovao do FDA de sipuleucel-T, cabazitaxel, abiraterona e. No entanto, agora que esses agentes esto comercialmente disponveis, uma nmero de questes importantes surgiram e exigir estudo posterior. Talvez a questo mais significativo o de a sequenciao adequada destes agentes novos, com cada outro, com outros tratamentos disponveis, e com algumas das emergente drogas na fase 3 de testes. Sipuleucel-T aprovada para homens com infeco assintomtica ou minimamente sintomticos CRPC metasttico. Esta etiqueta permite pacientes que receberam quimioterapia anterior para ser tratados com sipuleucel-T e no exclui pacientes com doena visceral. No entanto, apenas 15% dos pacientes tinham recebido docetaxel antes do julgamento IMPACTO e pacientes com doena visceral foram excludos. O problema terico com os pacientes que receberam o docetaxel que eles foram geralmente na dose baixa de prednisona. O impacto da baixas doses de prednisona sobre a capacidade de aumentar o apropriado resposta imune a sipuleucel-T desconhecida, mas pacientes que estavam em esterides em baixas doses foram excludos o julgamento do impacto. Parece prudente usar sipuleucel- T antes de longo prazo da utilizao de corticosterides, mesmo em doses baixas, mas esta uma questo que deve ser estudada no ps-aprovao configurao. No que diz respeito ao tratamento de pacientes com leishmaniose visceral doena, no h nenhuma experincia, mas porque no h melhoria na PFS com sipuleucel-T, os pacientes com ativo metstases hepticas geralmente tm melhores opes com quimioterapia onde a resposta de doena visceral foi definido. Por outro lado, do pulmo de pequenas metstases em CaP geralmente no tm o mesmo prognstico pobre

como metstases hepticas. Embora os pacientes com metstases pulmonares foram excludos o julgamento impacto, eles so candidatos razoveis para sipuleucel-T, especialmente se eles ainda no receberam quimioterapia. Enquanto abiraterona com a dose baixa de prednisona atualmente aprovada somente para pacientes que receberam docetaxel antes, prev-se que o ensaio de fase 3 no predocetaxel definio em breve ter resultados positivos, fazendo abiraterona disponveis mais cedo no decurso de metasttico CRPC onde sipuleucel-T tambm aprovado. Isto ir aumentar uma nova questo: qual a terapia deve ser dada em primeiro lugar? Mais uma vez, Se a dose baixa de prednisona prejudica o sistema imunolgico, seria ser lgico para administrar sipuleucel-T antes de abiraterona e prednisona. No entanto, este ser provavelmente o objecto de um estudo prospectivo. Para aumentar a confuso, se o MDV3100 PREVAIL julgamento positivo, o seqenciamento de mais uma outra droga ter de ser considerados. No faria sentido usar sipuleucel-T, em combinao com uma droga activa como MDV3100 que no requer a dose baixa de prednisona. Outra considerao com abiraterona o facto de doentes que tinham sido previamente tratados com cetoconazole Foram excludos os ensaios de fase 3, desta forma, aumentar a questo de saber se tais pacientes iro obter o mesmo beneficiar de abiraterona como aqueles no ensaio. H pelo menos 1 prospectivo fase 2 avaliar esta questo. Sobre tempo, no entanto, abiraterona provavelmente iro substituir o cetoconazol, exceto para aqueles pacientes que no podem pagar abiraterona. Alm disso para a aprovao de novas drogas teraputicas, denosumab foi aprovado em 2010 para a preveno ou atraso de complicaes sseas em doentes com metstases sseas devido a doenas malignas slidas tumorais. Denosumab agora oferece uma alternativa para o cido zoledrnico, especialmente para pacientes que apresentam insuficincia renal, supresso inadequada dos marcadores da remodelao ssea, ou que desejam evitar mensal intravenosa infuses. Embora denosumab mostrou ser superior cido zoledrnico, alguns questionam a magnitude de melhoria em relao ao diferencial de custo significativo. Como a disponibilidade de novos agentes que um impacto favorvel sobrevivncia (resumidos na Tabela 3) ir afectar em curso de corrente estudos fase 3 incerto. A maioria destes estudos so cuidadosamente documentar terapias subseqentes e se pacientes deixaram uma tentativa de "mudar" para uma outra droga, como abiraterona. No h dvida de que o projeto de futuro tabela 3 Benefcio de sobrevida global em recente fase 3 de estudos em pacientes com CRPC Julgamento agente / aprovado Autores metasttico mediana Comparator CRPC benefcio ms perigo relao valor P TAX327 (docetaxel) Tannock et al. 2004 [29] Mitoxantrone Chemo-ingnuo prednisona 2,5 0,76 0,009 IMPACTO (sipuleucelT) Kantoff et al. 2010 [23] Placebo Chemo-ingnuo 4,1 0,775 0,032 TROPIC (cabazitaxel) de Bono et al. 2010 [35] Mitoxantrone Ps-docetaxel prednisona 2,4 0,70? 0,0001 COU 301

(abiraterona) de Bono et al. 2010 [60] Placebo Ps-docetaxel prednisona 3,9 0,646? 0,0001 Rdio 223? o melhor padro de atendimento Comunicado de imprensa [44] Post-docetaxel no adequado de docetaxel Placebo? melhor padro de cuidados 2.8 0.699 0.0022 S6 CS Higano, EDCrawford / Oncologia Urolgica: Seminrios e investigaes originais 29 (2011) S1- 8 ensaios clnicos , certamente, mais difcil a sobrevivncia ainda o ponto final de aprovao mandatado pela FDA. Vrios fase 3 de testes incorporou a enumerao de circulao clulas tumorais (CTC) e, se os resultados atendem Prentice da os critrios para um ponto de extremidade substituto, talvez CTC pode ser usado em estudos futuros com estes agentes especficos que abordam o seqenciamento questes levantadas anteriormente. Este um momento sem precedentes na histria da clnica pesquisa no PAC. Enquanto as drogas mais disponveis para os homens com CRPC metasttico do que nunca antes, h agora muitos perguntas a serem respondidas e os desafios a serem cumpridas como ns se esforar para melhorar em realizaes de sobrevivncia at data.