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Psicofarmacoterapia
Philip G. Janicak
Stephen R. Marder Mani N. Pavuluri

PRINCIPIOS Y PRCTICA DE

Quinta Edicin

Principios y prctica de psicofarmacoterapia

QUINTA EDICIN
Philip G. Janicak, M.D.
Professor of Psychiatry Medical Director, Psychiatric Clinical Research Center Rush University Chicago, Illinois

Stephen R. Marder, M.D.

Professor, Semel Institute for Neuroscience at UCLA Director, Veterans Affairs Desert Pacific Mental Illness Research, Education, and Clinical Center Los Angeles, California

Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Psychiatry Director of Brain Research and Intervention Center University of Illinois at Chicago Chicago, Illinois

Editor de adquisiciones: Charles Mitchell Gerente de producto: Tom Gibbons Gerente de proveedores: Bridgett Dougherty Gerente de produccin Senior: Benjamin Rivera Gerente de comercializacin: Brian Freiland Coordinador de diseo: Holly McLaughlin Servicio de produccin: D.T.P de Silvia Singerman . 2011 LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, una empresa WOLTERS KLUWER Two Commerce Square 2001 Market Street Filadelfia, PA 19103 EEUU LWW.com Todos los derechos reservados. Este libro est protegido por derechos de autor. Ninguna parte de este libro se puede reproducir de ninguna forma por ningn medio, incluyendo fotocopias, ni utilizar por ningn sistema de almacenamiento y recuperacin de informacin sin el permiso escrito del propietario de los derechos de autor, excepto por citas breves incorporadas en artculos crticos y revisiones. Los materiales que aparecen en este libro preparados por individuos como parte de sus tareas oficiales como empleados del gobierno de EEUU no estn cubiertos por el derecho de autor antes mencionado. Impreso en Argentina Datos de catalogacin en la publicacin de la Biblioteca del Congreso de Norteamrica Janicak, Philip G. Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G. Janicak, Stephen R. Marder, Mani N. Pavuluri.5th ed. p. ; cm. Edicin revisada de: Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G.Janicak . . . [et al.]. 4th ed. c2006. Incluye referencias bibliogrficas e ndice. Resumen: Esta quinta edicin completamente actualizada de Principios y Prctica de Psicofarmacoterapia resume los ltimos datos sobre cientos de frmacos y terapias basadas en dispositivos y ofrece lineamientos prcticos basados en evidencia y estrategias de tratamiento para virtualmente todas las alteraciones psiquitricas. Las partes relevantes de esta edicin incluyen una cobertura ampliada de farmacogenmica, actualizaciones sobre el tratamiento de pacientes mayores y debates sobre los mecanismos de accin de frmacos que se utilizan en afecciones del sueo, especialmente narcolepsia Suministrado por el editor. ISBN-13: 978-1-60547-565-3 ISBN-10: 1-60547-565-3 1. Enfermedades mentalesquimioterapia. 2. Psicofarmacologa. I. Marder, Stephen R., 1945 II. Pavuluri, Mani N. III. Principio y prctica de psicofarmacologa. IV. Ttulo. [DNLM: 1. Alteraciones mentalestratamiento farmacolgico. 2. Frmacos psicotrpicosclasificacin. 3. Frmacos psicotrpicosuso teraputico. WM 402] RC483.P74 2011 616.8918dc22 2010028332 Los autores fueron cuidadosos en confirmar la exactitud de la informacin que se presenta y para describir las prcticas generalmente aceptadas. Sin embargo, los autores, redactores y editores no son responsables de los errores u omisiones o de ninguna consecuencia de la aplicacin de la informacin que contiene este libro y no garantizan en forma expresa o implcita la actualidad, integridad ni exactitud de los contenidos de la publicacin. La aplicacin de la informacin en una situacin particular permanece como responsabilidad del profesional actuante. Los autores, redactores y editores hicieron el mayor esfuerzo posible para asegurar que la seleccin y dosis de frmacos que se establecen en este texto estn de acuerdo con las recomendaciones y prctica actual al momento de la publicacin. Sin embargo, en vista de la continua investigacin, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo constante de informacin en relacin con el tratamiento farmacolgico y reacciones a los frmacos, se urge al lector a verificar el prospecto de cada frmaco para observar cualquier modificacin en las indicaciones y dosis y agregados en las advertencias y precauciones. Esto es particularmente importante cuando el agente que se recomienda es un frmaco nuevo o de uso infrecuente. Algunos frmacos y dispositivos mdicos que se presentan en la publicacin tienen la aceptacin de la Food and Drug Administration (FDA) de Norteamrica para un uso limitado en un escenario restringido a la investigacin. Es responsabilidad del prestador de servicios de salud asegurar el estado en la FDA de cada frmaco o dispositivo que se prevea utilizar en la prctica clnica. Para adquirir copias adicionales de este libro, llame a nuestro departamento de servicio al cliente al (800) 638-3030 u orden por fax al (301) 223-2320. Los clientes internacionales deben llamar al (301) 223-2300. Visite Lippincott Williams & Wilkins en Internet: en LWW.com. Los representantes del servicio al cliente de Lippincott Williams & Wilkins se encuentran disponibles de 8:30 a 18 hs, EST. 10978654321

Para Josephine, Edward, Mary, Matthew, Por el regalo de una vida llena de amor. Philip G. Janicak, M.D.

Para Paula y Jenny por su amor y apoyo. Stephen R. Marder, M.D.

A mi querido esposo Naren y a nuestros hijos Rohan y Chetan por su permanente afecto y apoyo. Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.

Prefacio
Transcurrieron casi 20 aos desde que se concibi por primera vez la idea de este libro y llegara a feliz trmino. Como muchos de tales proyectos, el personal original de contribuyentes y editores se modific y se unieron nuevos miembros. Tristemente, desde la ltima edicin, el Dr. Frank J. Ayd, Jr. falleci y su prdida nos deja un vaco en un rol de influencia muy importante. Afortunadamente, aprend mucho de l en las ltimas dos dcadas y creo que la sabidura que imparti contina viviendo en este libro. Brindando ms apoyo, el Dr Stephen R. Marder y el Dr Mani N. Pavuluri nuevamente contribuyeron generosamente en esta edicin con su amplia experiencia en investigacin y asistencia clnica. Aunque la cantidad de datos para revisar contina expandindose, tambin se consideraron varios temas nuevos de moderacin. Estos incluyen El reconocimiento creciente de la necesidad de asistencia no solamente basada en evidencia sino tambin basada en mediciones. El importante rol complementario de los estudios de eficacia, que nos brindan perspectiva y un mayor equilibrio en la interpretacin de los datos de estudios controlados aleatorizados. El creciente nfasis en trasladar los resultados de los estudios de eficacia en agudo en estrategias efectivas de mantenimiento, mejora del desempeo y en ltima instancia una mejor calidad de vida para nuestros pacientes. El reconocimiento del cerebro como un rgano electroqumico, la nueva emergencia de la neuromodulacin teraputica, como compaero crtico en las intervenciones frmaco-teraputicas. La continua evolucin de la farmacogentica, que agrega cada vez ms precisin y rigor en nuestra eleccin de la farmacoterapia para un paciente en particular. Las complicadas interacciones entre academia e industria como en la medida en que se asocian para desarrollar nuevas terapias. Todos estos temas se incluyen en debates relevantes a travs del libro. Por ltimo, nos gustara reconocer las contribuciones de Tom Gibbons de Lippincott Williams & Wilkins por su paciente gua supervisando esta edicin hasta su finalizacin; la invalorable asistencia editorial de Sandra Stugis (con un poco de ayuda de Shirley Congenie mientras Sandra se encontraba de licencia familiar); Kiran Pullagurla, MD, y la claridad y sugerencias de Mary Kay Sheehan, MSN. Philip G. Janicak, MD Stephen R. Marder, MD Mani N. Pavuluri, MD, PhD

Contenidos
Prefacio ..................................................................................................................iv

01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16

Principios generales ................................................................................................1 Farmacodinamia y farmacocintica ........................................................................21 Evaluacin de la eficacia de los frmacos y cuestiones clnicas relevantes ..............49 Indicaciones de los antipsicticos Tratamiento con antipsicticos Indicaciones de los antidepresivos Tratamiento con antidepresivos Neuromodulacin teraputica Indicaciones de los estabilizadores de humor Tratamiento con los estabilizadores del humor Indicaciones de los agentes para la ansiedad y sedantes-hipnticos Tratamiento con agentes para la ansiedad y sedantes-hipnticos Evaluacin y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad Psicofarmacoterapia en edad temprana Psicofarmacoterapia en la edad avanzada Psicofarmacoterapia en poblaciones especiales

CAPTULO

Principios generales
La ciencia de la psicofarmacoterapia contina expandindose rpidamente, lo que crea tanto una oportunidad como un desafo. A medida que las neurociencias facilitan el desarrollo de nuevos psicotrpicos, el arte de la aplicacin de estos agentes en la prctica clnica se torna cada vez ms complejo, pero no menos importante. Por ejemplo, desde la primera edicin de este libro en 1993, varios antipsicticos y antidepresivos nuevos se han incorporado ampliamente en el uso clnico. Aunque estos agentes afectan en forma positiva la vida de innumerables pacientes, los compuestos ms nuevos con mecanismos de accin potencialmente novedosos estn listos para demostrar su valor en un terreno clnico ms amplio. Adems, estos agentes son eficaces para otras entidades, tales como el trastorno bipolar, otros trastornos del estado de nimo refractarios al tratamiento y trastornos relacionados con la ansiedad. Actualmente, en los estudios clnicos se estn considerando cuidadosamente subgrupos importantes, tales como los nios y adolescentes, las mujeres con potencial reproductivo, los ancianos y el diagnstico dual (trastorno mental ms abuso de sustancias/alcohol). Por ltimo, grandes estudios clnicos seminaturalsticos (por ej., los estudios Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, STEP-BD; Clinical Antipsychotic Treatment Intervention Effectiveness, CATIE; Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression, STAR*D) estn brindando un esclarecimiento acerca de las estrategias teraputicas que existen en las poblaciones en el mundo real. En general, la necesidad de conocer ms acerca de las diferencias entre los procesos fisiolgicos, la presentacin clnica, la respuesta teraputica y la seguridad en estos pacientes ha generado un aumento de la apreciacin de temas especficos relacionados con la edad, el gnero, las comorbilidades psiquitricas y mdicas, los medicamentos concomitantes, la calidad de vida y el impacto econmico. Por ltimo, la utilizacin de evaluaciones de resultado en el contexto de la atencin basada en mediciones y la estimulacin de la participacin activa del paciente en el proceso diagnstico y teraputico puede aumentar la adherencia y la probabilidad de estrategias ms eficaces (1). Como resultado, mientras surgen en forma constante mejores tratamientos para aliviar el sufrimiento de los pacientes, es necesario que el mdico asimile continuamente y evale en forma crtica la nueva informacin sobre los avances recientes, incluyendo los agentes nuevos dirigidos a afectar componentes especficos de los diferentes sistemas de neurotransmisores, estrategias combinadas (por ej., medicamentos combinados, psicofarmacoterapia ms psicoterapia), usos alternativos de agentes existentes y los requerimientos especializados de una cantidad creciente de subgrupos diagnsticos identificados. A lo largo de este libro, nosotros brindamos un mtodo para la toma de decisiones que incorpora esta creciente base de datos para la utilizacin ptima de los frmacos y los tratamientos de neuromodulacin en la prctica clnica. Nuestro modelo est fundado sobre una sabia revisin y recapitulacin de la investigacin crtica que lo respalda. Comienza con una discusin de los principios importantes subyacentes a nuestro abordaje, seguimos con captulos sobre trastornos psiquitricos especficos y sus tratamientos relacionados. Hacemos hincapi en el desarrollo histrico de nuestro sistema diagnstico presente para subrayar la naturaleza fluida y la creciente sofisticacin para definir los diferentes trastornos psiquitricos. El objetivo es brindar una estrategia
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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 1-1 PRINCIPIOS DE PSICOFARMACOTERAPIA Principio 1 Principio 2 Principio 3 Para nuestro modelo es fundamental la evaluacin diagnstica sujeta a revisiones Para una recuperacin completa en general la farmacoterapia sola es insuficiente La fase de una enfermedad (por ej., aguda, subcrnica, crnica) y el momento de la intervencin (aguda, de mantenimiento, profilaxis) son crticamente importantes en trminos de la estrategia inicial y de la duracin del tratamiento Cuando se desarrolla una estrategia teraputica siempre se debe considerar la relacin riesgobeneficio Los antecedentes personales previos (y posiblemente familiares) de una buena o una mala respuesta a un agente especfico habitualmente dicta la eleccin de primera lnea para un episodio subsiguiente Es importante dirigirse a sntomas especficos y controlar su presencia o ausencia durante un curso de tratamiento completo Es necesario observar el desarrollo de efectos adversos a lo largo del curso completo del tratamiento. Este monitoreo a menudo involucra la utilizacin del laboratorio para garantizar la seguridad as como la eficacia ptima

Principio 4 Principio 5

Principio 6 Principio 7

lgica de tratamiento que pueda aplicarse rpidamente y que se adapte con facilidad a un volumen de datos cientficos relevantes en crecimiento. Este abordaje se basa en varias presunciones subyacentes: El modelo mdico sirve como un fundamento para el tratamiento de los trastornos psiquitricos. Se recomienda un abordaje no terico al considerar la etiologa/patogenia. Se utiliza un fundamento de base emprica que deriva de la investigacin cientfica para orientar el diagnstico, tratamiento y las decisiones de resultados. Se recomienda hacer ms hincapi en la prevencin o tratamiento precoz para minimizar el impacto a largo plazo de los trastornos psiquitricos y mejorar el pronstico (2).

Se asegura el estmulo y la facilitacin de la participacin activa del paciente en el proceso de planificacin teraputica. Todas las modalidades, desde el tratamiento electroconvulsivo (TEC) hasta la psicoterapia, pueden incorporarse a nuestro abordaje cuando los datos empricos respalden su utilidad. Cuando faltan datos suficientes, brindamos sugerencias sobre la base de nuestra experiencia acumulada en clnica e investigacin. Por ltimo, es adecuado tener un escepticismo saludable acerca del uso activo de frmacos y de la presin para prescribir los agentes ms nuevos. Las estrategias teraputicas que intentan equilibrar ms nuevo y ms es mejor versus menos y probado en el tiempo es mejor son, en ltima instancia, para el beneficio propio de nuestros pacientes (3).

TABLA 1-2 NIVELES DE SOFISTICACIN DIAGNSTICA

Nivel diagnstico Descripcin Ejemplo Impresin diagnstica

Sintomtico Sndrmico

Sntomas aislados Constelacin de signos y sntomas Criterios de inclusin/exclusin

Fisiopatolgico Etiolgico

Cambios bioqumicos o estructurales demostrables Factores causales conocidos

Alucinaciones auditivas Irritabilidad Palabra irrelevante, acelerada Insomnio Juicio afectado Elevacin de PFT Disminucin de TSH Anticuerpos tiroideos positivos

Psicosis, NEOM Trastorno bipolar, fase manaca, con caractersticas psicticas congruentes con el estado de nimo Hipertiroidismo Tirotoxicosis secundaria a hipertiroidismo de Graves

Bocio txico difuso en la ecografa NEOM, no especificado de otra manera; PFT, pruebas de la funcin tiroidea; TSH, hormona estimulante del tiroides

Captulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES

Principios de psicofarmacoterapia
Siete principios principales orientan nuestro abordaje de la psicofarmacoterapia. Estos se resumen en la Tabla 1-1.

PRINCIPIO 1
La evaluacin diagnstica sujeta a revisiones es fundamental para nuestro modelo. Los pacientes se presentan con sntomas. El objetivo del mdico es formular estos problemas dentro de un contexto del ms elevado nivel de sofisticacin diagnstica (Tabla 1-2) sobre la base tanto de los componentes subjetivos como objetivos de la evaluacin. Para cumplir con esta tarea, el mdico debe reconocer que los sntomas conductuales en psiquiatra son anlogos a los signos de localizacin en neurologa. Tales sntomas, como el estado de nimo depresivo o las alucinaciones auditivas, estn mediados a travs de la funcin o disfuncin de regiones cerebrales especficas. Trastornos diferentes pueden causar disfuncin en la misma regin del cerebro, lo que conduce a presentaciones fenomenolgicas similares. Por ejemplo, un tumor cerebral, un accidente cerebrovascular o una placa desmielinizante pueden afectar el lbulo frontal, lo que culmina en sntomas conductuales similares. La mayor especificidad de un diagnstico sindrmico, en comparacin con un diagnstico sintomtico, proviene tanto del uso de los criterios de inclusin (es decir, una constelacin de sntomas y signos presentes en un determinado perodo) como de los criterios de exclusin (es decir, afecciones que pueden simular el sndrome en consideracin, pero que tienen una base fisiopatolgica o etiolgica conocida) (4). En la actualidad, la mayora de los diagnsticos psiquitricos son a nivel sindrmico, con presentaciones similares que suelen representar trastornos subyacentes sustancialmente diferentes. Por lo tanto, en pacientes diagnosticados con un mismo sndrome se encuentran resultados teraputicos con una variabilidad considerable. Adems, los pacientes con la misma fisiopatologa pueden ser errneamente categorizados en forma diferencial debido a presentaciones sindrmicas variables. Un ejemplo clsico es la sfilis terciaria, conocida como la gran simuladora debido a numerosas presentaciones clnicas. Por esta razn, los mdi-

cos deben estar preparados para modificar su diagnstico, as como sus planes teraputicos, si estn dictados por los cambios en el curso de la enfermedad. Aunque los diagnsticos sindrmicos basados en criterios tienen limitaciones, nosotros ponemos nfasis en su utilidad (por ej., mejoran la toma de decisiones clnicas y mejoran los resultados clnicos) como un primer paso en el desarrollo de un abordaje emprico de los tratamientos psicofarmacolgicos y otras terapias (5). Los estudios sistemticos de los efectos del tratamiento sobre tales sndromes permiten a los investigadores: Efectuar investigaciones secuenciales en diferentes grupos de pacientes con los mismos signos y sntomas con una certidumbre razonable acerca de que estn tratando pacientes con sndromes similares Clarificar la eficacia de un tratamiento especfico (por ej., la eficacia claramente supera los problemas de seguridad y tolerancia) Comparar la eficacia relativa de un tratamiento con otro cuando se evalan los resultados en pacientes con diagnsticos sindrmicos similares Clarificar cules son los sntomas particulares que pueden ser crticos para predecir un tratamiento activo versus diferencia con placebo (por ej., sntomas neurovegetativos de la depresin) Clarificar los subtipos especficos o atpicos de presentaciones que pueden no tener beneficio de los tratamientos estndar (por ej., trastornos depresivos psicticos o atpicos) Realizar estudios de replicacin as como estudios clnicos en mltiples sitios Por ltimo, los diagnsticos sobre la base de la etiologa o la fisiopatologa son superiores a los diagnsticos sintomticos o sindrmicos en cuanto a su utilidad y especificidad. Al haberse completado el Proyecto del Genoma Humano, la promesa de una homogeneidad mayor en las categoras diagnsticas basadas en la informacin gentica podr orientar de manera creciente las estrategias teraputicas (6-10). Como en otras reas de la medicina, la posibilidad de un resultado exitoso aumenta sobre la base del nivel de especificidad diagnstica, dado que el tratamiento puede entonces dirigirse a los factores causales subyacentes.

PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

PRINCIPIO 2
La psicofarmacoterapia sola es en general insuficiente para una recuperacin completa. Si bien el tratamiento farmacolgico puede ser el elemento central para la recuperacin de muchos trastornos, las intervenciones psicosociales y educacionales son casi siempre tiles, as como lo son las formas de psicoterapia ms especializadas cuando estn indicadas. Los ejemplos de esto ltimo incluyen la utilizacin de agentes ansiolticos en combinacin con las modificaciones conductuales para los trastornos fbicos o la utilizacin de psicoterapia cognitivo-conductual o interpersonal ms antidepresivos para los trastornos depresivos. Adems, dado que muchos de los psicotrpicos suelen tener un retraso al inicio de la accin, el asesoramiento temprano puede evitar la suspensin prematura as como brindar esperanza y tranquilidad durante esta fase de demora. Los mdicos, adems de comunicar en una forma comprensible la naturaleza de los sntomas y del trastorno, y de incorporar al paciente y a su familia como participantes activos en el plan teraputico, en general debern estar preparados para responder las siguientes preguntas: Qu me est sucediendo? Mejorar? Qu tomar? Cunto tiempo tomar? Cules son las limitaciones de mi afeccin y del tratamiento propuesto? Cunto costar? Las explicaciones simples y directas de la afeccin de un paciente y el fundamento de un curso especfico de accin son, en general, bien recibidas. Para aquellos que no se beneficiarn debido a una disrupcin cognitiva, una muestra de confianza y expresiones de inters y empata suelen ser teraputicas. Debera comunicarse una revisin breve y minuciosa de lo que se sabe acerca del trastorno del paciente, lo que permite disipar mitos comunes acerca de su afeccin (por ej., el problema se relaciona con la falta de fuerza moral). El pronstico del paciente debe ser explicado en forma realista y, dentro de lo posible, optimista. Tambin se deben discutir diferentes opciones teraputicas, como se seala en Consentimiento informado en el Captulo 3.

Si bien el mdico puede tomar el papel de consejero y asesor, el curso de accin definitivo deber dejarse por cuenta del paciente, excepto en aquellos pocos casos en los que el paciente no puede tomar una decisin racional, prudente e informada por s mismo. Incorporar al paciente dentro del proceso como un participante activo es beneficioso para la autoestima y mejora la adherencia al tratamiento. Sin embargo, existen dos casos en los que el mdico no debe remitirse a los deseos del paciente: si la enfermedad afecta en forma significativa la capacidad para tomar una decisin informada y cuando se solicita un tratamiento (por ej., frmaco que puede ser objeto de abuso) que no puede ser provisto de buena fe. El proceso educacional debe continuar durante toda la relacin teraputica y a menudo implica la clarificacin de los problemas cuando surgen. Cuando un paciente no responde al tratamiento de primera lnea, el siguiente paso es debatir las razones posibles as como el fundamento de intentar una segunda estrategia teraputica o estrategias teraputicas subsiguientes. Por ltimo, debido a que muchos trastornos psiquitricos son recurrentes, la educacin del paciente y de la familia en cuanto a los primeros signos de advertencia de una recidiva, puede permitir una intervencin ms precoz y quizs, incluso, la prevencin. De este modo, un paciente puede sufrir menos secuelas adversas, evitar con frecuencia internaciones innecesarias y fases de recuperacin prolongadas de exacerbaciones subsiguientes repetidas. Adems de una farmacoterapia adecuada, suelen indicarse formas especficas de psicoterapia. Estas pueden incluir psicoterapia cognitiva o interpersonal, o diferentes tcnicas de desensibilizacin conductual y biorretroalimentacin. Algunos pacientes pueden beneficiarse con la psicoterapia orientada al esclarecimiento; asesoramiento de grupo, familiar o conyugal, o ambos. Por ltimo, en los trastornos ms crnicos, los pacientes a menudo se benefician con rehabilitacin vocacional. Un profesional informado reconoce que estos trastornos no se producen sobre el vaco e, independientemente del diagnstico, cada paciente requiere un plan teraputico individualizado para optimizar los resultados.

PRINCIPIO 3
La fase de una enfermedad (por ej., aguda, subcrnica, crnica) y el momento de la

Captulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES

intervencin (aguda, de mantenimiento, profilaxis) son crticamente importantes en cuanto a la estrategia inicial y la duracin del tratamiento. Una vez que un episodio agudo ha sido adecuadamente controlado, con frecuencia es necesario extender el tratamiento en curso para prevenir la recidiva en una fase aguda. Algunos pacientes con antecedentes crnicos o subcrnicos tambin deberan recibir profilaxis indefinida debido a la elevada posibilidad de recurrencia. Sin embargo, ya que es difcil predecir en forma precisa qu pacientes tendrn episodios subsiguientes, los mdicos pueden ser renuentes a exponer a los efectos adversos de un tratamiento a largo plazo a aquellos pacientes que no experimentarn una recurrencia. El curso de una enfermedad tambin determina la necesidad y la duracin del tratamiento de mantenimiento y del tratamiento profilctico. En particular, la profilaxis puede no estar indicada en un primer episodio no complicado, lo que depende del trastorno especfico y de la respuesta del paciente a las intervenciones estndar. Por el contrario, son candidatos a la profilaxis permanente los pacientes con antecedentes de recurrencias mltiples; con una historia familiar de trastornos psiquitricos, con duraciones prolongadas o particularmente severas de episodios agudos, y con una tasa de respuesta tarda a la intervencin teraputica. Algunos medicamentos son claramente adecuados durante una fase aguda de tratamiento, pero no para los objetivos de mantenimiento o de profilaxis. Otros frmacos pueden no ser muy tiles para el manejo agudo, pero son excepcionalmente beneficiosos para el mantenimiento o la profilaxis. Por ejemplo, en un episodio manaco agudo, las benzodiacepinas en forma complementaria pueden rpidamente sedar a un paciente; sin embargo, estos frmacos no son ideales como una estrategia de mantenimiento una vez que los sntomas agudos estn bajo control. Sin embargo, con signos prematuros de progreso o posible recidiva, estos frmacos pueden nuevamente tener una funcin para prevenir la recidiva en una fase manaca completa. A la inversa, el litio es relativamente ineficaz para las exacerbaciones manacas ms severas, pero muy eficaz para el mantenimiento y la profilaxis una vez que los sntomas agudos estn controlados con otras intervenciones.

PRINCIPIO 4
Siempre se debe considerar la relacin riesgobeneficio cuando se desarrolla una estrategia teraputica. La determinacin de la eficacia global de un tratamiento debe considerar la eficacia as como la seguridad y la tolerancia (11). Los factores especficos por considerar son tanto las contraindicaciones psiquitricas como las fsicas. Por ejemplo, el bupropin est contraindicado en pacientes depresivos con antecedentes de crisis epilpticas o un trastorno de la alimentacin debido al aumento del riesgo de crisis epilpticas mientras recibe este agente. Por el contrario, puede ser una eleccin adecuada para un trastorno bipolar con episodios depresivos intermitentes que, por otra parte, est bajo un buen control con los estabilizadores estndar del estado de nimo. Esta consideracin se basa en los datos limitados que sugieren que es menos probable que el bupropin induzca un viraje hacia la mana en comparacin con los antidepresivos de primera generacin. Otro ejemplo es evitar las benzodiacepinas para el tratamiento del trastorno de pnico en pacientes con antecedentes de alcoholismo o de abuso de hipnticos-sedantes debido al aumento del riesgo del mal uso o la dependencia. En esta situacin (y en general), suelen ser ms adecuados los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Es sumamente importante la evaluacin del estado psiquitrico y fsico. La presencia de trastornos mdicos intercurrentes, as como cualquier medicacin utilizada para tratarlos, aumenta la posibilidad de un resultado adverso con una medicacin psicotrpica que se considera conveniente. Algunos antidepresivos tricclicos (ATC) o antipsicticos de baja potencia podran estar contraindicados en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio, debido al potencial de efectos adversos sobre la funcin cardaca. Otro ejemplo es evitar la carbamazepina (CBZ) en pacientes con trastorno bipolar con un recuento leucocitario persistentemente bajo. Por ltimo, los -bloqueantes estn tpicamente contraindicados en pacientes con asma. Un problema relacionado es la capacidad del paciente para metabolizar y eliminar las drogas en forma adecuada. Por ejemplo, el litio se excreta completamente por los riones. Con dosis estndares podran desarrollarse niveles eleva-

PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

dos, potencialmente txicos si un paciente sufre una alteracin significativa de la funcin renal. Si bien la dosis podra ajustarse para compensar la disminucin en la depuracin del frmaco, podra ser ms adecuado elegir otro estabilizador del humor como el valproato o la CBZ, dado que ambos se metabolizan principalmente a travs del hgado. Una consideracin final es la econmica, que incluye los costos de adquisicin y una gran cantidad de otros factores que pueden aumentar el gasto global del tratamiento (vase Costo de tratamiento en el Captulo 3).

PRINCIPIO 6
Es importante dirigirse a sntomas especficos y controlar su presencia o ausencia durante un curso de tratamiento completo. Por ejemplo, en un paciente bipolar, la reduccin de la amplitud de los cambios del estado del humor puede ser el foco del tratamiento agudo. Sin embargo, durante la fase de mantenimiento, el pronosticador ms sensible de una recidiva inminente podra ser una disminucin de la necesidad de dormir. La atencin cuidadosa al comienzo de un sntoma de este tipo puede conducir a un tratamiento temprano, que previene una recidiva o recurrencia completa. Tambin es importante reconocer que algunos sntomas pueden mejorar antes que otros. En un episodio depresivo, los sntomas vegetativos, tales como las alteraciones del sueo y del apetito, podrn a menudo responder tempranamente en el curso del tratamiento, mientras que el humor puede tomar varias semanas para mejorar. El uso de evaluaciones estndar (por ej., el Beck Depression Inventory [BDI]) puede ayudar a monitorear y rastrear con mayor precisin los cambios en diferentes sntomas. El mdico, conocedor de estos diferentes patrones temporales de respuesta, puede estar estimulado para continuar con un abordaje determinado. Adems, la educacin del paciente con relacin a la evolucin temporal diferencial para responder a diferentes sntomas puede facilitar la adherencia. Luego, durante la fase de mantenimiento/profilaxis, el mdico debe controlar la eficacia con la que un tratamiento impide la reaparicin de los sntomas agudos.

PRINCIPIO 5
Los antecedentes personales previos (y posiblemente familiares) de una buena o una mala respuesta a un agente especfico habitualmente determinan la eleccin de primera lnea para un episodio subsiguiente. Debido al desarrollo de frmacos nuevos con mecanismos de accin ms refinados, las respuestas del paciente a las intervenciones teraputicas son cada vez ms importantes como fuentes de datos. Una respuesta inadecuada o mala tolerancia a un estudio previo con una clase especfica de medicacin (por ej., un ISRS) podra sugerir la necesidad de intentar una clase farmacolgica diferente (por ej., bupropin). La respuesta (si es de mejora o de deterioro) tambin puede brindar una introspeccin sobre la fisiopatologa subyacente. Por lo tanto, el monitoreo cuidadoso de los resultados puede generar informacin para modificar los tratamientos subptimos previos. Si la respuesta previa o inicial es inadecuada, los problemas frecuentes para considerar incluyen: Un diagnstico adecuado, que incluye subtipos especficos (por ej., depresin delirante) Aptitud del tratamiento (por ej., dosis suficiente, duracin y concentracin en sangre) Falta de adherencia Alcoholismo o toxicomana intercurrente; problemas mdicos o el uso concomitante de remedios naturales, medicamentos de venta bajo receta o medicamentos de venta libre Ausencia de un respaldo social adecuado o apropiado La presencia de un diagnstico del Eje II

PRINCIPIO 7
Es necesario observar el desarrollo de efectos adversos a lo largo del tratamiento completo. Con frecuencia, un monitoreo de este tipo implica la utilizacin del laboratorio para asegurar la seguridad as como la eficacia ptima (12). Es importante confirmar que los efectos adversos son provocados realmente por un tratamiento especfico. Dado que los pacientes en los estudios clnicos suelen tener un amplio rango de efectos adversos cuando reciben placebo, no se deber concluir prematuramente que estos eventos se deben al medicamento activo.

Captulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES

Con el desarrollo de agentes ms especficos, es cada vez ms importante destacar y comunicar los efectos conductuales indeseables as como las reacciones fsicas. Por ejemplo, si un paciente se vuelve excesivamente pasivo, existe la posibilidad de que la conducta sea dejada de lado o atribuida a la entidad psiquitrica subyacente cuando podra ser un efecto no reconocido previamente de un medicamento nuevo. La identificacin de efectos adversos previamente desconocidos (aunque indeseables por s mismos) puede ser la base para la prxima ronda de descubrimientos casuales acerca de la fisiopatologa subyacente de un trastorno determinado. En este contexto, la primera funcin del laboratorio es detectar efectos adversos especficos en rganos afectados (vase Rol del laboratorio ms adelante en este captulo). El monitoreo generalmente se ajustar a un tratamiento especfico dados sus potenciales conocidos para causar determinados problemas. Los ejemplos incluyen el hemograma completo peridico con la CBZ o la clozapina, y los estudios de la funcin tiroidea y de la funcin renal con el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con litio. Otra utilizacin del laboratorio es el monitoreo farmacoteraputico (MFT) para los psicotrpicos con rangos ptimos definidos, ndice teraputico estrecho o ambos. Si bien el MFT no es esencial para muchos psicotrpicos, s lo es para otros (por ej., litio, varios ATC, valproato, CBZ). Tambin puede ser til para optimizar la utilizacin de algunos antipsicticos (por ej., haloperidol, olanzapina, clozapina) (13). La misma dosis de muchos de estos frmacos producen concentraciones sustancialmente diferentes entre los diferentes pacientes debido a mltiples factores (por ej., la velocidad de eliminacin puede variar en un grado clnicamente significativo entre los pacientes). Como consecuencia, algunos pacientes podrn desarrollar concentraciones subteraputicas, teraputicas o txicas. El MFT puede brindar informacin necesaria sobre la rapidez con la que un paciente elimina el frmaco, por lo que puede ajustarse la dosis para maximizar la eficacia y la seguridad (vase Captulo 2). Las alteraciones en las concentraciones de los frmacos tambin pueden estar influenciadas por factores genticos. Un ejemplo son los malos metabolizadores CYP 2D6, que no pueden convertir adecuadamente el tamoxifeno en su molcula activa (endoxifeno),

comprometiendo de ese modo la capacidad de este agente para prevenir la recurrencia del cncer de mama (14).

Evaluacin diagnstica
El diagnstico es crtico para comprender las quejas que presentan los pacientes as como para servir de base para el desarrollo de estrategias teraputicas. Por esta razn, cada seccin de tratamiento de este libro est precedida por un debate introductorio sobre los trastornos psiquitricos mayores relevantes, que incluyen una perspectiva histrica para subrayar la evolucin natural de nuestra nomenclatura y los criterios utilizados para definir categoras especficas. Adems, tambin refinamos esta organizacin incorporando factores que suelen afectar la presentacin y la respuesta al tratamiento. Estas variables incluyen: La fase de la enfermedad que est siendo tratada (por ej., tratamiento agudo, prevencin o atenuacin de recidiva o recurrencia) Problemas que introducen confusin, tales como otras afecciones mdicas o psiquitricas Estresantes psicosociales, en la medida que afectan la presentacin de los sntomas y la eficacia del tratamiento Nuestro modelo reconoce que la comprensin actual de la fisiopatologa y etiologa est avanzando, pero todava en una etapa rudimentaria. Por lo tanto, la evaluacin diagnstica es un proceso permanente que debe ser actualizado continuamente a lo largo del tratamiento. Estas revisiones estn basadas en la informacin adquirida del paciente durante el seguimiento, que incluyen la respuesta, respuesta parcial o ausencia de respuesta a intervenciones especficas, as como a la aparicin de nuevos conocimientos provenientes de investigaciones cientficas posteriores. La evaluacin diagnstica consiste en varias etapas: Un relato subjetivo por parte del paciente y fuentes colaterales de la informacin pertinente, que incluye antecedentes personales y familiares. Parmetros objetivos, que incluyen el examen del estado mental

PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Impresin inicial del mdico, que culmina en un diagnstico preliminar principal y diagnsticos diferenciales Planificacin del tratamiento, que incluye estudios diagnsticos adicionales, estrategias teraputicas de primera lnea y educacin del paciente y de la familia

COMPONENTE SUBJETIVO
Este aspecto de una evaluacin psiquitrica incorpora varias fuentes de informacin, que incluyen el propio relato del individuo, informes de la familia y los amigos, la fuente de derivacin y cualquier base de datos previa (por ej., el registro de una internacin previa). Es esencial la obtencin de informacin bsica de identificacin, tal como edad, sexo, raza, estado civil, situacin familiar actual, circunstancias de vida, capacidades laborales, situacin laboral presente y fuentes de ingresos. La comunicacin por parte de la persona de los problemas bsicos, o la queja principal, establecern un escenario para la dilucidacin de la cronologa de los eventos precipitantes que culminaron en la bsqueda de ayuda. Lo siguiente es una exploracin de cualquier antecedente o tratamiento psiquitrico previo, o ambos, ya sea a nivel personal o en otros miembros de la familia; y el uso o abuso de medicamentos, drogas ilcitas o alcohol. Las autoevaluaciones de deteccin, tales como el BDI y el Mood Disorders Questionnaire (MDQ) brindan una informacin adicional importante.

COMPONENTE OBJETIVO
Los datos objetivos incluyen una evaluacin fsica minuciosa (que incluye un examen neurolgico), complementada por datos de laboratorio, tales como un anlisis de sangre de rutina, anlisis de orina, radiografa de trax, electrocardiograma y deteccin de drogas (vase Rol del laboratorio ms adelante en este captulo). Habitualmente, toda esta informacin se obtiene cuando una persona ingresa por primera vez a un hospital. Sin embargo, en el mbito ambulatorio, el mdico puede seleccionar aquellas pruebas que considera adecuadas para el momento. El examen del estado mental es el aspecto ms importante en esta etapa y analiza cmo se siente, acta y piensa la persona en el momento de la entrevista (es decir, una evaluacin

transversal versus longitudinal). El mdico comienza con una observacin bsica del aspecto y de la conducta motora, que incluye el afecto (es decir, reacciones emocionales francas en trminos de intensidad, calidad, adecuacin y continuidad) y del humor (es decir, tono afectivo subyacente). Es importante sealar que el afecto y el humor pueden no siempre ser sinnimos y esta discrepancia puede complicar la evaluacin diagnstica. Los procesos de pensamiento reflejan nuestra capacidad para asimilar y comunicar ideas en una forma lgica y coherente. El contenido del pensamiento explora la sustancia de la propia ideacin; y pueden aparecer anomalas tpicas, tales como obsesiones, fobias, ilusiones, delirios o alucinaciones. La evaluacin de la memoria y la orientacin es crtica para diferenciar un trastorno psiquitrico frente a un trastorno mdico no psiquitrico. La memoria de eventos inmediatos, recientes y remotos puede evaluarse fcilmente, as como la orientacin en el tiempo, lugar, persona, espacio y situacin. Si se presume que el nivel de ansiedad no es suficiente para afectar las respuestas a las preguntas en estas reas, los dficits habitualmente implican cierto deterioro del funcionamiento cerebral, que puede ser reversible (por ej., delirio) o no (por ej., demencia). La capacidad intelectual se considera en el contexto de las oportunidades sociales, culturales y educacionales del individuo. La presentacin de situaciones de resolucin de problemas congruentes con circunstancias de la propia vida es una excelente manera de determinar el intelecto y la capacidad para hacer juicios profundos. La introspeccin posee muchos niveles de significado. Puede simplemente referirse a una apreciacin bsica de cmo y por qu los individuos se encuentran en su situacin presente, o puede referirse a una apreciacin de un conjunto ms complejo de relaciones causales que han culminado en el problema actual. La capacidad de abstraccin es la capacidad para percibir un conjunto conceptual en entidades aparentemente diferentes o separadas. Esta capacidad puede evaluarse a travs de la comprensin de proverbios por parte del paciente y la apreciacin del humor. Para resumir, el examen del estado mental subraya diferentes aspectos de funcionamiento. Cada componente subsiguiente requiere que los aspectos anteriores estn intactos para una prueba de realidad adecuada, as como la expresin pti-

Captulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES

ma de la propia personalidad segn sea percibida subjetivamente y observada objetivamente en cuanto a emociones, pensamientos y conducta.

IMPRESIN INICIAL
A partir de la obtencin de la informacin necesaria de fuentes subjetivas y objetivas, la prxima etapa es desarrollar una evaluacin diagnstica preliminar que, cuando sea posible, incluya comentarios sobre los cinco ejes principales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th. Ed., Text Revision [DSM-IV-TR] 4 edicin, Texto revisado [DSM-IV-TR] (15)) como as tambin otras consideraciones diagnsticas diferenciales. La evaluacin diagnstica sirve a diferentes propsitos: Es una forma abreviada de rotular y referirse a las dolencias del paciente. Suministra una forma conceptualizada de las dolencias dentro del marco de nuestro conocimiento actual, para poder instituir el tratamiento adecuado. Facilita la investigacin al permitir la obtencin sistemtica de datos a partir de diferentes pacientes con la misma afeccin. Es importante para la facturacin. La evaluacin ms bsica es una descripcin del fenmeno (por ej., ansiedad, etiologa indeterminada). Una evaluacin tambin toma la forma adicional de una impresin inicial (por ej., trastorno fbico) y un diagnstico diferencial de otras posibles categoras que necesitan mayor exploracin (por ej., descartar hipertiroidismo, descartar depresin agitada). Como tal, el diagnstico sirve como una funcin mdica anloga a la formulacin de la hiptesis en la ciencia. El valor de un diagnstico dado (o hiptesis) est determinado por el grado en que explica los hechos del caso (es decir, la presentacin, el curso y la respuesta al tratamiento). Si el diagnstico no lleva a un resultado aceptable del tratamiento sobre la base de estos criterios, se debe revisar de la misma manera que lo necesita una hiptesis durante un experimento cientfico.

inicial de tratamiento, incluyendo el rol potencial de la farmacoterapia. La primera consideracin es decidir si se necesita otra prueba diagnstica. Los procedimientos tpicos incluyen la obtencin de antecedentes concordantes a partir del cnyuge, familia o amigos cercanos; pruebas psicolgicas y otras evaluaciones fsicas y neurolgicas indicadas por los hallazgos iniciales. Estos pasos deben refinar an ms el examen de la impresin diagnstica. Con frecuencia, tambin existe la necesidad de considerar y tratar ms de un problema. El curso de tratamiento en una internacin puede consistir simplemente en la separacin del individuo de tensiones ambientales recientes y permitir la estabilizacin de los recursos restauradores del propio paciente en el ambiente protector y comprensivo de la internacin. Sin embargo, con frecuencia se necesitan otros tratamientos que pueden incluir: Psicoterapia (por ej., individual, familiar) Socioterapia (por ej., terapia recreacional, ocupacional, de actividad) Farmacoterapia (por ej., ansiolticos, antidepresivos, estabilizadores del humor, antipsicticos) Neuromodulacin teraputica (por ej., tratamiento electroconvulsivo, estimulacin vagal, estimulacin magntica transcraneal) Aunque el centro de este texto es la farmacoterapia, tambin se abordar la incorporacin de otras modalidades ya que suele ser crucial para obtener un resultado exitoso.

Estrategias diagnsticas
Aunque el curso ideal sera considerar a los sntomas como manifestaciones conductuales de una patologa cerebral subyacente y formular los subsiguientes planes de tratamientos sobre esta presuncin, actualmente la mayora de los tratamientos estn indicados por un diagnstico especfico o por sntomas especficos. Este texto desarrolla un marco jerrquico para considerar las elecciones de tratamiento de primera lnea y las opciones posteriores si fracasa la intervencin inicial. Nosotros comenzamos con recomendaciones de tratamiento a partir del punto de vista de nuestra actual nosologa diagnstica. Tambin consideramos a los pacientes

PLANEAMIENTO DEL TRATAMIENTO

La ltima etapa (y obvia culminacin) de la evaluacin diagnstica es la formulacin del plan

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

que no se ajustan fcilmente a una categora diagnstica mayor nica o en quienes el tratamiento basado en constelaciones sindrmicas no fue exitoso. Cuando es posible, sugerimos una estrategia que se basa en datos sobre la fisiopatologa subyacente. Estas estrategias de trabajo se obtienen de los sntomas conductuales presentes y de la calidad de la respuesta a estudios teraputicos previos.

EVALUACIN MDICA
Los principios generales de la evaluacin incluyen: Un examen fsico detallado puede revelar problemas mdicos previamente inadvertidos; problemas mdicos nuevos y no relacionados; diagnsticos incorrectos o efectos adversos asociados con diferentes tratamientos. Evitar una serie de pruebas de deteccin sistemtica que son antieconmicas y con limitada utilidad clnica. En su lugar, son ideales las pruebas especficas de laboratorio basadas en una evaluacin e integracin cuidadosa de los antecedentes y del examen fsico. Reconocimiento de los signos y/o sntomas presentes que indican la necesidad de otra evaluacin mdica (por ej., antecedentes conocidos de enfermedades clnicas recurrentes o crnicas, sntomas fsicos destacados, evidencia de trastorno mental orgnico en el Mini-examen del estado metal [MMSE], trastorno por uso de sustancias). En casos especficos, el empleo de opciones de tratamiento que requieren pruebas de laboratorio (por ej., litio, clozapina, ECT).

Educacin
La educacin de un paciente, como as tambin de su familia, es de mayor importancia para el xito de cualquier plan de tratamiento. Los buenos mdicos, como los buenos maestros, Se comunican con un nivel adecuado para que la persona pueda comprender Transmiten sus sugerencias en el contexto de un marco terico de trabajo (sea acertado o errneo) Alientan al paciente y a su familia para que sean participantes activos en el proceso de tratamiento

Rol del laboratorio

El inters en los sustratos neurobiolgicos de las alteraciones psiquitricas fue paralelo al aumento de los tratamientos efectivos, que a su vez ampli el papel del laboratorio en la evaluacin de los pacientes. Aunque el laboratorio nunca puede reemplazar al discernimiento mdico en psiquiatra ni en ninguna otra especialidad mdica, puede tener un papel significativo en: Dilucidar y cuantificar los factores biolgicos que se asocian con varias alteraciones psiquitricas Determinar la eleccin del tratamiento Monitorear la respuesta clnica Esta seccin revisa la evaluacin mdica estndar del paciente psiquitrico, resume las pruebas especficas de uso habitual en el ambiente clnico y de investigacin y debate el papel del laboratorio en la evaluacin del tratamiento (por ej., MFT, pruebas farmacogenticas) (12,16).

EVALUACIONES EN LA INTERNACIN DE LOS PACIENTES

La Tabla 1-3 describe una serie de pruebas de deteccin sistemtica para evaluar la condicin fsica general del paciente. Se puede necesitar pruebas de laboratorio complementarias y diagnsticas cuando los indicios especficos de los antecedentes, el examen fsico o las pruebas iniciales de laboratorio sugieren una alteracin fsica (Tabla 1-4). Por ltimo, la Tabla 1-5 enumera las pruebas que se utilizan habitualmente en circunstancias clnicas especficas.

PRUEBAS DE LABORATORIO
Las alteraciones demostrables en el laboratorio en los trastornos psiquitricos no son an lo suficientemente especficas ni sensibles como para identificar con certeza el diagnstico correcto o el tratamiento adecuado. Sin embargo, pueden indicar una asociacin entre un trastorno determinado y una medicin especfica, que puede o no ser relevante para su patognesis o etiologa.

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TABLA 1-3 EVALUACIN GENERAL DE LABORATORIO Hemograma y frmula leucocitaria Bioqumica general de la sangre Pruebas de la funcin tiroidea (por ej., TSH, T3, T4) Deteccin para sfilis (por ej., VDRL o RPR) Anlisis de orina Porfirinas en orina; osmolalidad Sangre oculta en materia fecal Radiografa de trax Electrocardiograma (cuando est indicado) Prueba de embarazo (en todas las mujeres elegibles)
RPR, reactante plasmtico rpido; TSH, hormona estimulante del tiroides; VDRL, laboratorio de investigacin de enfermedad venrea. Adaptado de Israni TH, Janicak PG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psychiatry: Diagnosis and Therapy. 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange; 1993:3039.

peculiares pueden ayudar a identificar individuos vulnerables.

Pruebas neuroendocrinas
Dado que el asiento de la modulacin hormonal se encuentra en el eje lmbico-hipotlamo-hipofisario, las modificaciones endocrinas sirven como correlaciones importantes en los trastornos psiquitricos mayores. Estos cambios incluyen la concentracin inicial de hormonas como as tambin la respuesta a los estmulos farmacolgicos. De igual importancia, las alteraciones endocrinas pueden presentarse con sntomas psiquitricos (por ej., sntomas manacos en el hipertiroidismo, depresin severa en el hipercortisolismo, sntomas psicticos asociados con el sndrome de Cushing).

Prueba de supresin con dexametasona. La

Los marcadores biolgicos pueden ser dependientes del estado y servir como ayuda en el diagnstico de una enfermedad psiquitrica especfica con la cual se asocian, como as tambin ser tiles para el seguimiento de la respuesta al tratamiento. Por otra parte, los marcadores biolgicos prueba de supresin con dexametasona (PSD) comprende habitualmente una dosis oral de 1,0 mg que se ingiere a las 11 de la noche. En el caso de pacientes internados, las muestras de sangre suelen extraerse el da siguiente a las 8, 16 y 23 horas. En el caso de pacientes ambulatorios, habitualmente se obtiene una sola muestra a las 16 horas. Luego se analizan estas muestras en cuanto a la concentracin de cortisol plasmtico. Normalmente, la dosis nica de 1,0 mg de dexametasona administrada a las 11 de la noche suprimir la secrecin de cortisol plasmtico y provocar una concentracin inferior a 5 g/dl durante las siguientes 24 horas. Los niveles superiores a este nmero indican la falta de supresin o un resultado positivo de la prueba. Sin embargo, debido a la variacin en los mtodos de valoracin, cualquier concentracin en el rango de 4 a 7 g/dl debe interpretarse con precaucin. Una PSD anormal (falta de supresin) aumenta la posibilidad de un episodio depresivo mayor o, al menos, un componente afectivo de la enfermedad. Sin embargo, no se puede utilizar como prueba diagnstica, debido a su baja especificidad (es decir, identifica solamente un 45% a 50% aproximadamente de los pacientes con depresin mayor), ni sirve como un sistema de deteccin adecuado ya que aproximadamente el 7% de los individuos normales de control y aproximadamente el 19% de los pacientes con esquizofrenia aguda pueden no presentar supresin (17,18). Algunos estudios tambin indicaron

TABLA 1-4 EVALUACIONES COMPLEMENTARIAS Radiografas de crneo; TC; RM EEG; potenciales evocados Polisomnografa; tumescencia peneana nocturna Deteccin toxicolgica en orina Niveles de alcohol en aliento y/o en sangre Concentraciones sricas de medicamentos Niveles de cido flico y B12 Deteccin de metales pesados Ceruloplasmina ESR Prueba de HIV Anticuerpos antincleo Prueba de monospot Prueba cutnea para TBC Cultivos hematolgicos Gases en sangre arterial Puncin lumbar con estudios de LCR LCR, lquido cefalorraqudeo; TC, tomografa computada; EEG, electroencefalograma; ESR, eritrosedimentacin; HIV, virus de inmunodeficiencia humana; RM, resonancia magntica; TBC, tuberculosis Adaptado de Israni TH, Janicak PG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psychiatry: Diagnosis and Therapy. 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange; 1993:3039.

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 1-5

EVALUACIONES PARA CIRCUNSTANCIAS CLNICAS ESPECFICAS

Pruebas de la funcin tiroidea ECG (si la edad es >45 aos o est clnicamente indicado) Anlisis de orina Test de embarazo Control para anticonvulsivos (e.g., ACV, CBZ) Hemograma completo a y frmula leucocitaria Pruebas de la funcin heptica Electrolitos sricos Urea y creatinina sricas Test de embarazo HLA-B+* 1502 en pacientes de etnia asitica (especficamente para CBZ) Control para clozapina Hemograma con frmula leucocitaria (basal, en forma semanal durante seis meses, luego bisemanal por seis meses, luego mensual) Control para tratamiento electroconvulsivo Hemograma completo Bioqumica de la sangre Radiografa de trax; radiografa de la columna (si est indicado) Anlisis de orina ECG

Pacientes psiquitricos ancianos Hemograma completo y frmula leucocitaria ESR Niveles sricos de B12 y folatos SMA-20 Pruebas de la funcin heptica Pruebas serolgicas para sfilis Anlisis de orina Puncin lumbar Radiografa de trax ECG Radiografa de crneo; EEG (si est indicado) TC; RM (si est indicado) Sospecha de abuso de sustancias Niveles de alcohol en aliento y en sangre Deteccin de drogas en orina Deteccin toxicolgica en suero con GC-MS Control para el litio Hemograma completo Electrolitos sricos Urea y creatinina sricas

CBZ, carbamazepina; TC, tomografa computada; ECG, electrocardiograma; EEG, electroencefalograma; ESR, eritrosedimentacin; GC-MS, espectroscopa de masa - cromatografa; HLA, antgeno leucocitario humano; RM, resonancia magntica; ACV, cido valproico Adaptado de Israni TH, Janicak PG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psychiatry: Diagnosis and Therapy. 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange; 1993:3039.

que el fracaso en la normalizacin de la PSD despus del tratamiento de la depresin podra indicar una mayor posibilidad de recurrencia (19). La Tabla 1-6 enumera las causas de resultados falsos positivos y falsos negativos en la PSD.

Prueba de estimulacin de la hormona liberadora de tirotrofina. En la prueba de estimulacin de la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se comienza con una va endovenosa a las 8:30 de la maana despus de una noche de ayuno. A las 8:59 horas se obtienen muestras de sangre para los ndices tiroideos iniciales, incluyendo la hormona estimulante del tiroides (TSH). A las 9:00 de la maana se administra TRH sinttica por va endovenosa (habitualmente se administra una dosis de 500 g en 30 segundos). Los efectos colaterales transitorios incluyen sntomas gastrointestinales o genitourinarios, sensacin de calor, sequedad de boca o gusto metlico y sensacin de opresin en el pecho. Luego se recolectan muestras de plasma para anlisis de concentracin de TSH despus de 15, 30, 60 y 90 minutos de la infusin de TRH.

Una respuesta normal es un aumento en la TSH plasmtica de 5 a 15 U/ml superior al nivel inicial. Una respuesta menor a 5 U/ml superior al nivel inicial generalmente se considera alterada (algunos laboratorios consideran alterada una respuesta inferior a 7 U/ml). Se encuentra una respuesta anormal en aproximadamente el 25% de los pacientes con depresin mayor. Una respuesta alterada de TSH (especialmente en conjunto con una PSD anormal) puede ayudar a confirmar el diagnstico diferencial de un episodio de depresin mayor y avalar la continuacin del tratamiento antidepresivo. Una TSH inicial aumentada o una respuesta aumentada de la TSH (mayor a 30 U/ml) en conjunto con otros ndices tiroideos, puede identificar pacientes con hipotiroidismo que simulan un trastorno depresivo. Estos pacientes pueden recibir el mayor beneficio con un tratamiento de reemplazo tiroideo.

Otras pruebas neuroendocrinas. Estas pueden incluir las siguientes: Respuesta acortada de la hormona de crecimiento a varios estmulos, tal como hipoglucemia

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TABLA 1-6 CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS O NEGATIVOS EN LA PRUEBA DE LA SUPRESIN DE LA DEXAMETASONA Falsos positivos Embarazo Obesidad Prdida de peso o desnutricin Abuso/abstinencia de alcohol Infecciones Trauma Diabetes mellitus Carcinoma Sndrome de Cushing Anorexia nerviosa Enfermedad cardaca/renal Enfermedad cerebrovascular Interrupcin de antipsicticos Epilepsia del lbulo temporal Drogas Estrgenos Narcticos Hipnticos y sedantes Anticonvulsivos Falsos negativos Enfermedad de Addison Hipopituitarismo Metabolismo lento de la dexametasona Drogas Corticoesteroides exgenos Indometacina Dosis altas de benzodiacepinas Dosis altas de ciproheptadina

Adaptado de Rosse RB, Deutsch LH, Deutsch SI. Medical assessment and laboratory testing in psychiatry. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:732754.

inducida por insulina, L-dopa, 5 hidroxitriptamina, apomorfina, D-anfetamina, clonidina, hormona liberadora de hormona de crecimiento y TRH. Por ejemplo, la prueba de clonidina mide la respuesta pos-sinptica de los receptores 2-adrenrgicos y puede ser un marcador caracterstico de la depresin (20). La respuesta acortada de prolactina a agentes tales como metadona y L-triptofano puede ser secundaria a la deficiencia de serotonina en la depresin. Los niveles plasmticos de melatonina y los niveles urinarios de su principal metabolito, 6-hidroximelatonina se utilizaron en investigacin como ndices de funcin noradrenrgica antes y despus del tratamiento con antidepresivos.

minucin en los niveles del metabolito de la serotonina, el cido 5-hidroxiindolactico (5HIAA) en el lquido cefalorraqudeo. Una disminucin en orina de 24 horas de 3metoxi-4-hidroxifenilglicol (metabolito de la norepinefrina) principalmente en la depresin bipolar. Los marcadores tisulares perifricos incluyen biomolculas complejas de alto peso molecular (receptores) y sistemas enzimticos que se pueden obtener fuera del sistema nervioso central (SNC) (por ej., plaquetas, linfocitos, fibroblastos, eritrocitos) y se cree que reflejan o son paralelos a la actividad neuronal central. Algunos hallazgos notables incluyen: Aumento de los receptores 2-adrenrgicos plaquetarios en la depresin Disminucin de los sitios de unin del receptor adrenrgico en linfocitos en alteraciones afectivas. Disminucin significativa de los sitios de unin de imipramina marcada con 3H en plaquetas de pacientes deprimidos y obsesivos-compulsivos. Alteraciones en la expresin proteica de la tirosin hidroxilasa y de los receptores y adrenrgicos en los pacientes con comportamiento suicida (21)

Marcadores bioqumicos
Aunque los estudios de neurotransmisores y sus metabolitos encuentran numerosas alteraciones, ninguna prueba relacionada de laboratorio puede mejorar el diagnstico o tratamiento en forma confiable. Algunos hallazgos notables incluyen: Una asociacin entre la agresin impulsiva, comportamiento suicida o ambos con una dis-

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Aumento de los receptores plaquetarios de 5HT2A en pacientes suicidas, independientemente del diagnstico (22,23)

Marcadores genticos
Las alteraciones cromosmicas evidentes pueden identificar ciertos tipos de retardo mental, como en el caso del sndrome de Down (es decir, trisoma 21) o sndrome de X frgil. La gentica molecular examina secuencias especficas de ADN o polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin (RFLP) en los genes de pacientes con alteraciones psiquitricas e individuos normales de control, como as tambin subtipos especficos de antgenos de linfocitos humanos (HLA). Los estudios de ligadura gentica intentan establecer el locus del cromosoma de ciertas afecciones (por ej., cromosoma 4 en la enfermedad de Huntington; cromosomas 14, 19 y 21 en la enfermedad de Alzheimer). La asociacin gentica puede investigar genes candidatos nicos y/o involucrar amplios estudios genticos que consideran miles de variaciones genticas y su relacin con una afeccin especfica (24-27). Otra consideracin son los mecanismos epigenticos que consideran los estmulos ambientales que pueden producir alteraciones importantes y con frecuencia prolongadas, en la expresin gentica a travs de la regulacin de la estructura cromosmica (28). La farmacogentica considera la herencia como un factor que puede influenciar la respuesta a los frmacos (por ej., eficacia, eventos adversos) (14,29,30). Este abordaje bien puede convertirse en la prctica estndar para la efectiva seleccin de frmacos para tratar varias afecciones. Por ejemplo, la apreciacin de la variabilidad farmacogentica en la respuesta a la medicacin puede ayudar a: Dilucidar la fisiopatologa de un trastorno Individualizar la farmacoterapia (por ej., minimizar el riesgo de efectos adversos o interacciones medicamentosas) (31) Identificar subgrupos para estudios de investigacin Desarrollar tratamientos nuevos y ms especficos Clarificar el mecanismo de accin de varias medicaciones, tales como antipsicticos (32) La aplicacin especfica se encuentra actualmente limitada, pero las pruebas relevantes incluyen la prediccin de efectos adversos que se asocian

con alelos infrecuentes en ciertos grupos tnicos (14). Con referencia a las pruebas de CYP 450, otros factores del husped y ambientales parecen ms importantes que los polimorfismos genticos y, sin embargo, pueden tener algn valor en pacientes con resistencia o intolerancia al tratamiento. Se necesitan estudios controlados para clarificar estos temas.

Tcnicas de imagen cerebral

Las tcnicas de imgenes cerebrales ofrecen actualmente poca cantidad de informacin para la clnica psiquitrica, siendo tiles principalmente para el diagnstico diferencial (33). Sin embargo, en la investigacin, las imgenes han demostrado ser muy valiosas para clarificar la relacin entre las regiones neuroanatmicas, los neurocircuitos relacionados, la transmisin sinptica y la fisiopatologa (34). Las preguntas que se hacen los psiquiatras clnicos y que desean responder con dicha tecnologa incluyen: Se puede efectuar un diagnstico con slo una imagen funcional? y los exmenes repetidos, pueden monitorear el progreso de la afeccin con tratamiento o sin este? Las imgenes funcionales, pueden localizar aquellas reas del cerebro que promueven ciertos sntomas (por ej., alucinaciones)? Las imgenes funcionales, pueden definir las caractersticas bioqumicas de una afeccin psiquitrica en forma reproducible, generalizable y predictiva? Las imgenes funcionales, pueden suministrar una base racional para la seleccin de psicofarmacoterapia (incluyendo el tipo y dosis del frmaco) como as tambin predecir el resultado posible?

Tomografa computada. La tomografa computada (TC) se utiliza en el ambiente clnico principalmente para descartar lesiones orgnicas que podran ser subyacentes o contribuir a los trastornos psiquitricos. Las indicaciones especficas pueden incluir:
Primer episodio despus de los 40 aos de edad de un trastorno psictico, del humor o de la personalidad Movimientos motores anormales Delirio o demencia de etiologa desconocida

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Catatona persistente Anorexia nerviosa Las indicaciones para el uso de contraste incluye la presencia de signos y sntomas focales o de cualquier lesin que se observe en un examen sin contraste. Los hallazgos incluyen: Asimetra cerebral inversa en esquizofrenia Atrofia cerebral, agrandamiento del tercer ventrculo y cociente ventrculo/cerebro alto en la esquizofrenia crnica Una correlacin negativa entre agrandamiento ventricular y respuesta al tratamiento antipsictico en la esquizofrnica crnica Atrofia cortical, segn lo evidenciado por el ensanchamiento de los surcos en la esquizofrenia crnica Adems, se informaron alteraciones en la depresin, alcoholismo, enfermedad de Alzheimer y demencia por mltiples infartos. Es importante destacar que estos son hallazgos estadsticos en un ambiente de investigacin psiquitrica y que la TC no es lo suficientemente sensible ni especfica para emplearse como prueba diagnstica habitual. En la prctica clnica, la TC se usa habitualmente porque es conveniente, segura, relativamente cmoda, menos costosa y especialmente til como herramienta diagnstica para pacientes con antecedentes de conmocin cerebral o hemorragia subaracnoidea.

Imgenes en todos los planos (sagital, coronal, transverso) Mayor resolucin de las estructuras tisulares Mejor diferenciacin de la materia gris versus blanca Mejor definicin de las lesiones en las alteraciones desmielinizantes (por ej., esclerosis mltiple) Excelente visualizacin de la regin de la fosa posterior e hipfisis Potencial para medir las variables fisiolgicas

Resonancia magntica nuclear funcional (RMf). Esta tcnica suministra una herramienta
potencial para el estudio de las bases neuronales del comportamiento (35,36). Los principios generales detrs de esta tcnica estn cercanamente relacionados con la actividad metablica neuronal y el flujo sanguneo. Por ello, la fMRI puede medir los cambios hemodinmicos del SNC que ocurren durante los paradigmas de activacin, lo que permite la evaluacin funcional de las regiones que asisten en los procesos sensoriales, motores, cognitivos y emocionales. Debido a la alta resolucin espacial, tambin se pueden correlacionar los aspectos funcionales y estructurales del cerebro. Adems, la RMf no es invasiva y no requiere exposicin a la radiacin (37). Las limitaciones incluyen la inadecuada resolucin temporal, una elevada susceptibilidad a los artefactos por movimiento, y modelos estadsticos inadecuados para analizar los grandes grupos de datos que se generan. Espectroscopa por resonancia magntica (ERM). Esta tcnica mide varios sistemas de neurotransmisin (por ej., compuestos que contienen colina) en el SNC, in vivo, no es invasivo y no produce exposicin a la radioactividad. Por ejemplo, los estudios preliminares previos utilizaron la ERM para evaluar la concentracin de colina en los ncleos subcorticales de pacientes mayores con depresin antes y despus del tratamiento, como as tambin en pacientes deprimidos ms jvenes sin medicacin (38-40). Un estudio inform niveles elevados de colina que se resolvieron con el tratamiento, y otro estudio hall pruebas de un aumento de respuesta a la colina en pacientes depresivos con relacin a los individuos de control. Otros estudios observaron niveles disminuidos de la fraccin N-acetil aspartato (NAA) en el hipocampo y en la corteza frontal de pacientes con esquizofrenia, congruente con los estudios posmortem que indican una prdida de neuronas en dichas reas (41). Tambin se inform una dismi-

Resonancia magntica nuclear. Resonancia magntica nuclear estructural (RM). Esta tcnica utiliza un campo magntico para detectar las frecuencias en las cuales resuenan las subestructuras de los elementos qumicos en los tejidos corporales. Se registran las frecuencias caractersticas de los diferentes tejidos cerebrales para crear una figura exquisitamente detallada de las estructuras del cerebro. La utilidad clnica establecida de la RM se encuentra en el diagnstico de las demencias degenerativas primarias (por ej., enfermedad de Alzheimer y Pick). Adems, los estudios de esquizofrenia demuestran lbulos frontales de tamao ms pequeo, agrandamiento ventricular (especialmente en los cuernos frontales) y alteraciones lmbicas temporales, incluyendo agnesis completa o parcial del cuerpo calloso. Las posibles ventajas de la RM sobre la TC incluyen:

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

nucin de NAA en la corteza dorsolateral prefrontal en pacientes bipolares (42). En resumen, la RM, RMf y la ERM brindan la esperanza de poderosas tcnicas no invasivas para el estudio de la anatoma y de la actividad biolgica en una variedad de afecciones, como as tambin el impacto del tratamiento.

Otras tcnicas por imgenes. Hasta el momento, las siguientes tcnicas no tienen aplicabilidad general para el diagnstico o tratamiento psiquitrico habitual. Tomografa por emisin de positrones (TEP). Esta tcnica suministra imgenes funcionales del cerebro y es particularmente prometedora para el estudio de los sistemas de neurotransmisin y sus interacciones (43). Un elemento de emisin de positrones (por ej., fluoro-18, carbono-11 y carbono-14) se incorpora en un compuesto biolgico significativo (por ej., D-glucosa) que luego se administra por va endovenosa. Luego se grafica la distribucin del compuesto en diferentes regiones del cerebro cuando el paciente est en reposo o efectuando una tarea especfica. Esta tcnica tambin se puede utilizar para medir la densidad de receptores o la actividad de receptores y sus ligandos en un lugar determinado. Los hallazgos importantes en el examen por PET incluyen:
Reduccin del metabolismo prefrontal en la esquizofrenia Altos ndices metablicos en la corteza frontal orbitaria y ganglios basales de pacientes con alteraciones obsesivo-compulsivas Bloqueo de receptores D2 y 5-HT2 por antipsicticos en la esquizofrenia (44,45-49) Asociacin de introversin con el aumento de la actividad en regiones del lbulo frontal (50) Un ejemplo es el estudio de Silbersweig et al. (51) que utiliz la PET para identificar el aumento de la actividad en reas del cerebro de pacientes esquizofrnicos que experimentaban alucinaciones auditivas. Se observ un patrn de activacin profunda altamente significativo (es decir, tlamo bilateral, giro del parahipocampo, tegmento ventral derecho) con un abordaje de anlisis por grupos (versus individual). La actividad autnoma en estas reas es congruente con otros informes y puede ser responsable de las experiencias bizarras involuntarias de estos pacientes. Otro ejemplo es la serie de estudios PET que

demostraron hasta un 80% de ocupacin de los receptores de dopamina-2 (D2) en el estriado durante el tratamiento agudo y a largo plazo con antipsicticos (52,53). Tomografa computada por emisin de fotn nico (SPECT). Esta tcnica mide el flujo sanguneo cerebral cuando se activan ciertas reas cerebrales designadas mientras los individuos efectan tareas experimentales especficas (por ej., pruebas de estmulo cognitivo, tal como la Clasificacin de Tarjetas de Wisconsin). Al igual que la PET, la SPECT visualiza tanto las estructuras corticales como las subcorticales. Aunque las imgenes no son tan claras como las obtenidas con la PET, el creciente perfeccionamiento del hardware y software de la SPECT puede ofrecer una alternativa razonable y menos costosa para estudiar la actividad cerebral (54). Tanto los estudios con SPECT como con PET revelan un patrn caracterstico de hipoperfusin en las regiones temporoparietales de la enfermedad de Alzheimer. En otro ejemplo, Klemm et al. (55) tambin informaron sobre el uso de un derivado raclopride (benzamida-123) desarrollado para la SPECT. Ellos proponen el uso de este procedimiento radiofarmacutico no-PET que se encuentra disponible con mayor facilidad (y es menos costoso), como una herramienta potencial para el monitoreo clnico de pacientes en tratamiento con antipsicticos y quizs con otros psicotrpicos. Sin embrago, actualmente ciertas cuestiones importantes impiden el uso clnico de rutina de la mayora de las tcnicas. Estos incluyen: La necesidad de muchos pasos (por ej., adquisicin de datos, modelado cintico del trazador, procesamiento, reconstruccin y anlisis de imgenes). Los anlisis comprenden tcnicas estadsticas que pueden sobresimplificar al producir imgenes visuales convincentes. Los datos se pueden generar en un estado de reposo (o de referencia), en respuesta a un desafo hacia una supuesta caracterstica de deficiencia de un sndrome clnico o ambos. Flujo sanguneo cerebral regional (rCBF). Esta tcnica de mapeo utiliza sondas radiactivas (por ej., xenn-13) para delinear la perfusin de las estructuras corticales. Por ejemplo, el rCBF confirm la disfuncin de la corteza prefrontal en la esquizofrenia (56).

Captulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES

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Pruebas neurofisiolgicas
Electroencefalograma. Este procedimiento puede diferenciar ciertas afecciones orgnicas de sndromes psiquitricos idiopticos como as tambin identificar lesiones estructurales focales en la corteza (57,58). En algunos pacientes con alteraciones paroxsticas del comportamiento y un diagnstico presuntivo de esquizofrenia, un electroencefalograma (EEG) con deprivacin de sueo con derivaciones nasofarngeas puede ayudar a descartar un trastorno epileptiforme que contribuye o subyace un comportamiento psictico. En general, se indica un EEG en pacientes jvenes (especialmente menores a 25 aos) que se presentan con su primer episodio psictico o en pacientes con antecedentes de una posible lesin cerebral o alteraciones neurolgicas (por ej., accidentes, inconsciencia, infecciones, complicaciones perinatales, crisis epilpticas). Este procedimiento tiene la ventaja de ser seguro, relativamente poco costoso y casi sin efectos adversos. Sin embargo, las limitaciones del EEG son numerosas e incluyen las siguientes: Un EEG aparentemente normal no excluye enfermedad orgnica o epilepsia. La ECT y los psicotrpicos afectan el EEG, dificultando algunas veces la interpretacin. Es posible el error de muestreo debido a que puede faltar la actividad elctrica paroxstica durante el tiempo del registro. En tales casos, podra ser til un EEG con deprivacin de sueo o un registro ambulatorio de 24 horas. Algunas veces, la filmacin de una convulsin puede ayudar a definir su tipo (por ej., epilptica o psicgena) y a cuantificar el comportamiento anormal que acompaa a la actividad elctrica atpica. Ante la bsqueda de marcadores neurofisiolgicos especficos de sndromes psiquitricos idiopticos (por ej., esquizofrenia y trastornos mayores del humor), los estudios informaron varias alteraciones no especficas en el EEG. Adems, los pacientes psiquitricos parecen ser ms sensibles a los procedimientos de activacin, tales como: Deprivacin del sueo Estmulos de provocacin (por ej., estimulacin lumnica con luz estroboscpica) Hiperventilacin

Sin embargo, hasta el momento ningn patrn especfico del EEG pudo ayudar con certeza en el diagnstico de una afeccin psiquitrica en particular.

Mapeo topogrfico computado del electroencefalograma. El mapeo topogrfico del EEG,

tambin llamado mapeo de la actividad elctrica cerebral (BEAM), comprende el registro de la actividad elctrica cortical en ciertas frecuencias especficas que luego una computadora grafica visualmente en mapas de dos dimensiones, codificado por colores. Este procedimiento se utiliza principalmente en la investigacin psicofarmacolgica y neuropsicolgica.

Polisomnografa. Este abordaje incluye registros durante el sueo que monitorean simultneamente varios parmetros fisiolgicos (habitualmente nocturnos). La prueba puede incluir un EEG, electromiograma (EMG), electrooculograma (EOG), movimientos oculares rpidos (REM), tumescencia peneana nocturna (NPT), flujo areo respiratorio y signos vitales. En un laboratorio de sueo tpico, se efecta un registro poligrfico de 12 a 16 derivaciones. Las aplicaciones clnicas incluyen:
Investigacin y diagnstico de alteraciones del sueo, especialmente apnea del sueo y narcolepsia Investigacin de la depresin (por ej., densidad REM y latencia; tiempo total de sueo) Estudios de abstinencia de sustancias y alcohol NPT para diferencias las causas funcionales de las orgnicas en la impotencia

Potenciales evocados. Estos son registros electrofisiolgicos (en el orden de los milisegundos, en oposicin a minutos que utilizan otras tcnicas de imagen cerebral como la PET) evocados a partir de reas corticales especficas (por ej., visuales, auditivas, somatosensoriales) mediante el uso de diferentes tipos de estimulacin sensorial (por ej., destellos de luz). Pueden diferenciar entre ciertos trastornos orgnicos y funcionales (por ej., potenciales evocados visuales ante la sospecha de ceguera histrica), como as tambin evaluar trastornos desmielinizantes, tal como esclerosis mltiple. Actualmente, los potenciales evocados se utilizan en psiquiatra principalmente como marcadores biolgicos potenciales. Por ejemplo, varias investigaciones hallaron potenciales evoca-

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

dos auditivos tardos (>250 ms) de baja amplitud en el tronco enceflico de pacientes esquizofrnicos, lo que sugiere alteracin de la atencin y del procesamiento de informacin (59,60).

Dentro de este contexto, el laboratorio tendr un rol de importancia creciente en la psiquiatra clnica y actualmente es de mayor ayuda para: Identificar trastornos mdicos que se presentan con modificaciones cognitivas, afectivas y conductuales o cuando los trastornos psiquitricos simulan sndromes mdicos-neurolgicos Obtener un diagnstico mdico antes de las opciones especializadas de tratamiento Utilizar en forma selectiva la concentracin de los medicamentos para aumentar la eficacia y minimizar la toxicidad Es importante que los mdicos utilicen el laboratorio con prudencia para una persona en particular, con sensibilidad a la realidad econmica, grado de molestias y riesgo de efectos adversos. Los clnicos tambin deben reconocer los matices en la interpretacin de los datos de laboratorio (es decir, su especificidad, sensibilidad y valor predictivo). Por ltimo, deben integrar los datos de laboratorio con los antecedentes del paciente, la entrevista y el examen fsico para formular el diagnstico ms exacto y un plan adecuado de tratamiento.

Otras tcnicas. El electrorretinograma refleja la

funcin dopaminrgica central. La disfuncin del seguimiento ocular, tal como movimientos atpicos de seguimiento ocular suave de persecucin, puede representar un marcador de vulnerabilidad gentica de esquizofrenia (61-63). El EMG y los estudios de conduccin nerviosa ante presuntas miopatas o neuropatas perifricas. La magnetoencefalografa es una tcnica no invasiva que mide los campos magnticos dbiles que genera la actividad elctrica del cerebro (incluyendo las reas subcorticales ms profundas) y las convierte nuevamente en seales elctricas que se registran. Es muy prometedora para la investigacin en neurociencias.

Monitoreo farmacoteraputico
La estrategia ideal del tratamiento farmacolgico alcanza una mxima respuesta teraputica con mnimos efectos adversos. En muchas ramas de la medicina, la manera ptima de alcanzar este objetivo suele ser el monitoreo de los niveles plasmticos en lugar de la dosis del medicamento (64). Aunque no es un procedimiento habitual en psiquiatra, este abordaje se utiliza para el litio, valproato y CBZ para algunos antidepresivos y para ciertos antipsicticos. Sin embargo, para muchos otros frmacos psicoactivos, este abordaje se utiliza segn el caso individual. El mejor uso de esta tcnica es cuando la respuesta no es adecuada o cuando ocurren efectos adversos imprevistos. El Captulo 2 cubre los principios relevantes en cuanto a la dosis ptima de la medicacin y el uso de MFT.

Conclusin
Los mdicos deben estar preparados para aprovechar la cantidad de agentes ms nuevos y ms especficos que se encuentran en continuo aumento. Pueden lograrlo al: Adoptar un modelo mdico al evaluar las dolencias del paciente Obtener un abordaje de base emprica y en forma escalonada para seleccionar el tratamiento Adoptar una actitud de psicofarmaclogo conductual al evaluar la respuesta de un paciente, reconociendo que cualquier reaccin a la medicacin (pretendida o no) podra suministrar informacin til Tener en cuenta los desarrollos recientes y relevantes en neurociencias La aplicacin de estos principios debera ayudar a los mdicos a incorporar nuevos desarrollos en la psicofarmacoterapia dentro de su prctica clnica. El resultado ser una mejor asistencia del paciente y mayor conocimiento de la fisiopatologa, que puede servir como base para nuestra prxima generacin de tratamientos.

Resumen
Histricamente, muchos de los pioneros en psiquiatra intentaron correlacionar los sntomas mentales con patologas cerebrales identificables. Esta tradicin contina mediante el uso de tcnicas altamente sofisticadas para buscar correlaciones biolgicas de la psicopatologa. A su vez, tales abordajes llevarn a una mejor comprensin de la patognesis y causalidad, culminando en estrategias de tratamiento ms efectivas.

Captulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

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CAPTULO

Farmacodinamia y farmacocintica
Principios generales
El efecto de cualquier medicacin est determinado por tres variables: Afinidad y actividad intrnseca en el sitio de accin (farmacodinamia, variable 1) Concentracin del frmaco (farmacocintica, variable 2) El estado biolgico del paciente (variable 3) La farmacodinamia describe la accin de un medicamento en el organismo (bueno o malo). Por ejemplo, un antipsictico que bloquea el receptor de dopamina-2 (DA2) es capaz de reducir ciertos sntomas (por ej., alucinaciones), pero tambin puede producir efectos colaterales extrapiramidales (por ej., distona) (1-3). Una cantidad suficiente del frmaco debe alcanzar el sitio de accin bajo condiciones de administracin clnicamente relevantes para obtener un efecto fisiolgicamente significativo. Este es el dominio de la farmacocintica (4-7). Por ltimo, varios factores biolgicos especficos de un paciente dado pueden impactar en el efecto final del frmaco. procesos bioqumicos especficos que suelen involucrar enzimas, receptores o canales inicos. La accin especfica de un frmaco que produce una respuesta fisiolgica (intencional o no) se denomina mecanismo de accin. La parte ms importante en un debate sobre farmacodinamia es posiblemente el formidable desarrollo del conocimiento sobre los procesos subcelulares fundamentales que contribuyen a los trastornos psiquitricos y que pueden modificarse mediante los efectos de los psicotrpicos. En este contexto, pudimos aislar y estudiar muchos sustratos biolgicamente importantes (por ej., neurotransmisores, subtipos de receptores y varios componentes de la interfase posterior al ligando-receptor, incluyendo varios sistemas mensajeros subsiguientes). El objetivo es caracterizar la cascada de eventos intraneuronales que producen alteraciones proteicas celulares determinadas genticamente. Despus de clarificar estos procesos, ellos pueden esclarecer la etiopatogenia, como as tambin convertirse en blanco para el desarrollo de frmacos especficos. La observacin de la interaccin de los nuevos frmacos con estos componentes celulares al mismo tiempo aumenta nuestro conocimiento sobre el rol funcional de la medicacin para sntomas conductuales especficos. Los nuevos agentes pueden servir como sensores para probar si estos componentes son relevantes para un trastorno psiquitrico especfico. Es innegable que los efectos centrales median las acciones clnicas de los medicamentos psicotrpicos. Pero, para cualquier frmaco dado, los efectos sobre los procesos conocidos pueden no ser el mecanismo que media la respuesta clnica. En su lugar, el resultado clnico puede ser el resultado de una accin central no reconocida. Esto se debe a nuestra limitada com21

Farmacodinamia (Variable 1)
Esta variable considera la accin de un frmaco luego de interactuar en concentraciones adecuadas con su blanco biolgico (por ej., el receptor). En este contexto, los dos factores crticos son la afinidad (o potencia) del frmaco para adherirse al blanco y su actividad intrnseca (por ej., agonista parcial o total, antagonista o agonista inverso al receptor). Los frmacos psicotrpicos afectan

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

prensin de la fisiopatologa que subyace a los trastornos psiquitricos especficos. Por lo tanto, cuando se desconoce la biologa fundamental que subyace a una afeccin, no es posible establecer la forma en que un medicamento corrige determinado sndrome. Con el rpido desarrollo de la neurociencia, incrementaremos nuestra confianza en las investigaciones farmacolgicas para probar la integridad funcional de los sistemas de neurotransmisin en afecciones especficas. La cantidad de procesos bioqumicos en continuo crecimiento que pueden mediar los efectos de un psicotrpico especfico incluye: Enzimas responsables de la sntesis y degradacin de una lista en expansin que incluye neurotransmisores, neuropptidos y neurohormonas Almacenamiento de neurotransmisores en vesculas dentro del citoplasma Mecanismos de liberacin Bombas de captacin en la membrana presinptica Subtipos de receptores pre y postsinpticos Canales inicos Subcomponentes de receptores (por ej., protenas G) Sistemas mensajeros subsiguientes (monofosfato cclico de adenosina [cAMP], protena quinasa C [PKC]) (8) Incremento de factores neurotrficos o neuroprotectores (por ej., factor neurotrfico derivado del cerebro [BDNF]) Procesos de transcripcin gentica en el ncleo celular Estos procesos servirn cada vez ms como objetivos para el futuro desarrollo de frmacos a medida que se vayan caracterizando mejor.

simultnea, lo que provocar mltiples repercusiones incluyendo lo siguiente: Pueden ayudar en ms de una afeccin debido a que actan mediante ms de un mecanismo. Varias de sus acciones podra ser responsable del efecto clnico pretendido; por lo tanto, tales frmacos suministran un esclarecimiento limitado de la fisiologa de una afeccin dada. En general, debido a sus mltiples efectos (tanto positivos como negativos), estos medicamentos de amplio espectro se toleran menos que los agentes con menos interacciones bioqumicas. Los futuros intentos para enfocar las acciones de los nuevos agentes deben reducir su relacin seal/ruido y mejorar la especificidad (9). Aunque existen muchos problemas con los psicotrpicos de primera generacin, estos agentes son efectivos y suministran varios puntos de vista sobre la fisiopatologa subyacente. El estudio de los efectos de estos agentes sobre funciones bioqumicas especficas tiene un valor heurstico, lo cual genera numerosas hiptesis que guan el desarrollo posterior de frmacos. Un grupo de hiptesis se ocupa de los posibles mecanismos que subyacen a la eficacia clnica de estos agentes. Este grupo incluye La hiptesis de la dopamina, basada en las acciones de las PGA Las hiptesis de la catecolamina e indolamina, sobre la base de las acciones de varios antidepresivos Las hiptesis permisiva de equilibrio adrenrgicocolinrgico y bidimensional, sobre la base de los efectos de los antidepresivos y a las interacciones de modulacin entre varios sistemas de neurotransmisores Se desarrollaron simultneamente hiptesis con respecto a los efectos indeseables o txicos que se asocian con las diferentes acciones bioqumicas de estos agentes. Los ejemplos incluyen: Hipotensin ortosttica secundaria al bloqueo de los receptores adrenrgicos 1 Cardiotoxicidad secundaria a la estabilizacin de membrana Sndrome anticolinrgico central debido a los potentes efectos muscarnicos-colinrgicos de varios psicotrpicos

DESARROLLO DE FRMACOS Y SUS IMPLICANCIAS

Los primeros psicotrpicos de la era moderna (por ej., litio, la primera generacin de antipsicticos [PGA], antidepresivos tricclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa) se descubrieron de manera fortuita. Estos agentes no se prepararon para tener acciones selectivas, sino que producen un amplio rango de efectos bioqumicos centrales. Por lo tanto, habitualmente afectan ms de un sistema de neurotransmisin en forma

Captulo 2 / FARMACODINAMIA Y FARMACOCINTICA

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Los qumicos pueden definir mejor la relacin entre la estructura y la actividad de los primeros psicotrpicos para delinear el desarrollo de nuevos frmacos. Tales relaciones se clarifican mediante pruebas in vitro para determinar si los compuestos recientemente sintetizados tienen el efecto bioqumico deseado sobre los objetivos especficos, como inhibicin enzimtica o bloqueo de receptores. En forma simultnea, estos agentes tambin se analizan en cuanto a cualquier efecto no deseado. Se pueden efectuar modificaciones en la estructura qumica para eliminar o reducir dichas cualidades no deseadas. Cuando un frmaco psicotrpico nuevo cumple los criterios de inclusin y exclusin deseados, se analiza luego clnicamente para determinar si posee el efecto teraputico pretendido. Los resultados de estos estudios clnicos suministran una retroalimentacin crucial con respecto a los mecanismos de accin que guan el desarrollo de los futuros agentes. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) bupropin, venlafaxina, nefazodona, mirtazapina y duloxetina representan agentes diseados para eliminar muchos de los efectos adversos de los antidepresivos de primera generacin (10). La introduccin de estos agentes hacia fines de la dcada de los ochenta tuvo importantes implicancias en la investigacin y en la clnica. Desde el punto de vista de la investigacin, desarrollaron nuestro conocimiento sobre la fisiopatologa de varias afecciones, mientras que suministraron una forma de analizar la existencia de presuntos subtipos bioqumicamente diferentes. Esto no era posible con los psicotrpicos de la generacin anterior debido a su falta de accin especfica. Por ejemplo, los antidepresivos tricclicos (ATC) son efectivos para los trastornos depresivos, enuresis y ataques de pnico, pero se estima que los responsables de esta eficacia variada son mecanismos diferentes. En forma similar, todos los ATC tienen un efecto sobre los sistemas de recaptacin de la norepinefrina y de la serotonina dentro del rango de concentracin clnicamente relevante. Los intentos previos para distinguir entre los trastornos depresivos serotoninrgicos y adrenrgicos con estos agentes fueron infructuosos debido a la naturaleza inespecfica de los efectos de estos frmacos, an si existieran estas dos formas de depresin. Dado que los nuevos agentes son ms

especficos en cuanto a su afinidad por un sistema de neurotransmisin que otro, pueden ayudar a expandir nuestra comprensin de la neurobiologa relevante. Desde un punto de vista clnico, estos agentes tambin poseen varias ventajas debido a que: Tienen acciones farmacolgicas ms especficas Pueden probar la integridad funcional de un sistema dado de neurotransmisin en un sndrome o paciente especfico En general, son ms seguros y mejor tolerados Por lo tanto, la primera era de la psicofarmacoterapia moderna (es decir, los descubrimientos fortuitos) dio lugar a la segunda era (es decir, el refinamiento de frmacos sobre la base de los efectos bioqumicos conocidos). Este proceso llevar eventualmente a la prxima era, que ser la sntesis de compuestos con interacciones especficas en subcomponentes neuronales de reciente descubrimiento. La existencia de tales agentes tambin permitir el desarrollo de un plan de tratamiento jerrquico de base emprica, que defina el agente de primera eleccin como as tambin los agentes que sean de posible ayuda cuando la primera eleccin fracasa o es mal tolerada. El abordaje que se utiliza en este libro permite al lector anticipar dichos desarrollos al mismo tiempo que los incorpora a medida que suceden.

Farmacocintica (Variable 2)
La concentracin del frmaco determina los sitios de accin que tendr un frmaco y su grado de accin. La concentracin est determinada por la farmacocintica de un frmaco, o lo que el organismo le hace al frmaco. La farmacocintica se refiere literalmente al movimiento del frmaco que se divide en cuatro fases: Absorcin del frmaco desde el sitio de administracin Distribucin a travs del organismo Metabolismo o biotransformacin en metabolitos ms polares Eliminacin del organismo La concentracin del frmaco est determinada por la velocidad de administracin, como as tam-

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bin por la depuracin del frmaco. Por lo tanto, la depuracin es tan importante como la velocidad de administracin para determinar la concentracin final de un frmaco. La farmacocintica tambin es relevante para la potencial utilidad del monitoreo del frmaco teraputico (MFT, tratado ms adelante en este captulo). Para la mayora de los frmacos, se necesita una ocupacin adecuada del sitio de accin al que estn dirigidos para lograr una respuesta ptima. Por debajo de un nivel crtico, el blanco no se ocupar en forma suficiente como para producir un efecto fisiolgicamente significativo. Por el contrario, la ocupacin por encima del lmite crtico superior se asocia con un aumento de la posibilidad de efectos adversos (2,3).

son altamente lipoflicos, por lo que atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica (BHE) e ingresan al sistema nervioso central (SNC) (1114). Adems, debido a su alta lipofilia, generalmente comparten otras varias caractersticas: Absorcin rpida y completa Distribucin rpida y extensa en los compartimientos tisulares Gran efecto de primer paso Gran volumen de distribucin Cualquier disminucin en el AUC total por la administracin intramuscular u oral versus la endovenosa representara una disminucin en la biodisponibilidad basada en la va de administracin (15). Los factores comunes que impactan sobre la biodisponibilidad incluyen: Las propiedades fisicoqumicas del frmaco La formulacin del producto Estados de enfermedad que influencian la funcin gastrointestinal o el efecto de primer paso La precipitacin de un frmaco en el sitio de inyeccin Interacciones entre frmacos mediadas por las isoenzimas CYP en la pared intestinal, hgado o transportadores de la pared intestinal Interacciones entre frmacos mediadas por la glicoprotena plasmtica (P-gp) en varios rganos incluyendo las clulas endoteliales capilares que comprenden la BHE Existen otros parmetros clnicamente importantes ms all del grado de absorcin, que son evidentes en la curva plasmtica de dosis nica. Estos incluyen: Concentracin mxima (Cmx) Tiempo hasta la concentracin mxima (Tmx) En general, la Cmx tendr una correlacin inversa con la Tmx (es decir, cuanto ms corto es el tiempo de absorcin de un frmaco, mayor es la concentracin mxima). Una mayor Cmx y menor Tmx tpicamente significa una aparicin ms rpida de la actividad clnica despus de la administracin. Estos parmetros tambin pueden determinar si un frmaco se debe desarrollar para una indicacin especfica debido a que la Tmx y la Cmx son generalmente una funcin de las propiedades fisicoqumicas de un compuesto.

CUATRO FASES FARMACOCINTICAS PRIMARIAS

Abordaremos cada una de las cuatro fases de la farmacocintica, comenzando con el esbozo de un caso para ilustrar su relevancia clnica.

Absorcin
La biodisponibilidad se refiere a la porcin del frmaco absorbido desde el sitio de administracin. El sitio de administracin de referencia es endovenoso, debido a que esta va produce un 100% de absorcin. La Figura 2-1 ilustra tres muestras de curvas de concentracin del frmaco en plasma en funcin del tiempo. El rea bajo la curva (AUC) es la cantidad total de frmaco en la circulacin sistmica disponible para distribucin en los sitios de accin. Una misma dosis que se absorbe completamente a partir de cualquiera de estas vas producira una AUC idntica (es decir, 100% de biodisponibilidad), aunque puede diferir la forma. La principal va de administracin para los frmacos psicoactivos es la va oral, producindose la absorcin por lo general en el intestino delgado. Luego, el medicamento es absorbido por la circulacin portal e ingresa en el hgado. Los frmacos se pueden metabolizar por las enzimas del citocromo P450 (CYP) tanto en la pared intestinal como en el hgado antes de alcanzar la circulacin sistmica (es decir, metabolismo de primer paso). La mayora de los medicamentos psiquitricos

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Concentracin del frmaco en plasma

Cmx (i.v.)

Cmx (i.m.) Cmx (oral)

Tmx (i.v.)

Tmx (i.m.) Tiempo

Tmx (p.o)

Figura 2-1 Concentracin del frmaco en plasma con dosis nicas versus curvas de tiempo para la misma dosis administrada a la misma persona por tres vas diferentes. (De Janicak PG, Davis JM. Pharmacokinetics and drug interactions. In: Sadock BJ, Sadock V, eds. Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry, Vol. 2, 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:2251,con permiso.)

En cuanto a las propiedades fisicoqumicas, cuanto ms polar es un compuesto, menor es la absorcin del tracto gastrointestinal y menor es la penetracin en el cerebro a partir de la circulacin sistmica. Estas dos fases (es decir, en la circu-

lacin sistmica y en el cerebro) estn habitualmente correlacionadas. Oxacepam, la benzodiacepina (BDZ) ms polar, se absorbe lentamente hacia la circulacin sistmica como as tambin hacia el cerebro (16,17). Por lo gene-

Ejemplo de caso
Un paciente esquizoafectivo de 37 aos de edad recibi tioridazina (100 mg por va oral cuatro veces por da), fenitona (100 mg por va oral cuatro veces por da) y amitriptilina (50 mg por va oral cuatro veces por da). Aunque permaneci estable con este rgimen durante varias semanas, el paciente se quejaba de sedacin durante el da. El mdico tratante combin entonces los tres frmacos en un rgimen nico al acostarse. El paciente falleci la primera noche del nuevo esquema por un paro cardaco agudo. En este caso, cada uno de los frmacos fue individualmente capaz de disminuir la conduccin intracardaca en forma dependiente de la dosis. La muerte ocurri como resultado de su efecto aditivo amplificado por la decisin de combinar los tres frmacos en una sola dosis nocturna. El aumento en la concentracin mxima de cada frmaco result en una arritmia fatal.

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ral, dicha farmacocintica no es el perfil deseado en un sedante-hipntico. Por el contrario, el lorazepam penetra rpidamente ambos compartimientos induciendo el sueo en un lmite de tiempo relativamente rpido (13). Aunque la velocidad de penetracin en el cerebro suele ser equivalente a la velocidad de penetracin en la circulacin sistmica, este no es siempre el caso. Un ejemplo es la formulacin original de temazepam, que consiste en una cpsula de gelatina dura resistente a la degradacin gstrica (16). Esta formulacin provoca una lenta velocidad de absorcin que disminuye su eficacia aunque penetra rpidamente en el cerebro a partir de la circulacin sistmica. Una modificacin en la formulacin llev a una absorcin ms rpida para aumentar su utilidad como sedante-hipntico. Una rpida absorcin no siempre es deseable, debido a que los efectos adversos pueden ser una funcin de la Cmx . En el caso del ejemplo con el que comenz el abordaje de la absorcin, la incapacidad de entender este hecho produjo un resultado fatal. La toxicidad cardaca por la estabilizacin de las membranas excitables es una funcin de la concentracin plasmtica mxima como lo es la concentracin en los tejidos en estado de equilibrio. Por lo tanto, la modificacin de una formulacin para demorar el Tmx y reducir la Cmx puede aumentar la seguridad en forma significativa (por ej., reducir el riesgo de crisis epilpticas con las dos formulaciones diferentes de liberacin prolongada de bupropin). La divisin de la dosis en cantidades ms pequeas y su administracin en forma ms frecuente tambin puede lograr el mismo resultado. En tal caso, la concentracin plasmtica promedio a travs del intervalo de dosis y la cantidad absorbida habitualmente permanecen iguales, pero la concentracin mxima es menor y la concentracin mnima es ms alta. Las diferencias en la biodisponibilidad, particularmente en cuanto afectan la velocidad de absorcin, pueden variar significativamente entre las formulaciones (es decir, productos) del mismo frmaco. La Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. considera que un producto genrico es comparable a una marca comercial si no hay una diferencia mayor del 20% (ms o menos) en la biodisponibilidad (es decir, Tmx y Cmx) (18). En forma terica,

esto podra producir una diferencia tan alta como del 40% entre dos preparaciones genricas del mismo frmaco. Esta posibilidad puede explicar el motivo por el cual un paciente que previamente toleraba y se beneficiaba de una preparacin genrica de una medicacin luego comienza a desarrollar efectos adversos o a sufrir recidivas cuando se sustituye por otra preparacin.

Va de administracin. Diferentes vas de administracin pueden afectar la velocidad de absorcin como as tambin el cociente entre el compuesto parental y sus diferentes metabolitos. Por ejemplo, la curva de concentracin versus el tiempo suelen trasladarse hacia la izquierda con la va intramuscular debido a una absorcin ms rpida (Fig. 2-1). Por lo tanto, el Tmx se traslada hacia la izquierda (es decir, se acorta) y la Cmx es mayor, contrayendo la curva aunque el AUC puede no modificarse. Este patrn no es vlido para todos los frmacos. Por ejemplo, el diazepam y el clordiacepxido son inestables a un pH de 7,4 tendiendo a cristalizarse en los tejidos cuando se administra por va intramuscular, por lo que su biodisponibilidad es menor en comparacin con la administracin oral (13,16,17). Su absorcin tambin tiende a ser errtica y variable dependiendo del lugar de administracin de la inyeccin (es decir, cerca de un vaso sanguneo, en la grasa o en el msculo), como as tambin ms lenta y menos completa. Efecto de primer paso. Cuando los frmacos se administran por va oral, generalmente se absorben en el intestino delgado, ingresan a la circulacin portal y luego pasan a travs del hgado. Tanto las isoenzimas CYP de la pared intestinal como las del hgado pueden metabolizar una porcin del frmaco antes de que alcance la circulacin sistmica (es decir, metabolismo de primer paso o efecto de primer paso). El grado de este efecto puede alterarse en gran forma por ciertas enfermedades (por ej., cirrosis, desvo porta-cava, hepatitis persistente e insuficiencia cardaca congestiva) y por algunos medicamentos (por ej., alcohol y ketoconazol), modificando la concentracin mxima que se logra y el cociente entre el compuesto parental y sus metabolitos (18,19).

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Los transportadores pueden captar o expulsar frmacos en forma activa, aumentando o disminuyendo su absorcin respectivamente. Por ejemplo, la P-gp (una bomba de eflujo dependiente de ATP con una amplia especificidad por sustratos) transporta varios compuestos a travs de la membrana celular. Esto sirve para regular la distribucin y biodisponibilidad de ciertos frmacos; para eliminar metabolitos txicos y xenobiticos de las clulas a la orina, bilis y luz intestinal, y para expulsar compuestos del cerebro a travs de la BHE. La administracin de frmacos o factores dietticos puede aumentar o disminuir la actividad de los transportadores, alterando el grado de absorcin de otro medicamento. Luego de ocurrir el metabolismo de primer paso, los metabolitos se excretan en la bilis y luego en el intestino delgado. Aquellos que son liposolubles se reabsorben a la circulacin portal, ingresando eventualmente en la circulacin sistmica. Estos metabolitos pueden tener un perfil farmacolgico similar o sustancialmente diferente al del frmaco parental. Por ejemplo, la clorpromazina sufre una gran biotransformacin heptica y tiene 168 metabolitos tericos, 70 de los cuales se identificaron en plasma y tejidos. Algunos presentan actividad bloqueante del receptor de dopamina, aunque son ms dbiles que el compuesto parental, lo que hace difcil la separacin de los efectos (buenos o malos) de sus numerosos metabolitos activos. En oposicin a la administracin oral, los frmacos que se administran por va endovenosa o intramuscular ingresan en forma directa a la circulacin sistmica, evitando el efecto de primer paso. Este es el motivo por el cual algunos frmacos (por ej., olanzapina, ziprasidona o aripiprazol parenteral agudo; microesferas de risperidona) son ms potentes (es decir, mayor efecto por miligramo de dosis) cuando se administran por va intramuscular y su dosis se ajusta para compensar esta diferencia en la absorcin. Ciertas afecciones mdicas, como la cirrosis, pueden provocar una derivacin portocava y permitir as que los frmacos eviten el efecto de primer paso e ingresen a la circulacin sistmica en forma directa, aumentando sus efectos. La administracin conjunta de frmacos puede afectar el metabolismo de primer paso o el transporte de otro frmaco, y alterar su bio-

disponibilidad (7,14,20). Por ejemplo, la intoxicacin alcohlica aguda puede reducir en forma sustancial el efecto de primer paso sobre los ATC provocando la duplicacin de la Cmx despus de la misma dosis (21). Este efecto contribuye al aumento de la toxicidad que ocurre cuando se ingiere una sobredosis de ATC con alcohol.

Distribucin
Una vez que los frmacos alcanzan la circulacin sistmica, se distribuyen en los rganos de modo directamente proporcional a su grasa y contenido de protenas (22). La velocidad de acumulacin es una funcin de la vascularizacin de un rgano. Aunque los frmacos altamente solubles en lpidos se acumulan en el tejido adiposo con el mismo grado que se acumulan en el cerebro, la velocidad de acumulacin es mucho ms rpida en el cerebro que en el tejido adiposo. La Figura 2-2 ilustra la farmacocintica de dosis nicas y mltiples; el eje Y representa la concentracin del frmaco en plasma y el eje X, el tiempo transcurrido desde la administracin del frmaco. Cuando se administra una dosis oral nica, el frmaco alcanza la Cmx y luego sufre una declinacin relativamente rpida. Esta declinacin inicial se debe principalmente a la distribucin del frmaco, ms que a la eliminacin. Por lo tanto, la disminucin de la concentracin inicial del frmaco es una funcin de la velocidad de captacin en otros compartimientos orgnicos ms que de la eliminacin del organismo. Esto es particularmente importante con la primera dosis de un psicotrpico administrado por va endovenosa debido a que los psicotrpicos: Son muy lipoflicos Tienen un gran volumen de distribucin Alcanzan concentraciones tisulares tpicamente 10 a 100 veces mayores que la concentracin plasmtica Los efectos agudos de una dosis nica de la mayora de los psicotrpicos finalizan por la redistribucin. Un ejemplo seran los efectos sedantes agudos del lorazepam administrado por va endovenosa, que ingresa rpidamente en el cerebro a partir de la sangre. Una cantidad des-

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Concentracin plasmtica

timiento aparente, como por ejemplo la sangre, puede haber ms de un subcomponente de distribucin, incluyendo Agua plasmtica Protenas plasmticas Clulas circulantes (particularmente eritrocitos) La mayora de los psicotrpicos se unen en gran medida a las protenas (23-26) y estos agentes de unin suelen corresponder a ms del 90% de la concentracin plasmtica total. La significancia clnica es que aunque la fraccin de frmaco libre es la menor cantidad absoluta, esta es la ms importante debido a que su concentracin determina el equilibrio final con el sitio de accin. Aunque un cambio en la cantidad de unin del 95% al 90% pueda parecer pequeo, el cambio correspondiente en la fraccin libre sera del 5% al 10%, duplicando la concentracin efectiva del frmaco en equilibrio con el sitio de accin. Por lo tanto, cualquier afeccin que modifique el cociente de unin con el medicamento libre, puede modificar la concentracin en los sitios de accin y, por lo tanto, la magnitud del efecto. Las afecciones que llevan a una disminucin funcional en la cantidad de protenas circulantes incluyen: Desnutricin, como en la anorexia severa Consuncin, como en el sndrome nefrtico Envejecimiento (26,27) Frmacos concomitantes que compiten por los sitios de unin a protenas (28,29)

= intervalo de dosis

Tiempo

Figura 2-2 Curva de concentracin plasmtica del frmaco versus tiempo luego de la administracin de una dosis oral nica y luego de administraciones repetidas de la misma dosis oral.

proporcionada de la dosis ingresa en el SNC debido a su gran vascularizacin, en comparacin con el tejido adiposo perifrico. Posteriormente, la concentracin en el cerebro disminuye a medida que el frmaco se redistribuye en el plasma y luego en otros compartimientos perifricos. Esta cada en la concentracin cerebral finaliza el efecto psicoactivo agudo del lorazepam. La distribucin del frmaco se conceptualiza como la acumulacin en varios compartimientos orgnicos (por ej., grasa, agua, hueso y cerebro). El grado en el que los frmacos difieren en su velocidad y grado de acumulacin se relaciona con la cantidad de compartimientos donde se equilibran. An dentro de un compar-

El aumento de la cantidad relativa de fraccin libre puede aumentar la toxicidad. La mayora

Ejemplo de caso
Un hombre de 44 aos con alcoholismo crnico se present en la guardia con desorientacin y agresividad despus de 2 das de abstinencia. Refiri alucinaciones visuales y tctiles, y se le encontr una frecuencia cardaca, presin arterial y temperatura elevadas. Se administr lorazepam por va endovenosa lenta y despus de 15 minutos el paciente estuvo levemente sedado. Luego se transfiri a internacin. Durante este intervalo de 30 minutos, no recibi lorazepam adicional y cuando lleg al piso, sus sntomas recurrieron. Se present agitado, golpe a una enfermera y debi ser fsicamente restringido. En este caso, la falla en reconocer el fenmeno de redistribucin del frmaco result en un resultado adverso potencialmente inevitable.

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de las valoraciones que se utilizan en el MFT habitual (vase monitoreo de frmacos teraputicos, ms adelante en este captulo), no distinguen entre la fraccin del frmaco libre del unido, y no detectar dichos cambios excepto que se utilicen tcnicas especializadas. Los procesos inflamatorios agudos y crnicos pueden aumentar la cantidad de 1 glucoprotena cida circulante (que se une con gran avidez a una variedad de psicotrpicos), aumentando la cantidad absoluta de frmaco unido, mientras que la fraccin libre permanece sin modificaciones. En tales circunstancias, la concentracin circulante total puede parecer excesiva, pero realmente slo representa un incremento de la fraccin unida circulante (y biolgicamente inerte) (30). El tamao absoluto y relativo del compartimiento graso del organismo se puede modificar con el envejecimiento normal y con la obesidad mrbida (19,22,31-33). Como se indic previamente, el porcentaje de agua corporal total y el contenido de protenas disminuye con la edad, mientras que el porcentaje de contenido graso aumenta, suministrando un reservorio relativamente mayor en el cual almacenar a los psicotrpicos. Estos cambios explican por qu muchos agentes presentan un efecto ms persistente en los mayores. El paciente con obesi-

dad mrbida tambin tiene un reservorio aumentado y el efecto del frmaco puede persistir en relacin con el tamao del compartimiento adiposo. En condiciones de equilibrio, existe una relacin proporcional entre el tejido y los compartimientos plasmticos (4,15,34). Esto subraya la utilidad del MFT, que utiliza la concentracin plasmtica para asegurar una dosis adecuada mientras ayuda a evitar la toxicidad. Aunque los psicotrpicos no ejercen sus efectos en el plasma, su concentracin plasmtica est en equilibrio con los niveles tisulares. Aunque la concentracin tisular (dependiendo del rgano) es 10 a 100 veces mayor que la concentracin plasmtica, esta ltima suministra una medicin indirecta de la anterior (2,34).

Metabolismo
Biotransformacin. La mayora de los psicotrpicos sufren una gran biotransformacin oxidativa que produce la formacin de metabolitos ms polares para luego excretarse en orina. La biotransformacin puede comprender uno o ms de los siguientes pasos:
Hidroxilacin Desmetilacin

Ejemplo de caso
Un hombre de 62 aos de edad se present a su mdico con un trastorno depresivo mayor. Sus antecedentes mdicos previos eran significativos por dos infartos de miocardio previos e insuficiencia cardaca congestiva relacionada, bien controlada con digoxina. Tambin presentaba antecedentes de alcoholismo significativo, en remisin durante los ltimos 4 aos. El mdico indic amitriptilina (75 mg por boca al acostarse). Una semana despus, el paciente volvi con empeoramiento de su estado depresivo y el mdico aument la dosis a 100 mg. El paciente continu deteriorndose y se lo deriv a un psiquiatra, que lo intern. El paciente se encontr entonces desconfiado, precavido e irritable, con diagnstico de depresin psictica. Se agreg haloperidol (10 mg por boca al acostarse). Cinco das despus, el paciente se encontr inconsciente en su habitacin despus de quejarse de desmayos y palpitaciones cardacas. Se lo deriv de urgencia a una unidad coronaria de asistencia intensiva donde en el electrocardiograma (ECG) se encontr un bloqueo auriculoventricular 2:1 y apariciones peridicas de contracciones ventriculares prematuras. El monitoreo del nivel de frmacos revel un nivel plasmtico total de ATC de 950 ng/ml. Se suspendieron todos los frmacos psicoactivos y como el nivel plasmtico disminuy, se resolvieron los sntomas cardacos y psicticos. Este paciente present varios factores de riesgo para desarrollar concentraciones txicas de ATC an con una dosis relativamente baja de amitriptilina.

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Oxidacin Formacin de sulfxido Aunque la mayora de los frmacos sufren una extensa biotransformacin oxidativa (es decir, metabolismo de fase I) antes de su eliminacin, algunos sufren una conjugacin simple con molculas tales como cido glucurnico (es decir, metabolismo de fase II) y otros se excretan sin metabolizarse (por ej., litio) (35). Debido a que la conjugacin puede ocurrir en la mayora de los rganos, el metabolismo de fase II no depende de la funcin heptica. Por lo tanto, la depuracin de frmacos que nicamente sufren glucuronizacin generalmente no se ve afectada por una insuficiencia heptica significativa. Estos incluyen todas las 3-hidroxibenzodiacepinas (por ej., lorazepam, oxacepam y temazepam), que tanto las personas mayores como las jvenes depuran fcilmente siempre y cuando la funcin renal sea normal. Lo mismo sucede en pacientes con funcin heptica severamente comprometida, lo que es otro motivo para utilizar 3-hidroxibenzodiacepinas (por ej., lorazepam) precozmente en el delirium tremens. Si dichos pacientes posteriormente desarrollan insuficiencia heptica, an pueden depurar fcilmente tales frmacos y evitar su persistencia en el organismo, empeorando la funcin cognitiva y el nivel de excitacin. Por el contrario, el diazepam requiere una extensa biotransformacin como paso necesario en su eliminacin y puede persistir en el organismo durante perodos prolongados si el paciente desarrolla insuficiencia heptica (17). Adems, los metabolitos del diazepam tienen propiedades farmacolgicas similares, se acumulan en el organismo y finalmente contribuyen con su efecto farmacolgico. La biotransformacin oxidativa provoca la formacin de metabolitos cuyos efectos farmacolgicos pueden ser similares o diferentes al compuesto parental. De cualquier forma, los metabolitos activos contribuyen a los efectos clnicos generales finales. Por ejemplo, la norfluoxetina tiene esencialmente la misma actividad que la fluoxetina en trminos tanto de bloqueo de la recaptacin de serotonina como de inhibicin de varias enzimas CYP, pero se depura en forma ms lenta (35). Como resultado, la norfluoxetina se acumula extensamente en el organismo luego de la administracin crnica

de fluoxetina, hacindola el principal determinante del efecto clnico en lugar del compuesto parental. Por el contrario, el principal metabolito de la clomipramina, la desmetilclomipramina, tiene un perfil farmacolgico marcadamente diferente al del compuesto parental (36). Aunque la clomipramina es un potente inhibidor de la captacin de serotonina, la desmetilclomipramina es un inhibidor ms potente de la captacin de norepinefrina. Si el valor de la clomipramina en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) depende de su capacidad de bloquear la captacin de 5HT (y no la de norepinefrina), entonces este efecto teraputico debe ser una funcin de la proporcin relativa entre la clomipramina y la desmetilclomipramina. Por lo tanto, la clomipramina podra perder su eficacia para el TOC si un paciente fuera un desmetilador ms eficiente del frmaco parental. Otra situacin importante ocurre cuando el compuesto parental es biotransformado a un metabolito menos eficaz, pero posiblemente ms txico. Por ejemplo, si la concentracin del metabolito hidroxilado de la imipramina (2hidroxiimipramina) aumenta, este ATC podra perder su eficacia mientras aumenta su toxicidad en forma simultnea (37).

Induccin enzimtica del citocromo P450. El alcohol, la nicotina y la mayora de

los anticonvulsivantes inducen una o ms isoenzimas CYP (38,39). Este mecanismo explica por qu los barbitricos y la carbamazepina (CBZ) inducen el metabolismo de otros medicamentos como as tambin el propio (es decir, autoinduccin), dado que son sustratos de la misma enzima CYP que inducen. Los niveles sanguneos que se obtienen 3 o 4 das despus de comenzar con estos medicamentos reflejan la velocidad de eliminacin en ese momento; sin embargo, los niveles caern posteriormente con la misma dosis, debido a que la autoinduccin provoca una eliminacin ms rpida (es decir, menor vida media) como una funcin de la administracin continua del frmaco. Por lo tanto, el MFT precoz de la CBZ sobreestimar la eventual concentracin que se alcance despus de varias semanas con este frmaco (vase Captulo 10). El alcohol tiene un efecto trifsico sobre la velocidad de eliminacin de frmacos que

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requieren una extensa biotransformacin (21). Por ejemplo, la ingestin aguda de alcohol puede bloquear en forma significativa el metabolismo de frmacos con una gran depuracin de primer paso (por ej., ATC), aumentando en forma sustancial su biodisponibilidad y sus efectos adversos (por ej., aumento de la letalidad de una sobredosis de ATC cuando se toma conjuntamente con alcohol). El consumo de alcohol en forma regular durante varias semanas a meses, puede inducir isoenzimas CYP como la 1A2 y la 3A3/4, provocando una menor concentracin plasmtica de medicamentos que dependen de estas enzimas para su depuracin (por ej., olanzapina, un sustrato de la CYP 1A2; quetiapina, un sustrato de la CYP 3A3/4). Por lo tanto, la ingestin subaguda y crnica de alcohol induce enzimas hepticas y causa niveles plasmticos menores de frmacos que sufren biotransformacin oxidativa como paso necesario para su eliminacin. La ingestin crnica de alcohol puede causar cirrosis, reduciendo la concentracin heptica de enzimas CYP y la masa heptica, y provocando un desvo portocava. Estos efectos provocarn un aumento en los niveles plasmticos debido tanto a la mayor biodisponibilidad (que resulta de la reduccin del metabolismo de primer paso) como a la disminucin de la depuracin. Por lo tanto, se necesita un ajuste de la dosis y debe estar delineada por el MFT siempre que sea posible.

de la dosis y de su concentracin. Dicha situacin puede ser an potencialmente fatal si el frmaco tiene un ndice teraputico estrecho y la dosis no se ajust para compensar el cambio en su depuracin.

Flujo arterial heptico. Luego de que un medicamento ingresa en la circulacin sistmica, el retorno al hgado depende de la funcin ventricular izquierda. As, algunos frmacos tambin pueden afectar la depuracin de otros frmacos en forma indirecta a travs de un efecto sobre el flujo arterial heptico (19,32,33). La velocidad de conversin del frmaco depende de la velocidad de suministro al hgado, lo que est determinado por el flujo arterial. La cimetidina y los -bloqueantes, tales como el propanolol, disminuyen el flujo arterial, haciendo ms lenta la depuracin de varios frmacos que sufren una extensa biotransformacin oxidativa. Efecto de la enfermedad sobre la funcin heptica. Las enfermedades que afectan directamente la integridad heptica incluyen la cirrosis, infecciones virales y enfermedades del colgeno de los vasos. Las enfermedades que afectan indirectamente la funcin incluyen alteraciones metablicas (por ej., azotemia secundaria a insuficiencia renal) y enfermedad cardaca. Aunque la disminucin del gasto cardaco izquierdo puede producir una disminucin del flujo arterial heptico, la insuficiencia ventricular derecha provoca congestin heptica, reduciendo el efecto de primer paso y demorando la biotransformacin. En el caso que se present en Metabolismo anteriormente en este captulo, el paciente desarroll niveles plasmticos de amitriptilina excesivamente altos debido a los efectos aditivos de Disminucin de la funcin ventricular izquierda y posterior disminucin del flujo sanguneo arterial heptico Declinacin de la funcin heptica relacionada con el alcohol y con la edad Inhibicin del metabolismo de la amitriptilina por haloperidol (40)

Inhibicin enzimtica del citocromo P450.

En oposicin a los anticonvulsivantes y el alcohol, los frmacos como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, bupropin, nefazodona, quinidina y algunos antipsicticos pueden inhibir isoenzimas CYP especficas (7,35,36,40,41). Por ello, los frmacos cuyo metabolismo dependa de estas enzimas (por ej., muchos de los antipsicticos, antidepresivos y ansiolticos que se debaten ms adelante) pueden presentar una reduccin en su depuracin por la administracin concomitante de agentes tales como la fluoxetina. Por ejemplo, la fluoxetina en dosis de 20 mg/da produce, en promedio, un aumento del 500% en los niveles de medicamentos indicados en forma conjunta que dependan principalmente de la CYP 2D6 para su depuracin (42). Esto puede producir un aumento de la incidencia y severidad de los efectos adversos dependientes

Eliminacin
El ltimo paso de la depuracin de un frmaco del organismo es la eliminacin, que para la

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Ejemplo de caso
Una mujer de 48 aos bipolar, estabilizada con 1200 mg/da de litio durante los ltimos 6 meses, present un nivel plasmtico que vari entre 0,8 y 1,0 mEq/l. Desarroll recurrencia de su artritis reumatoidea, por lo cual su mdico indic ibuprofeno (800 mg tres veces por da). Una semana despus, fue trada a la guardia en un estado confusional, desorientada y letrgica. Tambin se la encontr atxica y present contracciones mioclnicas generalizadas peridicas. El MFT revel un nivel de litio de 4,0 mEq/l y a pesar de una rpida cada a menos de 0,5 mEq/l con dilisis plasmtica, su estado neurolgico continu deteriorndose. Ella muri despus de 5 das. El fracaso en reconocer una interaccin crtica entre frmacos afect la depuracin renal del litio, lo que result en una fatalidad por otro lado evitable (43).

mayora de los psicotrpicos se efecta a travs de los riones. En este punto, la mayora de los compuestos estn ahora transformados en metabolitos polares, que son ms solubles en agua y menos en lpidos que el compuesto parental, lo que facilita su depuracin en la orina. Luego de una dosis nica, este paso se refleja en la curva de concentracin plasmtica del frmaco versus tiempo, por la fase de eliminacin terminal que tpicamente es una declinacin gradual y persistente del nivel del frmaco en plasma a travs del tiempo. La pendiente de esta curva de depuracin es una funcin de la velocidad de biotransformacin y eliminacin. Por lo tanto, la pendiente (es decir, la constante cintica de eliminacin [Ke]) representa la suma de la actividad enzimtica CYP que se requiere para la biotransformacin necesaria para la posterior eliminacin y la velocidad de filtracin glomerular que depura los metabolitos polares de la sangre (Fig. 2-1). Es obvio que la insuficiencia renal puede demorar la depuracin (19,22). En forma ms especfica, resultar en la acumulacin de mayores concentraciones de metabolitos polares. Dependiendo del perfil farmacolgico de estos metabolitos, los pacientes pueden acumular compuestos que son menos eficaces, ms txicos o ambos, en comparacin con el compuesto parental. La deshidratacin puede provocar el mismo resultado debido a que disminuye la velocidad de filtracin glomerular. Las modificaciones en el pH plasmtico (por ej., con la admi-

nistracin de jugo de arndanos para acidificar y bicarbonato de sodio para hacerlo ms bsico) tambin pueden acelerar o retardar la depuracin de ciertos frmacos (por ej., anfetaminas) por los riones. Los frmacos concurrentes pueden afectar la capacidad de los tbulos renales para excretar un frmaco. Dos ejemplos son el efecto de los diurticos del asa y los agentes antiinflamatorios no esteroides sobre la depuracin renal de litio (43,44).

Vida media. La vida media es el tiempo necesario para depurar el 50% de un frmaco del plasma. Tambin determina la cantidad de tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio. La regla general es que el tiempo para alcanzar la concentracin de equilibrio (Css) de un frmaco es cinco veces su vida media, no cinco veces el intervalo entre dosis. El motivo es que durante cada perodo de vida media, un paciente depura o acumula el 50% de la eventual Css que produce ese ritmo de administracin. Por lo tanto, en una vida media, un paciente alcanzar el 50% de la concentracin que eventualmente se alcanzar. En dos vidas media, un paciente logra el 50% inicial ms la mitad del restante 50%, para un total del 75%. Despus de tres vidas media, un paciente logra el 50% inicial y el siguiente 25% ms la mitad del 25% restante, para un total del 87,5%. Con el 97% (es decir, cinco vidas media), el paciente est esencialmente en estado de equilibrio, lo que es el fundamento detrs de la regla general. A modo de aclara-

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CONCENTRACIN PLASMTICA

ACUMULACIN DEL FRMACO

t1/2 = 72 horas

t1/2 = 6 horas

10
DAS

12

14

16

18

20

Figura 2-3 Curva de concentracin plasmtica del frmaco versus tiempo para dos modelos de frmacos: uno con una vida media de 6 horas y uno con una vida media de 72 horas.

cin, la depuracin o clearance de un frmaco del organismo es la imagen en espejo de la acumulacin del frmaco. Concentracin en estado de equilibrio. La concentracin en estado de equilibrio (Css) es la concentracin total de un frmaco en el plasma que no se modificar en tanto el ritmo de administracin (es decir, el intervalo de la dosis en el tiempo) permanezca sin modificaciones u otros factores no alteren la velocidad del metabolismo o de eliminacin. El ritmo de administracin frecuentemente se considera como la cantidad total de frmaco que se ingiere en 24 horas (es decir, el ritmo de dosis diario). Una vez que se alcanza el estado de equilibrio, la concentracin del frmaco en varios compartimientos del organismo (por ej., tejido adiposo, cerebro) est en equilibrio la cantidad que se excreta cada 24 horas ser igual a la cantidad que se ingiere cada 24 horas, en tanto otras enfermedades mdicas, hbitos personales, el mdico o el paciente, no alteren la velocidad de eliminacin. Otra regla general es que cuanto mayor es la vida media, mayor es el intervalo entre el inicio del frmaco y la observacin completa de sus efectos, ya sean beneficiosos o adversos. La Figura 2-3 muestra dos curvas diferentes que resultan de frmacos con una vida media de 72 y 6 horas, respectivamente. Al suponer un esquema de administracin de una vez por da, como en el caso de un sedante-hipntico al acostarse,

los frmacos con estas respectivas vidas media se acumularn en varios tejidos con dos velocidades diferentes y cada uno en diferente grado. En el caso del frmaco con una vida media de 72 horas, la concentracin mnima antes de la siguiente dosis ser sustancial en relacin con la concentracin mxima que producir la siguiente dosis. En el caso del frmaco con una vida media de 6 horas, la concentracin mnima ser trivial en relacin con la concentracin mxima que producir la siguiente dosis. La duracin de la vida media determina el tiempo necesario para evaluar la respuesta, como as tambin para depurar un frmaco. Por ejemplo, puede ser que el flurazepam (una BZD sedante-hipntica) no alcance la Css durante varias semanas despus haber comenzado su administracin (17,18). Por lo tanto, si un paciente recibe este sedante en forma diaria, una declinacin de la funcin cognitiva puede realmente ser el resultado de haber comenzado con este frmaco 2 a 3 semanas antes. A la inversa, tomar cinco veces la vida media para depurar el 97% del frmaco despus de su suspensin. Esto puede ser relevante cuando se desea terminar rpidamente un efecto adverso o la potencialidad de un efecto adverso (por ej., riesgo de interaccin medicamentosa o teratogenicidad en el caso de embarazo). En otras situaciones, el clnico puede desear disminuir la depuracin para minimizar el riesgo de un sndrome de suspensin del frmaco (45).

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 2-1 ISOENZIMAS CYP HUMANAS DE ACUERDO CON LA CLASIFICACIN POR FAMILIA, SUBFAMILIA Y GENa 1A1 1A2 2A6 2A7 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 2F1 3A-3/4 3A5 3A7 4A9 4B1 4F2 4F3 7 11A1 11B1 11B2 17 19 21 27

Clave de clasificacin: (a) el primer nmero arbigo representa la familia; (b) la letra alfabtica representa la subfamilia y (c) el segundo nmero arbigo representa el gen individual dentro de la subfamilia. CYP, citocromo P450 De Preskorn S. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications; 1996

Para colocar esto en perspectiva, la vida media de la norfluoxetina es de 20 das en un paciente mayor fsicamente sano (46). Esto significa que tomar 100 das alcanzar la Css luego de haber comenzado la administracin de fluoxetina y 100 das para depurar el 97% de este metabolito activo luego de suspender el compuesto parental. Estos tiempos pueden ser an mayores con dosis ms altas, debido a que la fluoxetina presenta una farmacocintica no lineal por encima del rango de dosis que se recomienda (es decir, autoinhibicin).

Cintica de orden cero y de primer orden.

Con una cintica de orden cero, solamente una cantidad fija del frmaco se elimina en un tiempo determinado, debido a que se saturan las enzimas para su biotransformacin y eliminacin (15). El alcohol es el ejemplo clsico. Los niveles en sangre aumentan en forma exponencial con la ingestin de mayores cantidades, debido a que los mecanismos de eliminacin se saturan y solamente una cierta fraccin de la dosis total ingerida se elimina antes de que se ingiera la siguiente dosis. Con una cintica de primer orden, la cantidad que se elimina por unidad de tiempo es directamente proporcional a la cantidad que se ingiere (es decir, una relacin lineal entre la modificacin de la dosis y la modificacin del nivel plasmtico; (1:1)). En oposicin, con una cintica de orden cero hay un aumento mayor al proporcional en la concentracin plasmtica para cada incremento de dosis debido a la saturacin del mecanismo de eliminacin.

Pocos frmacos o sustancias presentan una cintica de orden cero a travs de sus rangos habituales de concentracin, pero varios psicotrpicos muestran una farmacocintica no lineal (un fenmeno entre la farmacocintica de primer orden pura y la de orden cero pura). Esto significa que la concentracin del frmaco aumenta en forma no proporcional a medida que aumenta la dosis a travs del rango clnico relevante. El mecanismo que subyace a este fenmeno es generalmente la mediacin de diferentes isoenzimas CYP (vase Interacciones entre frmacos, ms adelante en este captulo) con diferentes afinidades y capacidades en la biotransformacin del frmaco con diferentes concentraciones. Con una concentracin baja, la biotransformacin est mediada principalmente por una isoenzima con mayor afinidad, pero menor capacidad, que el frmaco satura a medida que aumenta su concentracin (es decir, autoinhibe su propio metabolismo). Como resultado, los niveles del frmaco aumentan en forma no proporcional al aumento de la dosis hasta que alcanzan un punto en el cual una isoenzima con menor afinidad pero con mayor capacidad comienza a mediar en la biotransformacin del frmaco (por ej., fluoxetina, nefazodona, paroxetina y varios ATC) (7,35,46,47).

Alteraciones de la farmacocintica
Interacciones medicamentosas. El conocimiento sobre las interacciones farmacocinticas

Captulo 2 / FARMACODINAMIA Y FARMACOCINTICA

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(es decir, los efectos de un frmaco sobre la absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin de otros frmacos administrados conjuntamente) es crtico para el uso seguro y efectivo de combinaciones de medicamentos. Como se observ anteriormente, para la mayora de los frmacos existen dos fases de biotransformacin antes de la eliminacin: la fase I, o metabolismo oxidativo; seguida de la fase II o reacciones de conjugacin (15). El conocimiento del metabolismo de fase I se expandi sustancialmente debido a nuestra mejor comprensin de las isoenzimas CYP Estos avances fueron el resultado de la bio. loga molecular, que permiti la identificacin y clonacin de los genes que codifican isoenzimas especficas (Tabla 2-1). La nosologa de las isoenzimas CYP comprende la agrupacin en familias y subfamilias de acuerdo con su similitud estructural. As, todas las isoenzimas de la misma familia presentan al menos un 40% de similitud estructural y aquellas en la misma subfamilia tienen al menos un 60% de similitud estructural (20,35,48). Los estudios pueden identificar las isoenzimas que estn involucradas en la biotransformacin de frmacos especficos y tambin determinar si frmacos especficos inducen o inhiben isoenzimas CYP especficas (49). Esto ltimo se determina mediante la incubacin de un frmaco con una isoenzima CYP determinando su afinidad y capacidad para biotransformar el frmaco. Esa informacin, asociada al conocimiento de la abundancia relativa de una isoenzima especfica, se utiliza luego para determinar si esa isoenzima es la principal responsable de la biotransformacin del frmaco. Adems de los estudios in vitro, el metabolismo de un frmaco se puede evaluar en personas que son genticamente deficientes en una isoenzima especfica, pero este abordaje est limitado a aquellos que tienen un polimorfismo gentico (por ej., CYP 2D6 y CYP 2C19) (35). Se obtiene mayor confirmacin mediante la administracin concomitante de un frmaco que es un inhibidor conocido de una isoenzima especfica, para determinar si se altera la depuracin del frmaco en cuestin. Los estudios in vitro se emplean para determinar si un frmaco es capaz de inducir o inhibir una isoenzima CYP especfica (50). Los estudios de induccin requieren clulas intactas, debido a que este proceso involucra una creciente produc-

cin de isoenzimas mediante el aumento de la traslacin gentica. Por el contrario, los estudios de inhibicin se efectan con preparaciones de microsomas o clulas transfectadas con ADN complementario, que contiene el gen que codifica una isoenzima especfica. En estos estudios se agrega un potencial inhibidor en varias concentraciones a un bioensayo que contiene la isoenzima CYP en cuestin y un frmaco que es un sustrato. De esta manera, se determina la constante de inhibicin cintica (Ki) para el inhibidor potencial en relacin con esa isoenzima y el sustrato especficos. Con el propsito de estimar si es posible inhibir la isoenzima en un grado significativo, se puede utilizar la Ki asociada con la concentracin prevista conocida del potencial inhibidor bajo dosis clnicamente relevantes (51-54). La concentracin en cuestin es aquella de la isoenzima y se estima conociendo la concentracin plasmtica prevista del potencial inhibidor bajo condiciones clnicamente relevantes y el coeficiente de particin del inhibidor entre el compartimiento plasmtico y el sitio tisular donde ocurre principalmente la biotransformacin. Ese sitio habitualmente es el hgado, aunque algunos frmacos se metabolizan extensamente por las isoenzimas CYP de la pared intestinal durante la fase de absorcin (es decir, metabolismo de primer paso). Se utiliza tal modelo in vivo para detectar interacciones farmacocinticas potencialmente importantes entre frmacos. Al conocer la isoenzima CYP que es principalmente responsable de la biotransformacin de un frmaco especfico y si un segundo frmaco es capaz de inducir o inhibir dicha isoenzima, se puede deducir si es posible que la administracin concomitante del segundo frmaco provoque una modificacin clnicamente significativa de la depuracin del primer frmaco. Esta deteccin es una forma efectiva en costo y tiempo para determinar cules son los estudios in vivo que ms probablemente brinden informacin clnicamente importante. Existen varias formas de efectuar estudios confirmatorios in vivo. Los ms comunes comprenden la medicin de la depuracin de un sustrato modelo que depende principalmente de una isoenzima CYP para su biotransformacin antes y despus de agregar el potencial inhibidor o inductor. El sustrato se puede administrar

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

como una prueba de dosis nica o con dosis en equilibrio. Esta ltima es preferible debido a que se corresponde ms cercanamente con la situacin clnica. El inhibidor o inductor se debe administrar en dosis clnicamente relevantes y durante un intervalo suficiente para asegurar el logro del estado de equilibrio, debido a que el efecto completo est en funcin de la concentracin del inhibidor o inductor y cualquiera de sus metabolitos relevantes, como as tambin de su potencia in vitro. Esto permite que el clnico determine si se necesita un ajuste de dosis cuando se agrega o suspende un frmaco que es capaz de inducir o inhibir la biotransformacin de otro frmaco que se administra en forma concomitante. Por ejemplo, ciertos anticonvulsivantes (por ej., CBZ, fenobarbital) inducen en forma potente isoenzimas CYP especficas (principalmente 1A2 y 3A), provocando la disminucin de los niveles plasmticos de antipsicticos debido a una aceleracin del metabolismo (38,39,55,56). Por lo tanto, el agregado de CBZ para el control de los cambios del estado de nimo de un paciente que se estabiliz previamente con un antipsictico puede precipitar una exacerbacin o recurrencia a menos que se ajuste la dosis del antipsictico para compensar. Por el contrario, otros psicotrpicos (por ej., ISRS) pueden inhibir isoenzimas CYP especficas y aumentar los niveles y la potencial toxicidad de frmacos indicados en forma concomitante que dependen de esa isoenzima para su depuracin. Por ejemplo, la fluoxetina y la paroxetina inhiben en forma sustancial la 2D6, importante para el metabolismo oxidativo de los ATC (35,40,41,48,57). Este efecto puede provocar un aumento de las concentraciones plasmticas de los ATC hasta niveles potencialmente txicos (58).

Aplicacin clnica de los principios farmacocinticos

El conocimiento de la farmacocintica diferencial de una clase de frmacos permite que el clnico elija miembros especficos para lograr un inicio de accin ms rpido o una disminucin de la accin ms lenta (12,13,16,17). Por ejemplo, el lorazepam se absorbe rpidamente del tracto gastrointestinal a la circulacin sist-

mica y de all se distribuye en el cerebro. Por el contrario, el oxacepam, la BZD ms polar, se absorbe lentamente del tracto gastrointestinal. An despus de que el oxacepam se encuentra en la circulacin sistmica, ingresa lentamente en los compartimientos tisulares, incluyendo el cerebro, durante la fase de distribucin. A diferencia del lorazepam, el oxacepam no est disponible como formulacin intramuscular o endovenosa. Por lo tanto, ser preferible el lorazepam para lograr el control agudo de la abstinencia de alcohol (por ej., delirium tremens), mientras que el oxacepam estabilizara mejor a un paciente propenso a la dependencia de sedantes-hipnticos debido a que no provoca la euforia que se observa con miembros de esta clase de absorcin ms rpida. La farmacocintica determina cunto persistir la accin de un frmaco. En el caso de frmacos que inducen la tolerancia, se utiliza el conocimiento de su vida media de eliminacin para predecir el momento de un sndrome de abstinencia despus de su suspensin. Nuevamente, un buen ejemplo son las BZD debido a que la principal diferencia entre ellas es su farmacocintica en lugar de su farmacodinamia (16,17). Por lo tanto, estos agentes producen tolerancia sedante-hipntica, que pueden provocar un sndrome de abstinencia menor (por ej., somnolencia, aumento de la ansiedad) o mayor (por ej., delirium por abstinencia) cuando se suspenden. Cuando se administran frmacos en dosis bioequivalentes (es decir, ajustando la dosis para compensar las diferencias en la potencia), el principal determinante de la posibilidad y severidad de un sndrome de abstinencia es su vida media. Las BZD de accin prolongada (por ej., clonazepam) tienen su propia disminucin paulatina incorporada, debido a su lenta depuracin, lo que permite el tiempo suficiente para el reajuste de cambios compensatorios en el cerebro que eliminan o acortan los sntomas de abstinencia. Por el contrario, las BZD con corta vida media (por ej., alprazolam) son ms propensos a producir sndrome de abstinencia (59-62). Este es el fundamento para el cambio en pacientes dependientes de BZD de vida media corta a una dosis equipotente de una BZD de accin prolongada, que luego se puede retirar escalonadamente en forma ms segura. Lo mismo es verdad para el sndrome de abstinencia que ocurre con los ISRS, siendo ms

Captulo 2 / FARMACODINAMIA Y FARMACOCINTICA

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comn con los miembros de esta clase con vida media corta (por ej., fluvoxamina, paroxetina) que con vida media prolongada (por ej., fluoxetina) (45,46). Las diferencias en la vida media de eliminacin (t1/2) determinan la frecuencia de administracin de los frmacos para mantener el efecto deseado. El practicante informado elegir un agente de una clase de compuestos similares, en parte basado en cun bien su farmacocintica cumple con las necesidades para las cuales se prescribe. Cuando el clnico desea un efecto inmediato, pero de corta duracin, el agente ideal sera rpidamente absorbido en la circulacin sistmica y distribuido al cerebro y luego rpidamente redistribuido a otros compartimientos orgnicos para su eventual depuracin. La finalizacin de los efectos agudos de una sola dosis de un psicotrpico es principalmente resultado de la redistribucin desde el cerebro a otros compartimientos grasos del organismo, ms que de la eliminacin final (12,13,16,17). La induccin del sueo es una situacin en la cual se desea un rpido inicio y una razonablemente rpida finalizacin de la accin. En otras situaciones, la rapidez de inicio podra ser de menor importancia que un efecto sostenido. Ejemplos de esto ltimo incluye el mantenimiento y estrategias profilcticas para prevenir la recurrencia de convulsiones, ataques de pnico, psicosis o episodios manacos. Un agente de accin corta, que requiere dosis diarias mltiples para mantener concentraciones efectivas, aumenta la posibilidad de falta de cumplimiento, aumentando as el riesgo de recurrencia. Por el contrario, los frmacos, como la fluoxetina y su metabolito activo, tienen vidas media tan prolongadas que el efecto completo puede tomar semanas en desarrollarse y persistir durante semanas despus de su suspensin. Tales frmacos se consideran preparaciones de accin prolongada y se reservan para situaciones en las cuales los beneficios superan las desventajas de tal farmacocintica.

Esta estrategia implica habitualmente la medicin de los niveles en sangre 24 a 36 horas despus de una dosis de prueba. Ese nivel es una funcin de la capacidad individual de eliminar el frmaco y, por lo tanto, es una medicin del Ke individual. Debido a que el Ke determina el nivel de dosis nica en 24 horas, es el mismo Ke que determina la Css, se puede utilizar para predecir el eventual Css de una dosis dada. Al suponer una farmacocintica lineal, un cambio de la dosis producir un cambio proporcional en el nivel de sangre, permitiendo al clnico predecir la dosis necesaria para lograr una concentracin deseada. Con la administracin repetida, hay una concentracin creciente hasta alcanzar el estado de equilibrio. En ese punto, la concentracin permanece en un rango estrecho con la administracin continua del frmaco, suponiendo que ste no influya sobre su propio metabolismo (es decir, por autoinduccin o autoinhibicin, presentado anteriormente en este captulo).

Monitoreo farmacoteraputico
Esta seccin Establece la base terica de la relacin entre el nivel plasmtico y la respuesta clnica Enumera los problemas metodolgicos que complican la interpretacin de los resultados de los estudios de nivel plasmtico/respuesta clnica Integra los resultados de los estudios vlidos existentes para enfatizar la aplicabilidad clnica del MFT

BASE TERICA
Si un frmaco produce efectos farmacolgicos inmediatos, el monitoreo de los niveles plasmticos es menos necesario. Por ejemplo, se puede observar directamente las etapas clnicas de la anestesia y ajustar la dosis anestsica mediante el monitoreo de sus efectos. Por otro lado, frecuentemente existe un largo intervalo (por ej., semanas) entre la administracin del frmaco y la respuesta a la psicofarmacoterapia clnica. Por ejemplo, la respuesta ptima a una dosis dada o a la concentracin plasmtica de un antipsictico puede tomar semanas a meses,

PRUEBA DE PREDICCIN DE DOSIS NICAS

La pendiente de la fase de eliminacin terminal de la curva de concentracin del frmaco en plasma versus tiempo, se utiliza para predecir la Css que se logra con una dosis dada del frmaco (63).

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Concepto de ventana teraputica Respuesta clnica Beneficio clnico total Toxicidad

Ventana teraputica

Nivel plasmtico de frmacos antipsicticos Figura 2-4 Relacin nivel plasmtico-efecto clnico.

por lo que el aumento de dosis demasiado frecuente puede invadir este intervalo y suele producir concentraciones mucho mayores a las ideales. Si se conoce la concentracin plasmtica que se requiere para una respuesta clnica, la dosis puede ajustarse ms rpidamente para lograr los niveles adecuados. Tal monitoreo tambin es til cuando existen grandes diferencias interindividuales entre los pacientes en cuanto al metabolismo de un frmaco. El conocimiento del potencial rango teraputico para un agente dado, puede suministrar un lineamiento ms preciso para individualizar el ajuste de la dosis. Los datos principales para la determinacin de la dosis efectiva mnima de un frmaco provienen de estudios de respuesta con dosis fijas. Los niveles plasmticos y los estudios de imgenes con tomografa por emisin de positrones (PET) pueden suplementar estos datos debido a que existe una correlacin positiva entre el nivel plasmtico que se logra y la dosis que se requiere. Por lo tanto, se puede estimar la dosis promedio necesaria para producir cierta concentracin. En otro sentido, los niveles plasmticos se pueden considerar como una forma de sintona fina de la dosis. Tres presunciones bsicas subyacen a nuestra comprensin de la relacin entre los niveles plasmticos y la respuesta clnica:

Existe un rango de concentracin ptimo en el cual ocurrir la respuesta farmacolgica mxima Existe una relacin entre la concentracin del frmaco en plasma y en el sitio de accin Factores farmacogenticos y ambientales modifican la cantidad del frmaco que alcanza el sitio receptor en personas diferentes. La relacin nivel plasmtico-respuesta suele mostrar una forma sigmoidea tpica. Con concentraciones muy bajas, no habr respuesta, seguido de un rpido incremento de la respuesta luego de alcanzar el nivel umbral. Despus de lograr la mxima respuesta farmacolgica, mayores aumentos de la concentracin no aumentarn la respuesta. Adems, con mayores concentraciones, variados efectos adversos pueden ser ms prominentes. Por lo tanto, un grfico compuesto de beneficios clnicos versus nivel plasmtico del frmaco resultar en una U invertida que define el rango (o ventana teraputica) para lograr un beneficio ptimo en la mayora de los pacientes (vase Fig. 2-4). En la mayora de los frmacos, la toxicidad determina el lmite superior de la ventana teraputica. Hipotticamente, algunos frmacos con mayor concentracin podran realmente perder su efectividad clnica como resultado de la alteracin de las acciones farmacodinmicas, pero estos datos son limitados. En frma-

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TABLA 2-2 NIVELES DE ANTIPSICTICOS POR CROMATOGRAFA GAS-LQUIDO Y ENSAYO DE RADIORRECEPTORESa

F rm a c o N m e ro d e p a c i e n t e s Cr o m a t o g r a f a g a s - l q u i d o ( n g / m l ) E n s a y o d e r a d i o rr e c e p t o re s ( n g / m l )

Haloperidol Butaperazina Flufenazina Trifluoperazina

a

20 10 20 35

7,2 152,0 0,97 0,7

10,1 201,0 7,1 5,7

La misma muestra plasmtica se analiz mediante los dos mtodos.

De Javaid JI, Pandey GN, Duslak B, et al. Measurement of neuroleptic concentrations by GLC and radioreceptor assay. Commun Psychopharmacol. 1980;4:467475, con permiso.

cos que no poseen efectos txicos serios con concentraciones mayores, la relacin nivel plasmtico-beneficio clnico forma eventualmente una meseta.

Mtodos de estudio
Las tcnicas analticas se pueden dividir en sentido amplio en qumicas o biolgicas. Los mtodos qumicos utilizan principalmente las caractersticas fsico-qumicas de un frmaco en conjunto con la instrumentacin analtica y generalmente estn individualizadas para cada compuesto o grupo de compuestos similares. Los mtodos de cromatografa gaseosa y lquida y los de cromatografa lquida de alta presin son los que se utilizan con mayor frecuencia para tales anlisis. Los mtodos biolgicos estn basados en una actividad biolgica particular del frmaco. En general, no cuantifican la concentracin especfica del frmaco, pero en su lugar, la actividad del frmaco se transforma en un equivalente de la concentracin. Como resultado, estos mtodos no pueden distinguir entre compuestos que tienen una actividad biolgica similar. Este problema est resaltado en estudios que involucran antipsicticos, en los cuales muchos laboratorios utilizan el estudio de radiorreceptores (RRA) para la medicin de frmacos. Por ejemplo, Javaid et al. (64) demostraron que el estudio qumico y el RRA informaron niveles sustancialmente diferentes de varios antipsicticos en la misma muestra de plasma (Tabla 2-2). Debido a que el RRA tambin mide los metabolitos farmacolgicamente activos, este resultado no es sorprendente. En estudios previos, el mtodo de obtencin de sangre y el manejo de las muestras antes del anlisis tambin podran resultar en mediciones no confiables de los niveles plasmticos. Por ejemplo, durante la obtencin de sangre para ATC y fenotiazinas, el contacto con los

PROBLEMAS METODOLGICOS
Varios problemas metodolgicos confunden la interpretacin de estudios relevantes de relacin nivel plasmtico-respuesta teraputica, disminuyendo la utilidad clnica de los resultados de tales estudios (64). Estos problemas incluyen: Estrategia de administracin Mtodos de estudio Poblacin de pacientes Diseo del estudio

Estrategia de administracin
El potencial error metodolgico ms insidioso en los estudios de nivel plasmtico/respuesta clnica es el posible efecto de confusin del aumento de la dosis demasiado precoz cuando un paciente no responde al tratamiento. Este error suele resultar en la prdida del nivel del umbral teraputico debido a que los pacientes no mantienen la dosis menor durante un tiempo suficiente para documentar la inefectividad. Adems, debido a que los pacientes pueden responder a un ritmo ms lento que el ritmo de aumento de la dosis, los pacientes que responden con dosis mayores pudieron realmente haber mejorado con dosis menores si se las hubieran mantenido durante un perodo ms prolongado.

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

tapones de goma durante perodos extensos poda producir bajos niveles plasmticos espurios (65).

Poblacin de pacientes
Cuando se analizan los resultados de estudios que intentan relacionar la concentracin plasmtica de un frmaco con la respuesta, se deben considerar un nmero de variables del paciente que incluyen: Refractariedad Muestras no homogneas Falta de adherencia, particularmente en estudios con pacientes ambulatorios Pequeos tamaos de las muestras

te significativos. Por lo tanto, se requiere un gran conjunto de informacin antes de tan siquiera poder determinar una aproximacin al rango teraputico. Dado que los niveles plasmticos de varios psicotrpicos difieren ampliamente entre personas con la misma dosis, los mdicos deben ajustar la dosis de cada paciente para lograr el mximo beneficio clnico con mnimos efectos adversos. En este contexto, el MFT puede ayudar a: Determinar la adherencia Establecer la aptitud de la farmacoterapia en paciente sin respuesta Maximizar la respuesta clnica cuando se establece la relacin entre el nivel plasmtico del frmaco y la respuesta basadas en estudios con buen diseo y conduccin Definir la relacin entre la dosis y la respuesta Clarificar cundo potenciales interacciones entre frmacos pueden alterar los niveles de concentracin en estado de equilibrio Evitar la toxicidad debido a niveles plasmticos altos que no son necesarios Salvaguardar al mdico en potenciales situaciones mdico-legales (por ej., cuando un paciente responde a dosis inusualmente bajas o inusualmente altas de un frmaco)

Diseo del estudio

Los temas importantes con respecto al diseo del estudio incluyen: Evaluacin inadecuada de la respuesta clnica Tratamientos concomitantes con mltiples frmacos Perodo de observacin demasiado breve Tiempo variable de obtencin de muestras sanguneas Como se observ previamente, la interpretacin de los niveles plasmticos versus los datos de respuesta clnica an en estudios con buen diseo, se complica an ms por la presencia de los mltiples metabolitos activos que se forman por biotransformacin, que es un paso necesario en el proceso de eliminacin de la mayora de los psicotrpicos.

Litio
Los psiquiatras estn ms familiarizados con el MFT para el litio. Este agente tiene un rango de concentracin srica estrecho y bien definido (66). Para la mana aguda, los niveles teraputicos de litio varan entre un mnimo de 0,5 mEq/l y un mximo de aproximadamente 1,5 mEq/l. Sin embargo, pacientes individuales pueden presentar respuestas idiosincrticas por fuera de este rango. Se deben extraer muestras para nivel plasmtico aproximadamente despus de cuatro a cinco vidas media (es decir, 4 a 6 das) de un ajuste de dosis o con mayor frecuencia si ocurren reacciones imprevistas. Las muestras de sangre se deben obtener 10 a 12 horas despus de la ltima dosis. Despus de la resolucin de la fase aguda, los niveles ptimos de mantenimiento son de al menos 0,8 mEq/l (si se tolera) y se debe verificar una vez cada 6 a 12 menes, o con mayor frecuencia si est clnicamente indicado.

APLICABILIDAD CLNICA DEL MONITOREO DE FRMACOS TERAPUTICOS

Los datos significativos que indican grandes diferencias en los niveles plasmticos entre pacientes que se trataron con la misma dosis de un psicotrpico brindan un fundamento para el ajuste de la dosis sobre la base de los niveles plasmticos para lograr el efecto clnico ptimo. Sin embargo, se debe establecer el supuesto rango teraputico para cada frmaco individual. Los estudios vlidos tambin deben definir los lmites clnicamen-

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Otras pruebas de seguimiento incluyen las pruebas de funcin tiroidea peridicas, el nitrgeno ureico en sangre, la creatinina srica, el calcio srico (dado que el litio puede causar hipoparatiroidismo) y un ECG. Se debe monitorear la funcin tiroidea y renal cada 6 a 12 meses aproximadamente (vase Captulo 10).

ej., una enfermedad intercurrente o un cambio de frmacos que inducen o inhiben el sistema enzimtico CYP responsable del metabolismo de los ATC). Para todos los dems antidepresivos, se puede efectuar el MFT por Adherencia cuestionable del paciente Efectos adversos con dosis bajas Enfermedades clnicas, nios y adolescentes, pacientes mayores Casos donde el tratamiento es urgente y es imperativo lograr niveles teraputicos lo antes posible Mala respuesta a una dosis adecuada, que hace cuestionarse sobre la existencia de una farmacocintica inusual, como ser un metabolismo excesivamente rpido Con relacin a este ltimo tema, una dosis de prueba puede identificar un metabolizador rpido que requiere una dosis ms alta. Sin embargo, existe poca evidencia que demuestre que este abordaje acelera la respuesta, un tema que debe probarse en estudios controlados. Adems, solo existe evidencia limitada que muestra que altas dosis iniciales acortan el perodo de latencia de cualquier agente psicotrpico (por ej., estrategia de dosis de carga de valproato).

Anticonvulsivantes
Los niveles plasmticos ptimos de anticonvulsivantes para alteraciones psiquitricas no estn claramente establecidos. Debido a la existencia de datos sobre su utilidad para tratar afecciones convulsivas, el monitoreo de los niveles sanguneos aumenta la seguridad (e indirectamente la eficacia), verifica la adherencia y puede ayudar a determinar la causa de toxicidad cuando se administra ms de un medicamento en forma concurrente (vase Captulo 10). El rango teraputico plasmtico anticonvulsivante para la CBZ es de 4 a 12 g/ml. Tambin es adecuada la evaluacin hematolgica en pacientes en tratamiento con CBZ debido a que con su uso se asocia la anemia aplsica y la agranulocitosis. Los datos iniciales indican que los niveles sricos teraputicos de la formulacin de liberacin retardada de divalproex varan entre 45 y 125 g/ml (67). Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes en cuanto a sntomas no especficos, tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vmitos, lo cuales indican hepatotoxicidad. Por lo tanto, se deben obtener pruebas de funcin heptica antes del tratamiento y se deben repetir si est indicado, especialmente durante los primeros 6 meses.

Antipsicticos
An no se establecieron lineamientos claros de medicin de las concentraciones sricas teraputicas para la mayora de los antipsicticos. Sin embargo, puede haber situaciones especficas en las cuales la medicin es de valor (por ej., monitoreo de los niveles de haloperidol [HDPL] en pacientes con tratamiento concurrente con CBZ; evaluacin de los niveles de clozapina para maximizar su beneficio).

Antidepresivos
El MFT es un tema de la asistencia estndar cuando se prescriben ATC, debido a su estrecho ndice teraputico, la gran variabilidad interindividual en el ritmo de eliminacin y la naturaleza seria pero frecuentemente insidiosa de su toxicidad (68). Generalmente se debe efectuar el MFT solamente una vez en un paciente con ATC, debido a que el objetivo es caracterizar la capacidad del paciente para depurar el frmaco. Se puede repetir ante presuntos problemas con la adherencia o si ocurre algo que pueda modificar la capacidad del paciente para depurar el frmaco (por

Ansiolticos y sedantes-hipnticos
Debido a su gran ndice teraputico, habitualmente no se necesita la medicin de las concentraciones sricas de ansiolticos o sedantes-hipnticos en la prctica clnica, excepto ante un presunto abuso, sobredosis o toxicidad inadvertida. Sin embargo, algunos datos indican que se requieren niveles plasmticos de alprazolam de 40 ng/ml para manejar la afeccin de pnico (69).

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Resumen
Las caractersticas de un frmaco donde el MFT es til incluyen: Mltiples mecanismos de accin Gran variabilidad interindividual en el metabolismo Estrecho ndice teraputico Inicio de accin retardado Dificultad para detectar precozmente el desarrollo de toxicidad Un papel importante del MFT es la proteccin contra la toxicidad. Esto es particularmente cierto para frmacos que tienen ndices teraputicos estrechos, efectos txicos serios y/o variabilidad interindividual sustancial en su metabolismo (70). Tales frmacos incluyen bupropin, clozapina, ciertos antipsicticos de primera generacin, litio, ATC y algunos anticonvulsivantes. Este papel es especialmente crucial cuando es difcil detectar los signos precoces de toxicidad (71). Por ejemplo, las fases precoces de un delirio debido a concentraciones txicas de clozapina pueden simular el empeoramiento de la psicosis subyacente. Sin la gua del MFT, el clnico podra aumentar la dosis de clozapina e inadvertidamente empeorar la toxicidad. El MFT puede brindar datos objetivos cuando hay escasez de informacin. Por ejemplo, el MFT proporciona informacin adicional para determinar la dosis ptima de un antipsictico para un paciente dado. En esta instancia, el paciente est bajo su propio control con un nivel plasmtico del antipsictico obtenido despus de estabilizar la dosis. Luego se puede repetir el MFT cuando ocurren recurrencias para clarificar si la responsable es la falta de adherencia o la falta de respuesta al frmaco. Por ltimo, este tema se clarifica an ms mediante la repeticin del MFT cuando el paciente est estable nuevamente. Tal abordaje evita el impulso inicial de aumentar la dosis o cambiar frmacos si el problema se atribuye al menos parcialmente a la falta de adherencia. Tambin evita el crculo vicioso de aumento de la falta de adherencia debido a efectos adversos que resultan en dosis ms altas que las necesarias. En ocasiones, el MFT tambin puede ayudar a determinar si: Fue un estudio adecuado

Un paciente respondi al principio activo o tuvo una respuesta placebo La posibilidad de un aumento de la eficacia supera los potenciales efectos adversos En casos resistentes al frmaco, el MFT puede definir la aptitud de la dosis guiando su ajuste para eliminar diferencias introducidas por variaciones farmacocinticas entre pacientes. Muchos clnicos asumen que un paciente experiment una respuesta placebo si ocurre una mejora ms rpidamente que en el curso tpico de tiempo. Esta presuncin se sustancia an ms mediante la documentacin de una concentracin muy por debajo de la tpicamente efectiva. Los niveles efectivos y seguros en un paciente que responde a dosis inusualmente bajas ayudan al clnico a determinar si el paciente verdaderamente responde al frmaco en lugar de responder al placebo. Esta informacin ayuda a decidir sobre la duracin del tratamiento con el frmaco y si estn indicadas otras intervenciones. Dado que los metabolizadores rpidos pueden responder nicamente a dosis inusualmente altas, el MFT puede aliviar la preocupacin proporcionando una explicacin farmacocintica para su necesidad. En forma alternativa, algunos pacientes que responden nicamente a dosis altas, tambin pueden tener altos niveles plasmticos del frmaco y tener un riesgo aumentado de toxicidad seria. En tal caso, la prudencia puede dictar una terapia alternativa o al menos seguir ms de cerca el estado del paciente. Un ejemplo es un paciente con esquizofrenia, que requiere un nivel de clozapina superior a 750 ng/ml (72,73). Aunque algunos pacientes puedan tolerar dichos niveles, sera prudente obtener un ECG y un electroencefalograma (EEG) para evaluar la evidencia fisiolgica de toxicidad an cuando no sea clnicamente evidente.

TIEMPO DE OBTENCIN DE LAS MUESTRAS PARA EL MONITOREO FARMACOTERAPUTICO

Se deben obtener muestras de sangre para el MFT en la fase de eliminacin de la dosis del frmaco dado que estos niveles son ms confiables que aquellos que se extraen durante las

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fases de absorcin o distribucin. La determinacin de la fase de eliminacin requiere el conocimiento del momento de aparicin de la Cmx, como as tambin la rapidez de la disminucin provocada por la redistribucin. Los errores en el momento de la toma de muestras (por ej., antes de alcanzar el estado de equilibrio o demasiado temprano en un intervalo de dosis), pueden producir resultados falsos y decisiones inadecuadas en la dosis.

FRECUENCIA DEL MONITOREO FARMACOTERAPUTICO

La farmacocintica de un frmaco tambin puede determinar la frecuencia del monitoreo. Muchos consideran que el MFT requiere frecuentes extracciones de sangre, principalmente basado en la experiencia con litio. Sin embargo, este frmaco es relativamente singular, dado que sus niveles estn determinados por mltiples factores independientes. Por lo tanto, el nivel plasmtico del litio no es solamente funcin de la dosis y el estado renal, sino tambin de la ingesta y excrecin de lquidos y sal, lo que puede variar en forma independiente de la dosis. Para la mayora de los frmacos, su concentracin es una funcin de la dosis, como as tambin de la velocidad individual de metabolismo y eliminacin, que son relativamente estables a excepcin de la intervencin de alguna variable de moderacin. Ejemplos de tales variables de moderacin incluyen enfermedades que afectan rganos importantes para el metabolismo o la eliminacin (por ej., hgado o corazn) o si el paciente es expuesto a un agente concurrente que induce o inhibe la isoenzima CYP responsable de la biotransformacin del frmaco de inters. El MFT se recomienda como un aspecto estndar de la asistencia cuando un frmaco tiene un ndice teraputico estrecho y una amplia variabilidad interindividual en la depuracin. Para la mayora de los frmacos, se recomienda dicho monitoreo despus de que el paciente se encuentre con una dosis estable durante cinco a siete vidas media. Despus de ello, la repeticin del monitoreo se efecta tpicamente por algn motivo. Los motivos para la repeticin del monitoreo incluyen un factor interviniente en la eficacia o tolerancia del frma-

co, un cambio donde podra preverse razonablemente la modificacin de la depuracin del frmaco (por ej., el agregado o suspensin de un segundo frmaco que se prev inducir o inhibir el metabolismo del primer frmaco; o el desarrollo de enfermedades que podran afectar en forma adversa la funcin cardaca ventricular izquierda, heptica o renal). Excepto en estas situaciones, no se necesita la repeticin del MFT debido a que este mide la capacidad del paciente para metabolizar y eliminar un frmaco, lo que generalmente es un fenmeno biolgico reproducible y cambia solamente por alguna causa. Este tambin es el motivo por el cual el MFT se puede utilizar para detectar la falta de adherencia. Nosotros observamos que para varios agentes, an no se dispone de estudios o existen datos farmacocinticos insuficientes para interpretar los resultados de los niveles plasmticos. An as, es sorprendente cuntos frmacos se pueden monitorear incluyendo los antidepresivos, antipsicticos y estabilizadores del humor ms nuevos.

LIMITACIONES DEL MONITOREO FARMACOTERAPUTICO

Existen limitaciones que son particularmente importantes para considerar cuando se interpretan los resultados del MFT. La farmacocintica es solamente una de las tres variables que determinan el efecto del frmaco. Aunque un frmaco no puede ejercer su efecto sin alcanzar una concentracin crtica en su sitio de accin, el logro de dicha concentracin no provoca una respuesta clnicamente significativa si el sitio de accin no es relevante para la enfermedad. Tambin pueden existir mutaciones en los receptores que pueden alterar la afinidad de unin del medicamento, requiriendo una concentracin diferente para ocupar el blanco en un nivel clnicamente significativo. Otra limitacin es que la concentracin que habitualmente se mide no es la concentracin en el sitio de accin. Por conveniencia, la mayora de los estudios de farmacocintica y la mayora de los MFT se basan en mediciones de la concentracin del frmaco en plasma, un sustituto de la concentracin en el sitio de accin. Aunque la concentracin plasmtica se correlaciona en forma confiable con la concentracin en el cere-

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bro, y hasta se puede medir la ocupacin de receptores cerebrales especficos por PET, an existe la posibilidad de una diferencia entre diferentes personas en esta relacin (1-3). Otras limitaciones se relacionan con los mltiples compartimientos sanguneos (15). As, clulas, plaquetas y protenas son anlogas a los compartimientos perifricos. Es la concentracin libre del frmaco en el agua plasmtica la que est en equilibrio con el sitio de accin. Sin embargo, la concentracin que se mide en plasma, generalmente es la concentracin total (frmaco libre ms el unido a las protenas plasmticas). Por lo tanto, los cambios en la distribucin pueden afectar los resultados del MFT sin que refleje un cambio en la concentracin de frmaco libre, sitio de ocupacin y, por lo tanto, en el efecto del frmaco. Un fenmeno tal de distribucin ocurre como resultado de la hemlisis de la muestra. La preparacin comprende la centrifugacin para separar las clulas y las plaquetas del plasma. Si la muestra se hemoliza, la centrifugacin no puede separar adecuadamente los fragmentos de las clulas plasmticas, lo que provoca un aumento en la concentracin plasmtica aparente del frmaco. La unin a protenas es otro fenmeno de distribucin que puede afectar los resultados del MFT (15). La mayora, aunque no todos los medicamentos psiquitricos, se unen en gran medida a las protenas, por lo que pequeos cambios en la unin a protenas pueden tericamente resultar en grandes diferencias en la fraccin libre, cuya concentracin est en equilibrio con el receptor. Tericamente, el desplazamiento de un frmaco de su sitio de unin a protenas por otro frmaco podra aumentar la fraccin libre y por ende la ocupacin del receptor an cuando ese cambio no se reflejara en la concentracin total. Aunque este tema surge habitualmente como interaccin entre medicamentos potencialmente importante para la clnica, es un caso infrecuente. Un problema ms comn es el nivel aumentado de protena reactiva circulante, que puede aumentar la concentracin total del frmaco (unido ms libre) sin modificar la concentracin libre. Un ejemplo es la 1 glucoprotena cida, una protena reactiva que aumenta como resultado de un proceso inflamatorio agudo o crnico (30). En tales casos, aumenta la concentracin aparente del frmaco en un paciente

dado, como resultado de una infeccin aguda. Sin embargo, la magnitud del efecto del frmaco no se modifica, debido a que la fraccin libre permanece sin cambios. Tambin puede haber problemas del estudio. Los abordajes analticos comunes que se utilizan en el MFT habitual involucra una cromatografa gaseosa o lquida o la valoracin de anticuerpos (vase la exposicin anterior y el Captulo 1). Estas valoraciones dependen de las propiedades fsico-qumicas del frmaco para separase de otros elementos del plasma, tpicamente pasando la muestra a travs de una columna de separacin y utilizando luego un detector para medir la concentracin. Si el paciente toma otros medicamentos que son estructuralmente similares al frmaco de inters, la valoracin no podr separar estas dos entidades. En este caso, la concentracin informada puede ser una combinacin de las concentraciones de uno o ms frmacos. Otro factor es la posibilidad de una disociacin temporal entre las modificaciones de la concentracin del frmaco y las modificaciones en el efecto del mismo (6,74). Aunque un frmaco no puede ejercer un efecto hasta que no alcance el sitio de accin, la ocupacin de este sitio no necesariamente coincide con el inicio del efecto clnico. El efecto clnico deseado puede resultar de una respuesta de adaptacin del cerebro a la ocupacin del sitio de accin (por ej., disminucin de la regulacin del receptor). En tal caso, la concentracin del frmaco se debe lograr y sostener durante un perodo antes de observar la accin clnica deseada. La inversa de tal disociacin temporal puede ocurrir cuando se suspende un frmaco (es decir, el efecto persiste durante un perodo despus de que el frmaco se depura del organismo).

Factores biolgicos del paciente (Variable 3)

Existen diferencias biolgicamente importantes entre pacientes que pueden mostrarse ms o menos sensibles al efecto de un frmaco mediante la alteracin de su farmacodinamia o farmacocintica. Esta es la lgica que subyace al sabio consejo de comenzar lento e ir lento cuando se administran frmacos en paciente

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mayores. La edad es un sustituto para los cambios fisiolgicos asociados que se desarrollan a travs del curso de la vida de los seres humanos. Estos cambios pueden hacer que un paciente sea sensible o resistente a un frmaco ya sea como resultado de una farmacodinamia alterada (por ej., la prdida de neuronas dopaminrgicas aumenta la sensibilidad a la capacidad de los bloqueantes del receptor DA2 de causar efectos colaterales extrapiramidales) o de una farmacocintica alterada (por ej., mayor acumulacin del frmaco por dosis administrada debido a la declinacin de la funcin heptica y/o renal). Adems de la gentica, otras cuatro variables resumen las diferencias biolgicas entre los pacientes, que pueden alterar la respuesta a un frmaco (20,22,35,75): Sexo Edad Enfermedad Ambiente

El estradiol y la progesterona (que se utilizan en anticonceptivos orales) reducen la actividad enzimtica CYP especfica (por ej., pueden aumentar los niveles de frmacos antipsicticos, como haloperidol, clozapina y risperidona) Efectos del embarazo El aumento de hormonas endgenas de la fase ltea disminuye la movilidad gastrointestinal y promueve la absorcin del frmaco El aumento de los volmenes plasmticos y extracelulares puede llevar a un aumento del VD y una disminucin correspondiente en los niveles del frmaco El aumento del gasto cardaco y la disminucin de la albmina y de la 1 glucoprotena cida tambin puede disminuir el nivel del frmaco (75,77)

EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO Y DE LAS ENFERMEDADES

La farmacocintica de un frmaco tambin se puede modificar por el envejecimiento y por enfermedades (19,22,27,30,32,78-83). Varios factores alteran las fases farmacocinticas en los mayores, hacindolos propensos a los efectos de los psicotrpicos, incluyendo: Una disminucin del agua intracelular Una disminucin de la unin a protenas Una disminucin de la masa tisular Un aumento de la grasa corporal total

EFECTOS DEL SEXO

Las diferencias debidas al sexo en la farmacocintica farmacolgica para las mujeres se resumen como sigue: Absorcin-biodisponibilidad Un ambiente con menor acidez aumenta la absorcin de las bases dbiles (por ej., ATC, BZD, algunos antipsicticos) Los estrgenos exgenos pueden aumentar la absorcin a travs de este mismo mecanismo Un trnsito intestinal ms lento en el intestino delegado demora la absorcin del frmaco y los niveles mximos; disminuye la concentracin mxima en sangre Volumen de distribucin (VD) La concentracin y distribucin del frmaco son mayores en la mujeres jvenes que en hombres La unin a protenas es menor en mujeres que en hombres Las hormonas exgenas y el embarazo pueden alterar la unin a protenas Metabolismo y eliminacin Existen diferencias en la actividad de varias enzimas que metabolizan antidepresivos (76)

Estos cambios actan en forma sinrgica para aumentar el efecto de la mayora de los psicotrpicos en el paciente mayor. Un aumento de la grasa corporal total constituye un aumento en el reservorio para la acumulacin del frmaco. El resultado final es una tendencia de los frmacos a persistir mayor tiempo en los pacientes mayores. La fraccin libre del frmaco tambin aumenta debido a la disminucin de la unin a las protenas, por lo que para cada miligramo administrado como as tambin para cada concentracin del frmaco, hay una mayor concentracin de frmaco libre. Adems, el metabolismo de los frmacos tiende a disminuir en los mayores en relacin con la disminucin del flujo sanguneo heptico y de

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la masa heptica como as tambin del contenido y actividad de las enzimas CYP (84). La disminucin de la excrecin renal relacionada con la edad tambin implica que los metabolitos potencialmente activos tienden a una mayor acumulacin y pueden ser activos en una forma no deseada. Aunque todos estos factores generalmente aumentan los efectos de los psicotrpicos en los mayores, dos cambios relacionados con la edad pueden disminuir la acumulacin del frmaco y su efecto: la disminucin de la absorcin intestinal y el aumento del pH gstrico. En resumen, para los frmacos que sufren una importante biotransformacin antes de la eliminacin, el envejecimiento suele producir un aumento sustancial del tiempo requerido para su eliminacin (es decir, su vida media). Por lo tanto, los pacientes mayores frecuentemente depuran estos agentes en forma mucho ms lenta que sus contrapartes ms jvenes, resultando en una mayor susceptibilidad en los pacientes mayores a los efectos adversos que dependen de la dosis (es decir, dependientes de la concentracin) con la misma cantidad del mismo frmaco (85-95). Este fenmeno tambin puede ocurrir con enfermedades que alteran los mecanismos fisiolgicos presentes en las diferentes fases farmacocinticas.

EFECTOS DEL MEDIO AMBIENTE

El ambiente interno del organismo est formado por lo que la persona consume (es decir, sustancias dietticas y frmacos). Se produce una interaccin entre frmacos cuando la presencia de un agente indicado en forma conjunta altera la respuesta de otro frmaco mediante interacciones farmacodinmicas o farmacocinticas. Por lo tanto, la ingestin de frmacos se puede conceptualizar como una varianza biolgica. Estos temas se debaten con mayor amplitud en la seccin Interacciones entre frmacos en este captulo, en aquellos captulos con clases especficas de frmacos y en el Captulo 16.

Conclusin
La comprensin de la farmacodinamia, farmacocintica y estado biolgico de un paciente es esencial para la seguridad y para la prescripcin eficaz de medicamentos. Con frecuencia, a travs de este conocimiento, el mdico puede corregir los resultados menores a ptimos. El conocimiento de estos principios tambin es esencial para la comprensin tanto de las ventajas como de las limitaciones del MFT. En los prximos captulos sobre tratamientos farmacolgicos especficos, se har referencia a los principios revisados en este captulo.

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CAPTULO

Evaluacin de la eficacia de frmacos y cuestiones clnicas relevantes

Corresponde abordar una serie de cuestiones relacionadas con el proceso de toma de decisiones que un mdico utiliza al aplicar el tratamiento farmacolgico. La primera seccin de este captulo toma en consideracin la calidad de los datos obtenidos de una investigacin sobre la eficacia de frmacos al clasificar los estudios sobre la base de criterios predeterminados para rigor metodolgico. La seccin complementaria sobre metaanlisis resea los fundamentos y las posibles complicaciones inherentes en forma de datos de resmenes estadsticos de varios estudios que evalan la eficacia del tratamiento. Aunque somos conscientes de las deficiencias inherentes en este enfoque estadstico, creemos que estos resmenes brindan al mdico una respuesta cuantitativa importante sobre el valor clnico de un tratamiento especfico. La siguiente seccin abordar temticas pertinentes a la relacin mdico-paciente durante la evaluacin, el tratamiento inicial y las fases de mantenimiento y profilcticas de la psicofarmacoterapia. Las dos secciones finales tratarn el proceso regulatorio de la Food and Drug Administration de los EE. UU. (FDA) y el costo de los tratamientos. Se consideran los gastos asociados a la evaluacin y el tratamiento y, ms especficamente, el impacto total econmico que se genera en los pacientes, sus familias y la sociedad.

Evaluacin de los diseos de estudios de frmacos

A fin de comprender en forma adecuada la literatura, hemos proporcionado dos perspectivas para que los mdicos puedan tomar la mejor decisin sobre elecciones de medicamentos especficos para sus pacientes:

TABLA 3-1 CLASIFICACIN DE LOS DISEOS DE ESTUDIOS Clasificacin Clase I: los primeros 10 criterios como mnimo Criterios Doble ciego, controlado con placebo Asignacin aleatoria (prospectiva) Diseo paralelo (o apropiadamente cruzado) Medicamento no concomitante Manejo adecuado de los abandonos del estudio Muestra adecuada Poblacin apropiada Evaluaciones estandarizadas Presentacin clara de datos o estadsticas apropiadas Dosis adecuada de medicamentos Controles activosa

Clase II: 6 de 11 criterios

Clase III: 5 de 11 criterios

a

Preferente, pero no requerido, en todas las clases.

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Clasificamos los estudios (por ejemplo, clase I, II, III) sobre la base de su rigor metodolgico para que el lector pueda juzgar la calidad de sus datos (Tabla 3-1). Proporcionamos resmenes estadsticos de estudios de resultados de medicamentos. stos producen una evaluacin cuantitativa esencial de la diferencia entre un medicamento en investigacin y placebo u otro agente comparador estndar (vase Manejo de medicamentos ms adelante en este captulo). En primer trmino, consideramos la clasificacin de los estudios segn el rigor (por ejemplo, el grado en que el diseo permite al investigador evaluar adecuadamente la hiptesis en cuestin). Existen varios elementos importantes en un estudio bien controlado (vase Tabla 3-1). Sin los controles adecuados y la metodologa apropiada, la capacidad de generalizar se ve comprometida y cuestiona la validez de un estudio, la interpretacin de sus resultados o ambos. Las recientes inquietudes que surgieron sobre el posible sesgo con relacin a la conducta y publicacin de estudios patrocinados por la industria, hacen que estas cuestiones sean an ms crticas para brindar los lineamientos ms objetivos a los mdicos en la atencin de sus pacientes (1,2).

ASIGNACIN ALEATORIA
El elemento de mayor importancia en un estudio controlado es la asignacin aleatoria. Sin esta, los pacientes que tienen ms probabilidades de responder al tratamiento pueden ser asignados preferentemente a una rama de tratamiento y cualquier diferencia en la eficacia sera secundaria a este sesgo. Cuando se utiliza la asignacin aleatoria, se equiparan una serie de variables confusas en los grupos, incluyendo aquellas que los investigadores desconocen (3). Los mtodos de seguimiento aleatorizados son particularmente tiles en la resolucin de cuestiones importantes no incluidas en los estudios a corto plazo (4).

DISEO DE LOS ESTUDIOS

Los grupos paralelos consisten en la asignacin de pacientes a dos o ms tratamientos (por ejemplo, agente nuevo versus placebo, un agente estndar o ambos) que actan en forma concomitante. A diferencia de los diseos cruzados, se evita cualquier efecto de arrastre del primer tratamiento. En los estudios cruzados, los pacientes son asignados aleatoriamente a una de las dos ramas para recibir primero placebo y luego el frmaco activo, o viceversa. El diseo frecuente es un perodo de preinclusin con placebo, luego el frmaco activo A o B, seguido por un perodo de placebo nuevamente y luego el cruce del A al B o del B al A. Este diseo puede tambin asumir una forma ms simple si B es un placebo. En el supuesto de que los pacientes continen con placebo y el cruce al tratamiento activo no sea aleatorio (o de otro modo, controlado) se los puede cambiar, lo que ocurre a men en respuesta a un cambio espontneo del estado clnico. Toda mejora o deterioro concurrente se debe, en parte, a este cambio clnico. Adems, el cambio puede ser a causa de la naturaleza cclica del trastorno y no al efecto del frmaco. Se pueden introducir tambin otras intervenciones no farmacolgicas. Por ejemplo, si los miembros del personal se preocupan por un paciente, ellos pueden intervenir con un entorno ms cercano, familiares o tratamiento individual o el mdico puede verse obligado a cambiar del placebo al frmaco.

TCNICAS DOBLE CIEGO

En un estudio doble ciego, ni el paciente ni el evaluador saben quin recibe el medicamento activo en investigacin o placebo. Si hay suficientes pacientes para formar tres o cuatro grupos, se puede incluir tambin uno o ms grupos de control con activo. Un control estndar con activo cumple un doble propsito importante. En primer lugar, valida la investigacin al demostrar que el frmaco estndar es claramente superior al placebo en esta poblacin. En segundo lugar, sirve como referencia (dado que posee una eficacia conocida) mediante la cual se compara el nuevo tratamiento. Por ejemplo, un frmaco nuevo puede ser igual o mejor que un frmaco estndar y ambos deben ser mejores que el placebo. Por otro lado, el frmaco nuevo podra ser menos eficaz que el frmaco estndar, pero ms eficaz que el placebo.

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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MEDICAMENTOS CONCOMITANTES
El siguiente requisito de importancia es evitar el medicamento activo concomitante. Dicho medicamento constituye un artefacto importante dado que puede disminuir ampliamente la diferencia entre el frmaco y el placebo. Por lo tanto, los tratamientos comparados pueden parecer igualmente eficaces a causa del medicamento concomitante y no de cualquier eficacia inherente al agente experimental. Algunos estudios han utilizado agentes mltiples, en dosis diferentes, con algunas que se conocen por ser especficamente eficaces para la enfermedad que se investiga. Por ejemplo, en algunos estudios que comparan carbamazepina o valproato con placebo o litio, los pacientes tambin han recibido antipsicticos complementarios y esto ha dificultado llegar a conclusiones firmes. (vase Estrategias de Tratamientos Alternativos en el Captulo 10). Los medicamentos concomitantes no deben confundirse con los medicamentos de rescate. Estos ltimos son agentes no especficos (o frmacos potencialmente eficaces administrados en dosis subteraputicas) por lo que los pacientes pueden permanecer en el estudio durante un tiempo adecuado y as permitir una comparacin vlida entre el agente experimental y el placebo (o frmaco estndar). A menudo, los medicamentos de rescate se utilizan en las primeras etapas del estudio y luego se reducen o se eliminan antes de la evaluacin crtica al final del estudio. Esto permite que ms pacientes completen el estudio (es decir, menos abandonos) y que el impacto temprano del medicamento de rescate posea, en el mejor de los casos, slo efectos mnimos en las evaluaciones finales. Cuando existe la posibilidad de que un segundo frmaco empleado en una estrategia de farmacias conjuntas pueda producir un mejor efecto que un frmaco como agente nico, todos los pacientes pueden recibir el frmaco estndar y ser tambin asignados aleatoriamente al segundo frmaco, placebo u otros agente comparador. Como alternativa, los diseos de estudios pueden utilizar placebo ms placebo, frmaco A ms placebo, frmaco B ms placebo o frmacos A y B combinados.

dios. Los anlisis de criterios de valoracin utilizan la ltima observacin realizada en un paciente. Los pacientes a menudo mejoran o se agravan en forma gradual. Algunos se retiran del estudio cuando presentan una mejora tal que son dados de alta o parece en vano continuar con el estudio. Algunos se deterioran hasta llegar a un estado que pueden presentar peligros y deben abandonar por motivos clnicos. En cualquier caso, llegar a este punto indica que el frmaco es beneficioso o no, y es al menos un criterio de valoracin cualitativo. La extrapolacin de la ltima observacin (LOCF), un mtodo estndar de anlisis de datos, extrapola los ltimos datos semana por semana. Los modelos de regresin aleatoria calculan lo que sucedera en un momento posterior, asumiendo que los pacientes cambian de manera lineal. Sin embargo, la mejora siempre se estabiliza y la creacin de puntos de datos sobre la base de suposiciones cuestionables puede, adems, introducir un posible sesgo.

MUESTRA ADECUADA Y POBLACIN APROPIADA

Una muestra adecuada es tan importante como un estudio diseado en forma apropiada (es decir, tamao y adecuacin). Es difcil arribar a conclusiones definitivas con tamaos de muestras muy pequeos (por ejemplo, cinco por grupo) debido a que la variacin es demasiado grande. El tamao mnimo de la muestra que se necesita para hacer deducciones depende tambin de cmo sea el tamao del efecto producido por el frmaco experimental-placebo (es decir, cuanto mayor sea el tamao del efecto, ms pequea debe ser la muestra necesaria). La poblacin estudiada tambin debe ser adecuada en cuanto a la enfermedad. Por ejemplo, en un estudio de antibiticos para neumona neumoccica, la poblacin de pacientes debe tener esta enfermedad y no una neumonitis viral. Los criterios de ingreso demasiado complicados pueden ser contraproducentes ya que pueden excluirse pacientes que tienen un cuadro clnico clsico porque no cumplen con uno o ms de los criterios menos importantes. Esto puede producir un tamao demasiado pequeo de la muestra e inducir a la inclusin de pacientes que cumplen tcnicamente con los criterios, pero son claramente inapropiados. Este problema es particularmente real con una enfermedad poco frecuente y

ABANDONO DEL ESTUDIO POR PARTE DEL PACIENTE

Generalmente, una proporcin importante de pacientes abandonan antes de finalizar los estu-

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

con pacientes que tienen dificultades para inscribirse en estudios clnicos (por ejemplo, manacos agudos). Otra cuestin se refiere a los pacientes que se ofrecen como voluntarios de un estudio publicado. Sin duda, algunos tendrn un trastorno real, pero otros si bien responden a un anuncio podran cumplir slo mnimamente con los criterios sintomticos y no habran solicitado ayuda espontnea de otro modo. Esta situacin es particularmente aparente cuando el trastorno se aproxima a emociones o problemas normales. Algunos voluntarios sintomticos pueden incluir casos clsicos recientemente reconocidos, mientras que los pacientes derivados a un centro de atencin mdica terciaria pueden incluir casos de pacientes atpicos resistentes a tratamientos.

EVALUACIONES ESTNDAR
Los instrumentos de calificacin confiables y vlidos son importantes. Si bien una evaluacin general de mejora clnica es importante, una escala de calificacin vlida puede tambin valorar cualitativamente el cambio sintomtico. En los estudios abiertos, los pacientes suelen evaluarse segn la impresin general del investigador, lo cual es obviamente un enfoque sujeto a sesgo. El uso de escalas cuantitativas con normas y estndares adecuados para evaluar a los pacientes al inicio y durante el tratamiento brinda un elemento de objetividad. Un calificador entrenado y confiable que utiliza instrumentos vlidos basados en claras definiciones operacionales, hace que sea ms difcil la existencia de sesgo, incluso si el estudio no es doble ciego.

para el mdico. Es mejor que los datos hablen directamente con el lector de un modo simple, y dicha informacin siempre debe incluirse. El uso de anlisis adecuados, cuantitativos, estadsticos incluso modelos ms complicados es igualmente importante, ya que pueden mantener determinadas variables de manera constante, controlar los errores de lectura y proporcionar informacin complementaria. Cualesquiera que sean los anlisis estadsticos utilizados, se deben describir en forma explcita con detalles suficientes para que el lector sepa exactamente lo que se hizo y pueda juzgar su conveniencia. Por ejemplo, hay varios tipos de anlisis de varianza (ANOVA), anlisis de covarianza (ANCOVA) o anlisis multivariados de varianza (MANOVA), y algunos pueden no ser adecuados para la tarea por realizar. Si slo se informan los resultados de un ANOVA con p <0,001 (p es un estimado de la probabilidad de que los resultados ocurrieron por casualidad) el lector debera dudar con razn, porque este modelo puede no ser adecuado. Adems, las estadsticas demasiado complicadas pueden introducir un sesgo importante al estudio. Cuando se emplean dichos modelos, se los deber complementar con datos sin procesar o simples para que las estadsticas sean de fcil comprensin.

DOSIS ADECUADA DEL MEDICAMENTO

Es importante que los pacientes reciban dosis adecuadas del medicamento en investigacin (cuando est presente) y del comparador para optimizar las posibles diferencias con el placebo. Adems, esto puede tambin ayudar a determinar el beneficio relativo de cualquiera de los dos agentes en comparacin con el placebo. Sin embargo, por lo general estos estudios usan las dosis recomendadas, aunque la experiencia clnica indique lo contrario.

ANLISIS DE DATOS
La presentacin de datos y los mtodos estadsticos son dos factores importantes. La inclusin de calificaciones iniciales y finales en cada paciente a partir de una escala estandarizada (o incluso una semicuantitativa, simple y general) permite realizar comparaciones tiles entre aquellos pacientes que se encuentran en tratamiento con activo o con placebo. An cuando no se realizan anlisis formales, los nmeros sin procesar pueden proporcionarle al mdico una sensacin de lo que ocurri realmente, mientras que los puntajes medios de cambios en alguna escala abstracta pueden tener un pequeo significado intuitivo

GRUPOS DE CONTROL CON ACTIVO

Adems de un grupo placebo, un mtodo importante en la ciencia experimental es el uso de un grupo de control con activo. La importancia de tener un frmaco estndar consiste en demostrar que el sistema de medicin funciona y en evaluar qu tan bien funciona. Si el frmaco

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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nuevo es igual al frmaco estndar y ambos son claramente mejores que el placebo, la investigacin es vlida. Si el frmaco nuevo es igual al frmaco estndar y ambos son iguales al placebo, entonces la investigacin no funcion (asumiendo que la eficacia del frmaco estndar es conocida). Esto se denomina estudio clnico fallido. Sin embargo, algunas veces se interpreta de manera incorrecta para sostener la afirmacin de que el nuevo frmaco no es eficaz. Por ejemplo, un estudio importante demostr que la hierba de San Juan y un antidepresivo estndar no eran ms eficaces que el placebo (5). Si fuera un estudio vlido, el antidepresivo estndar debera haber sido ms eficaz que el placebo.

Hay un perodo suficientemente prolongado de observacin Un estudio de clase III es aquel que cumple con, por lo menos, 5 de los 11 criterios. Si bien estos estudios tienen algunos elementos importantes de un estudio controlado, varios aspectos son no controlados. Dado que puede existir un sesgo, sin embargo, ello no significa que invalide el resultado, slo es posible. Como un diseo de clase I no puede responder todos los interrogantes por motivos de costos o practicidad, los estudios de clase II y clase III son muy tiles para resolver, al menos en parte, los asuntos que, de otro modo, no se trataran. Un ejemplo de un estudio clase III es el diseo ABA. Un perodo de preinclusin con placebo de duracin variable, un perodo con frmaco y un perodo con placebo posterior al frmaco son dudosos, porque muchas variables no aleatorias pueden influir en su duracin. La eleccin de cundo comenzar con un frmaco activo puede conllevar un empeoramiento de la enfermedad del paciente, mientras que la eleccin de interrumpir el tratamiento puede anunciar el alta con sus propias dificultades. Estos eventos no aleatorios constituyen artefactos mayores. Con dicho diseo, el personal puede suponer al principio o al final de la hospitalizacin que los pacientes reciben placebo y que estn bajo tratamiento con activo en la mitad del estudio, haciendo que el ciego sea ms ilusorio que real. Si bien hay varias confusiones con este diseo, brinda informacin importante acerca de si un paciente tiene una recidiva cuando cambi al placebo luego recibir tratamiento con activo. No es posible realizar un anlisis significativamente estadstico en un diseo ABA porque no hay ningn grupo de control para comparar. El hecho de que algunos pacientes mejoren ms con un frmaco en el perodo B que en el perodo A con placebo puede ser un factor de tiempo o sesgo del calificador. No se puede decir que este logro sea mejor que lo que sucedera en el curso natural de la enfermedad, ya que no hay ningn grupo de control. No obstante, la recidiva en el segundo perodo con placebo puede brindar alguna informacin. Si bien los diseos ABA son slo levemente mejores que los estudios abiertos, stos pueden ser relevantes para otra pregunta cientfica (es decir, una vez que el proceso de la enfermedad se

Clasificacin de los diseos de estudios

Se deben considerar varias caractersticas al clasificar los diseos de estudios por su calidad. El objetivo de nuestra clasificacin es que sea una herramienta para centrarse en los criterios importantes. Segn se indica en la Tabla 3-1, un estudio de clase I cumple, por lo menos, con 10 de los 11 criterios enumerados. El uso de un frmaco de control con activo es un factor importante que mejora el valor de un estudio. Un estudio de clase II cumple con, por lo menos, 6 de los 11 criterios. Por ejemplo, un estudio simple ciego introduce un sesgo mayor, pero si se cumplen los dems criterios (por ej., asignacin aleatoria, grupos paralelos), los datos pueden an ser vlidos. Un diseo AB sin asignacin aleatoria o anlisis estadsticos puede an tener muchas excelentes caractersticas. Un buen ejemplo sera el diseo de imagen especular, tal como el estudio de Baastrup y Schou (6) sobre los efectos profilcticos del litio (vase Mantenimiento/Profilaxis en el Captulo 10). Tales estudios pueden tener varios elementos de un diseo mejor controlado, los cuales incluyen lo siguiente: Los pacientes tienen un cuadro clsico de presentacin Se utilizan mediciones objetivas, cuantificables y significativas para evaluar factores clnicos importantes Se utiliza una muestra adecuada

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

apaga, los pacientes tendrn una recidiva cuando se sustituye el placebo?). Con respecto a la mayora de los psicotrpicos, no sabemos si ocurrir una recidiva en caso de interrumpir un frmaco poco despus de lograr la remisin. Es probable que la recidiva ocurra luego de la suspensin del frmaco, ya que la enfermedad activa slo se ha inhibido. Un estudio de imagen especular (es decir, un diseo en el cual el perodo bajo un tratamiento nuevo se compara retrospectivamente con un perodo similar sin el tratamiento nuevo) es, con frecuencia, ms parecido al mundo real de la prctica clnica y, de este modo, los resultados pueden ser ms fciles de generalizar. Sin embargo, el sesgo de los estudios de imagen especular proviene de la asignacin no aleatoria y la ausencia de un ciego. Debido a que el perodo de control ocurri en un segmento de tiempo anterior, otras variables pudieron haber cambiado durante ese perodo. Sin el ciego, no hay forma de evitar el posible sesgo del entusiasmo del evaluador por un tratamiento determinado. Este sesgo se puede atenuar con una cuidadosa evaluacin realizada por mediciones objetivas. ltimamente, se han llevado a cabo estudios de eficacia con muestras grandes para evaluar la utilidad de diversos tratamientos dentro de un contexto clnico ms tpico. Estos diseos son hbridos y utilizan componentes de los estudios controlados y naturalistas. (Vanse Captulos 5, 7 y 10).

Diseos menos definitivos

Los estudios abiertos no controlados son los que presentan mayor sesgo, siendo los medicamentos concomitantes la fuente de mayor error. Por ejemplo, un paciente comenz con el frmaco A y como no responde, inmediatamente se le ha agregado el frmaco B, pero el frmaco A podra tener un efecto retardado en el paciente y se atribuye falsamente a la adicin del frmaco B. Algunos informes de casos pueden atribuir eventos coincidentales a un frmaco especfico. De este modo, el lector con anlisis crtico debe siempre aclarar el rol del medicamento concomitante como un artefacto. Algunas veces, se pueden desarrollar mitos clnicos de varios informes de casos sobre la eficacia de un frmaco especfico cuando todos los pacientes tambin reciban medicamentos concomitantes. Se pueden identificar efectos secundarios infrecuentes, pero la

persona que redacta siempre debe ser cautelosa sobre la coincidencia. Los diseos abiertos pueden variar drsticamente con respecto a su calidad. Por lo general, los informes se publican sobre diversos pacientes que reciben diferentes medicamentos concomitantes, diagnosticados sin el uso de criterios de inclusin o exclusin, y con un resultado determinado por la opinin del investigador clnico que nicamente se basa en su memoria. En cambio, otros estudios incluyen criterios de diagnstico especificados, pacientes que son perfectos ejemplos de la enfermedad que se investiga, un solo tratamiento, y evaluaciones cuantitativas y concurrentes. Por lo general, el componente ms importante de un estudio abierto es la opinin clnica del investigador, que efectivamente es el instrumento de medicin. Si bien un investigador con ms experiencia clnica puede permanecer imparcial, aquellos con menos experiencia pueden equivocarse en este aspecto por desconocimiento. Los diseos abiertos que incorporan la evaluacin cuantitativa de la historia clnica son superiores a los que confan en la memoria del mdico. Consideramos que un estudio abierto puede ser mejor que un estudio ABA con una muestra pequea. Los estudios de control de casos sistemticos (por ejemplo, un grupo de control no aleatorizado) tambin pueden brindar una informacin til, pero desafortunadamente se usan muy poco en la investigacin psicofarmacolgica. En situaciones donde enfermedades poco frecuentes o que presentan un peligro inminente para el paciente (por ejemplo, sndrome neurolptico maligno) hacen imposible realizar estudios controlados prospectivos, la metodologa de control de casos puede brindar algn grado de rigor. Debido a que estos estudios no incluyen la asignacin aleatoria, el resultado informado puede estar sustancialmente sesgado. Los estudios de observacin controlados por casos o estudios de cohorte que son adecuados pueden arrojar estimativos razonables y precisos. Por ejemplo, las comparaciones de estudios aleatorizados y observacionales realizadas por Benson y Hartz (7) y Concato et al. (8) demostraron que se obtuvieron resultados similares con ambos mtodos. Sin embargo, no es habitual que el mismo tratamiento se investigue con ambas metodologas.

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Por ltimo, es importante que en las primeras etapas de investigacin de los efectos de un frmaco se aclare qu enfermedades poseen un beneficio y cales no lo tienen. Por ejemplo, la eficacia de imipramina para la depresin se descubri luego de que se desarrollara para el tratamiento de la esquizofrenia. Otros ejemplos incluyen el uso de imipramina para ataques de pnico y la eficacia de clomipramina para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Dado que no podemos realizar estudios de fase I, II o III para abordar todas las variables posibles, los estudios abiertos adecuados pueden brindar una valiosa informacin.

CONCLUSIN
Empleamos nuestra clasificacin de diseos de estudios a lo largo de todo el texto para ayudar al mdico a interpretar la calidad de los resultados de los estudios clnicos. Adems, le brindamos al lector con juicio crtico una perspectiva sobre el alcance y validez de los datos disponibles. La mayora de los estudios incluidos en los anlisis provistos son diseos de clase I o II.

Resumen estadstico de los estudios de frmacos

El metaanlisis es un mtodo estadstico que combina los datos derivados de estudios individuales de frmacos para obtener un resumen cuantitativo de sus resultados (9). Este enfoque estadstico incluye lo siguiente El efecto general (es decir, la eficacia de un frmaco) La probabilidad de que este efecto general sea estadsticamente significativo Los lmites de confianza estadstica en el efecto general El grado de variabilidad entre todos los estudios, as como tambin hasta qu grado est representado por resultados discrepantes de una pequea fraccin del nmero total de estudios Los posibles efectos de variables metodolgicas o sustanciales que podran alterar el resultado Cuando resulta de utilidad, los metaanlisis se procesan o proporcionan para resumir los efec-

tos generales de los estudios clnicos controlados. Estos anlisis utilizan estos datos para calcular el tamao del efecto y la probabilidad de que un determinado frmaco es diferente al placebo y equivalente o ms eficaz que los tratamientos farmacolgicos estndar. El objetivo es calcular el grado de mejora clnica con un tratamiento especfico para facilitar la toma de decisiones teraputicas. Los metaanlisis pueden complementar una revisin descriptiva y generalmente conllevan un resumen de la bibliografa (10). En cierto sentido, un metaanlisis puede ser visto como una revisin cuantitativa de la bibliografa con un enfoque ms explcito y estructurado. Desafortunadamente, la eficacia se asume con frecuencia sobre la base de la tradicin clnica al aceptar los resultados de algunos estudios sin sentido crtico. Un artculo puede resear varias referencias de gran conocimiento pblico para fundamentar una determinada posicin, pero el lector atento puede detectar que varios de los estudios citados no estn bien controlados o informan datos duplicados. Un buen ejemplo fue la bibliografa sobre el clonazepam como tratamiento para la mana aguda. Varios artculos reseados citan numerosas referencias para fundamentar su eficacia, pero un examen cuidadoso del material publicado revel slo un pequeo estudio controlado, cuya interpretacin se limit al uso del medicamento concomitante activo (vase Litio ms benzodiazepinas en el Captulo 10). Con el fin de emitir una opinin informada sobre un frmaco nuevo, lo ideal sera que cada estudio individual se considere de un modo crtico antes de extraer cualquier conclusin. Si bien la cantidad de estudios no controlados supera ampliamente a sus equivalentes mejor diseados, actualmente se publica un nmero mayor de informes controlados. Los metaanlisis pueden proporcionar un estimativo sistemtico de las ventajas de estos datos.

MTODOS MNIBUS VERSUS METAANLISIS

El metaanlisis no contabiliza simplemente la cantidad de estudios que encuentran una diferencia significativa ni toma un promedio de su mejora media. Hedges y Olkin (11) se refieren a tales modelos estadsticos como mnibus o mtodos de recuento de votos, destacando que tienen

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

una serie de problemas metodolgicos. Por ejemplo, no ponderan estudios segn el tamao de la muestra. Adems, estos mtodos slo calculan un parmetro estadstico, lo cual indica la probabilidad de que los estudios considerados en forma conjunta demuestren una diferencia estadsticamente significativa. Como consecuencia, pueden estar muy influenciados por uno o ms estudios dispares. Una diferencia importante entre tales mtodos y el metaanlisis es la capacidad de aclarar si todos los estudios incluidos demuestran un tamao consistente del efecto (es decir, homogeneidad estimativa). Por ejemplo, si algunos estudios hallan una diferencia importante y la mayora ninguna, un mtodo mnibus podra an determinar una diferencia estadsticamente significativa. Sin embargo, la conclusin adecuada es que los resultados de todos los estudios son muy inconsistentes. Por lo tanto, con los mtodos mnibus, los errores de algunos estudios pequeos pueden contribuir de un modo desproporcionado con los resultados finales, un fenmeno que Gibbons et al. (12) han ilustrado con simulaciones. Uno de los propsitos ms importantes del metaanlisis consiste en demostrar si los hallazgos son consistentes y claramente significativos desde el punto de vista estadstico cuando se combinan estudios. Cuando existe un hallazgo consistente con algunos estudios significativos y otros que tienen fuertes tendencias, un mtodo de puntuacin puede demostrar equvocamente algunos resultados positivos y negativos. Con frecuencia, los estudios grandes son claramente positivos, pero algunos estudios pequeos que ostentan ser negativos, pueden realmente demostrar una fuerte tendencia que no alcanza una significancia estadstica debido a su tamao limitado de la muestra. En general, cuando mltiples estudios tienen el mismo resultado, los resultados de un metaanlisis sern estadsticamente muy significativos. Por el contrario, los valores p de 0,05 o 0,01 son muy difciles de interpretar porque un error de lectura de un estudio nico podra producir considerables niveles no significativos.

ca por computadora para todos los estudios sobre un psicotrpico determinado, revisan la bibliografa de cada informe para identificar otros artculos relevantes y obtienen traducciones de los artculos relevantes que no estn en idioma ingls cada vez que sea posible. Se deben identificar sistemticamente todos los estudios doble ciego de asignacin aleatoria de la bibliografa mundial que evaluaron un frmaco determinado frente al placebo u otros agentes estndar. Luego, se utilizan las tcnicas estndar como aquellas recomendadas por Hedges y Olkin (11) para datos continuos, o se emplea el modelo MantelHaenszel para datos discontinuos (13). Para obtener el tamao del efecto es preferible utilizar datos continuos en lugar de datos diferenciados, ya que los primeros poseen una potencia estadsticamente ms fuerte que los segundos. Con frecuencia, se extrae el tamao de la muestra (N), la media (x) y las desviaciones estndar (DE) as como tambin la cantidad de pacientes que tuvieron una buena o mala respuesta por medio de la derivacin de un punto de corte estndar para separar los pacientes que responden al tratamiento de los que no responden al tratamiento. Cuando se proporciona una escala semicuantitativa, los pacientes con mejora moderada o mayor se pueden clasificar como pacientes que responden al tratamiento y los que presentan una mejora mnima, ningn cambio o deterioro, como pacientes que no responden al tratamiento. Para la mayora de los estudios de medicamentos, casi todos los pacientes que reciben placebo suelen clasificarse como mnimamente mejorados. Por lo tanto, este nivel de cambio es, en general, una eleccin adecuada para que un punto de corte distinga las diferencias entre el frmaco y el placebo. Aqu observamos la importancia de tener una definicin a priori del funcionamiento del umbral de respuesta, ya que la eleccin del mejor punto de corte en cada estudio individual sesgara el resultado (13).

Inspeccin grfica de los resultados

El elemento esencial del metaanlisis es la inspeccin de los datos. As, este enfoque produce una representacin visual o numrica de cada estudio dentro del contexto de todos los dems. Una revisin de los datos reales proporciona al lector con juicio crtico una sensacin de los

MTODO ESTADSTICO METAANALTICO

Al preparar tales anlisis, los investigadores generalmente llevan a cabo una bsqueda bibliogrfi-

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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datos as como tambin un ndice de sospecha en el caso de que haya variabilidad indebida, la cual es ms importante que cualquier parmetro estadstico. Los estudios que se encuentran en la literatura generalmente presentan una amplia variedad de datos obtenidos con diferentes escalas de clasificacin, instrumentos de medicin y tcnicas estadsticas, lo cual dificulta la comparacin de los resultados expresados en una amplia variedad de unidades. En estadstica, los puntajes reales frecuentemente se convierten a puntajes estandarizados al restar un determinado valor para cada paciente de la media y dividir el resultado por la DE. Esto crea un nuevo valor en unidades de puntaje Z, con una media de 0 y una DE de 1 (es decir, puntajes estndar). En metaanlisis, la media del grupo de control se resta de la media del grupo experimental y se divide por las DE agrupadas, un proceso similar al concepto de puntaje de cambio porcentual. Por lo tanto, los datos se expresan en unidades uniformes en lugar de medias reales de puntajes sin procesar y DE, las cuales a menudo varan sustancialmente entre los estudios. En el caso del metaanlisis, se descartar el estudio que resulte discrepante (por ej., posee una elevada tasa de respuesta al placebo o una elevada tasa poco frecuente de eficacia del frmaco). Esta informacin se puede expresar mediante grficos, utilizando unidades Z derivadas de los tamaos de efecto o porcentaje de respuesta versus porcentaje de falta de respuesta, o la relacin de probabilidades (un trmino estadstico utilizado como una alternativa de la prueba de chi-cuadrado). El lector puede as observar si el hallazgo es similar en todos los estudios o, por otra parte, si hay un efecto importante en algunos estudios y no en otros. En definitiva, el metaanlisis compendia resultados de cada estudio y los expresa en una unidad comn para poder compararlos fcilmente. Esto permite centrarse en la hiptesis en investigacin, en lugar de distraerse por la gran cantidad de diferencias entre los estudios. Cuando los resultados obtenidos de varios estudios se convierten a unidades similares, una simple inspeccin de un grfico o tabla fcilmente revela los estudios que tienen resultados diferentes de la mayora. Tales discrepancias tambin se pueden examinar por medio de varios ndices estadsticos. Por ejemplo, se puede calcular un

ndice estadstico de homogeneidad, eliminar el estudio ms discrepante y calcular nuevamente, revelando que todos los estudios excepto uno son homogneos. En el supuesto de que dos estudios sean discrepantes, se podran eliminar ambos y examinar nuevamente los ndices de homogeneidad y, as, sucesivamente. A modo de ejemplo, resumimos la eficacia relativa de la colocacin de electrodos unilaterales en el lado no dominante versus los bilaterales para la administracin de terapia electroconvulsiva (TEC). Aqu, 10 estudios tuvieron un resultado y otros dos, un resultado diferente (vanse Tablas 8-5 y 8-6).

Tamao del efecto

El tamao del efecto define la magnitud de la diferencia entre los grupos experimentales y los de control, independientemente del tamao de la muestra. Esto es bastante diferente de la significancia estadstica, que es la probabilidad de que pueda producirse un hallazgo de forma casual y provocar el rechazo de la hiptesis nula. La significancia estadstica est determinada, en parte, por el tamao de la muestra, por lo que los estudios con una gran cantidad de pacientes pueden hallar un resultado muy significativo. En cambio, el tamao del efecto es independiente del tamao de la muestra. Por lo tanto, en un estudio de seis individuos, si dos de tres pacientes se benefician con un antipsictico y uno de tres mejora con placebo, este resultado no sera estadsticamente significativo. Pero, si 200 de 300 pacientes se benefician con un antipsictico, mientras que slo 100 de 300 se benefician con placebo, esto sera estadsticamente muy significativo. Si bien el tamao del efecto (es decir, una mejora del 67% con frmaco y del 33% con placebo) es el mismo en ambos estudios, slo los resultados del segundo estudio son clara y estadsticamente significativos debido al tamao mayor de su muestra. El tamao del efecto de una variable continua se expresa comnmente como la diferencia entre la media del grupo experimental menos la media del grupo de control dividida por las DE agrupadas. Por ejemplo, los datos obtenidos del estudio de colaboracin del National Institute of Mental Health demostraron que los pacientes tratados con antipsicticos promediaron un aumento de 4,2 puntos sobre una escala de mejora de 6 puntos, mientras que los pacientes que recibieron placebo aumentaron slo 2,2 puntos (es decir,

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

una diferencia promedio de 2 puntos). La DE de estos datos fue aproximadamente 1,7; por lo que, en unidades del tamao del efecto, la mejora fue aproximadamente 1,2 (es decir 2,0/1,7) unidades de DE. En el caso de los datos discontinuos, el tamao del efecto para una comparacin entre frmaco y placebo generalmente se expresa como la diferencia entre el porcentaje de mejora con el medicamento en investigacin y el porcentaje de mejora con placebo.

Interpretacin del tamao del efecto.

Cuando hay una serie de estudios doble ciego, el interrogante de la eficacia generalmente se determina con facilidad. Si la probabilidad de que un frmaco sea superior al placebo es ampliamente significativa (por ejemplo, 10100 con respecto a 1020) y el tamao del efecto es uniforme de un estudio a otro, la posibilidad de un resultado falso positivo es nula. La nica excepcin posible ocurrira si hubiese un defecto cualitativo mayor en la metodologa del estudio.

Tamao del efecto de los tratamientos farmacolgicos mdicos. Con el propsito de

proporcionar un contexto ms general para evaluar los tamaos de los efectos para diversos psicotrpicos, es til considerar los datos sobre la eficacia de diversos tratamientos mdicos, tales como penicilina y estreptomicina para neumona

neumoccica o tuberculosis, respectivamente. Cuando se descubri la penicilina, no se utiliz la metodologa de doble ciego y el tratamiento estndar era con frmacos sulfa. En los estudios abiertos, la penicilina disminuy el ndice de mortalidad a causa de neumona en aproximadamente un 50%. Cuando se introdujo la estreptomicina, se utilizaron diseos doble ciego de asignacin aleatoria y los britnicos realizaron un estudio en mltiples clnicas. Ellos establecieron un tamao del efecto para la estreptomicina expresado como una variable continua (es decir, 0,8 unidades de tamao del efecto) o como una variable discontinua (es decir, 69% de los pacientes mejoraron con estreptomicina versus el 36% que mejor con placebo). Con el fin de determinar las eficacias relativas, hemos tabulado diversos tratamientos con frmacos que se emplearon como complementos de la ciruga (Tabla 3-2). Este ejemplo cuantifica los efectos beneficiosos de una seleccin no sesgada de frmacos utilizados como tratamientos complementarios. El propsito es darle al mdico una comprensin de la magnitud de la mejora, permitindonos tambin colocar psicotrpicos recientes en el contexto de la eficacia de otros frmacos para trastornos mdicos y quirrgicos frecuentes. En general, los psicotrpicos recientes cumplen o superan los parmetros de eficacia de estos tratamientos farmacolgicos mdicos.

TABLA 3-2 EFICACIA DE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS CON NUEVOS MEDICAMENTOS LUEGO DE CIRUGA EN COMPARACIN CON LOS TRATAMIENTOS ESTNDAR SIN MEDICAMENTOS (1964-1972) P a c i e n t e s q u e t u v i e ro n u n a c o m p l i c a c i n o m u r i e ron (%) Tr a t a m i e n t o estndar 41 30 33 30 22 13 50 94 34 42 48 38 40% Tr a t a m i e n t o estndar ms complementario 3 0 26 15 4 13 43 92 31 41 55 32 30% Disminucin de la morbilidad o m o rt a l i d a d ( % ) 38 30 7 15 18 0 7 2 3 1 -7 6 10%

Tr a t a m i e n t o Ampicilina para ciruga de colon Neomicina-eritomicina para ciruga de colon Antibiticos antes de ciruga de corazn Antibiticos luego de ciruga de corazn Heparina para la prevencin de trombosis venosa Clorhexidina en heridas infectadas Antibiticos luego de apendectoma Vinblastina para cncer de pulmn Medicamentos para trasplante de rin Prednisona para cirrosis Medicamentos para cncer de colon Quimioterapia para cncer de mama Media de todos los estudios

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Intervalo de confianza
Un importante interrogante en el metaanlisis es la consistencia de los resultados (es decir, su intervalo de confianza). De este modo, queremos saber no slo cun mayor puede ser la eficacia de un frmaco sino tambin si todos los estudios clnicos aceptan el tamao del efecto teraputico. La presentacin del intervalo de confianza facilita la evaluacin de los datos informados en unidades originales de medicin, lo cual incorpora simultneamente los cambios estadsticos observados y la precisin de las mediciones en las unidades en que se midieron los datos. El intervalo de confianza proporciona un puente hacia la importancia clnica, en el sentido de que el lector puede ver el cambio experimental observado dentro del contexto de un rango de incertidumbre en las mismas unidades. Por este motivo, muchas revistas mdicas deben informar los intervalos de confianza.

slo refleja el entusiasmo del investigador ms que cualquier efecto verdadero, porque no hay comparacin vlida alguna.

Pacientes que ingresan en estudios clnicos

La mayora de los estudios clnicos estudian pacientes voluntarios que ingresan en un ambiente de investigacin y se los mantiene sin la administracin de frmacos durante una o ms semanas. Los pacientes con trastornos graves, sin embargo, no suelen ser candidatos para la investigacin. Debido a que la psiquiatra carece de pruebas biolgicas de diagnstico vlidas y confiables, no sabemos si un paciente determinado realmente tiene la enfermedad que se investiga. Adems, algunos de los voluntarios sintomticos, que generalmente se usan en estudios de pacientes ambulatorios, quizs no tienen efectivamente la enfermedad.

TEMTICAS IMPORTANTES EN METAANLISIS

Existen varias temticas que se deben considerar cuando se interpretan los resultados de un metaanlisis que incluyen: Eleccin de los estudios Seleccin de los pacientes que ingresan a estudios clnicos El problema del cajn archivador El patrn de resultados Los datos continuos versus categricos Informes de DE Diseos cruzados Datos redundantes

Problema del cajn archivador

Easterbrook et al. (14) denominaron el problema del cajn archivador a una de las dificultades ms importantes del metaanlisis. En una investigacin, estos autores indicaron que los estudios con resultados positivos tenan dos veces ms probabilidades de ser publicados (y, generalmente, en revistas mdicas ms prestigiosas , en consecuencia, con un perfil ms alto). Por lo tanto, hay una tendencia sistemtica de informar resultados positivos y de archivar los resultados negativos y no informarlos (15). Para minimizar el sesgo como consecuencia de la tendencia de no publicar los datos negativos, es importante incluir todos los estudios de asignacin aleatoria doble ciego, provenientes de presentaciones de reuniones, informes de simposios o datos disponibles no publicados de autores individuales, de la industria farmacutica o del gobierno. El reciente requisito de publicar todos los resultados de estudios en el sitio Web de los National Institutes of Health (NIH) significar una solucin para este problema. Algunos investigadores realizan mltiples anlisis estadsticos y hacen hincapi en el resultado ms favorable. En realidad, hemos hallado informes de evaluaciones estadsticas detalladas sobre el aspecto positivo de un estudio y con slo una referencia de pasada a un hallazgo negativo

Eleccin de estudios: la necesidad de un grupo de control vlido

Una temtica importante para un metaanlisis apropiado es la eleccin de estudios. Es importante que todos los estudios cumplan con los criterios razonables ya que, de lo contrario, se introduce un posible sesgo. Por ejemplo, hay metaanlisis de mltiples estudios en psicoterapia, todos realizados sin grupos de comparacin o con grupos de comparacin invlidos. La combinacin del tamao del efecto de estos estudios

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

que no fue estadsticamente significativo. Un ejemplo de esto es un informe sobre el beneficio del litio para el tratamiento del alcoholismo (16). Aqu, el resultado negativo obtenido con alcohlicos sin trastornos afectivos no se presenta adecuadamente para compararlo con sus equivalentes trastornos del nimo (vase El paciente alcohlico en el Captulo 17). El rigor metodolgico de un buen metaanlisis evita sesgos, resultados fortuitos y, principalmente, estar muy influenciado por algunos informes positivos. Una medida preventiva consiste en calcular la cantidad de pacientes cuyos resultados negativos (hipotticamente ocultos en el cajn archivador) provocaran la conversin de un metaanlisis positivo a uno negativo.

enfoque tiene la ventaja de inmediatez, ya que el porcentaje de pacientes que responden o no responden a un tratamiento nuevo, a un tratamiento estndar o a placebo es intuitivamente significativo para los mdicos, mientras que un cambio de 0,8 unidades de DE puede no serlo.

Informes de desviaciones estndar

No se puede calcular un metaanlisis para datos continuos a menos que se conozcan las DE pertinentes. Por lo tanto, los investigadores siempre deben informar los ndices de variabilidad (por ejemplo, intervalos de confianza, EEM, DE) para las variables importantes relacionadas con sus hiptesis primarias.

Interpretacin del patrn de resultados

El patrn y la consistencia de los resultados en todos los estudios son muy importantes. Por ejemplo, si hay algunos estudios positivos con muestras pequeas y muchos estudios negativos con muestras grandes, es probable que los estudios ms pequeos sean aberrantes (o una expresin de deseo). Si los resultados entre los estudios individuales son muy discordantes, es errneo concluir que el efecto general sea significativo. En cambio, la conclusin es que algunos estudios demuestran un efecto del frmaco y otros no lo hacen, exigiendo que se explique la discrepancia. Es preferible evaluar los estudios mediante algunos criterios a priori por rigor metodolgico y luego examinar si hay un tamao del efecto similar en los estudios ms rigurosos versus los menos rigurosos.

Datos redundantes
Es inapropiado evaluar estadsticamente a un paciente de un estudio con dos medidas diferentes como si dicho paciente fuera dos personas diferentes (es decir, cada paciente puede contabilizarse slo una vez). Por ejemplo, los investigadores pueden al principio informar sobre los primeros 20 pacientes y, en un segundo artculo, informar sobre un total de 60, incluyendo los 20 pacientes originales. El mismo paciente contabilizado dos veces (o ms) magnificar cualquier hallazgo. Adems, se introdujo un sesgo al atribuir un peso indebido a los hallazgos de los grupos que informan sus datos en mltiples publicaciones en contraposicin a los que informan sus hallazgos una nica vez. Los metaanlisis deben eliminar publicaciones duplicadas de los mismos datos.

CONCLUSIN
Datos continuos versus categricos
Muchos de los metaanlisis empleados en este texto estn basados en tablas cudruples de contingencia que incluyen la cantidad de pacientes que responden o no a un tratamiento determinado. Una ventaja de los datos dicotmicos es que puede abstraerse la informacin de cada paciente individual (es decir, los resultados se obtienen de pacientes reales). En un sentido, esto no es un metaanlisis estricto debido a que los clculos no se realizan sobre parmetros estadsticos de resmenes sino sobre observaciones de pacientes individuales. Sin embargo, dicho La informacin presentada en esta seccin brinda los antecedentes para las siguientes secciones que informan los resmenes cuantitativos de la bibliografa controlada para las diversas clases de psicotrpicos. En todos los casos, los datos se obtuvieron de estudios clnicos controlados que comparan un tratamiento nuevo (o en investigacin) con placebo o un agente estndar. El objetivo de estos resmenes es proveerle al lector resultados finales desprovistos de sesgo, as como el sesgo de publicaciones aisladas inconsistentes con la tendencia observada cuando se combinan los datos de estudios controlados.

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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Temas sobre los pacientes

EFECTOS DEL SEXO
El Dr Leibenluft (17) enumera los casos en los cuales el sexo influye sobre la comprensin de los trastornos psiquitricos en un editorial de 1996 de la American Journal of Psychiatry. Estos incluyen los siguientes: Cuando una enfermedad es ms predominante en un sexo Cuando una enfermedad pertenece a un nico sexo Cuando una enfermedad es ms grave en un sexo Cuando los factores de riesgo varan segn el sexo Cuando la respuesta al tratamiento vara segn el sexo En este texto, el centro de lo que hemos tratado apunta al ltimo tema. Con el fin de ilustrar el problema, consideramos el efecto del sexo sobre la farmacocintica de medicamentos (vanse Captulos 2, 5, 7, 10 y 12) y luego tratamos dos interrogantes importantes relacionados con el sexo: el uso de medicamentos durante el perodo perinatal y el tratamiento farmacolgico del trastorno disfrico premenstrual (vase Captulo 14).

CONSENTIMIENTO INFORMADO
Evaluacin de la capacidad para prestar consentimiento
El tratamiento implica siempre un contrato entre el paciente (consumidor) y el mdico (proveedor). Todo contrato asume que el paciente tiene capacidad para prestar consentimiento y la voluntad de hacerlo. Los mdicos que tratan a los pacientes deciden sobre el tema de la capacidad (sea en forma explcita o implcita) cada vez que ordenan la hospitalizacin, realizan cirugas o administran frmacos (18). La ley prev que, con slo algunas excepciones, un consentimiento vlido es un prerrequisito necesario en cualquier decisin clnica para administrar un tratamiento. Se puede establecer una analoga entre la capacidad y la enfermedad mental. En muchos casos, los mdicos no se ponen de acuerdo sobre la definicin de trastorno mental, pero

es un concepto de constante significacin prctica. Se interna a las personas con un trastorno mental que deteriora significativamente su capacidad de emitir un juicio o se las da de alta si se determina que no lo poseen. Cuando la demencia es un problema, los individuos sern o no responsables de sus actos a causa de una enfermedad mental. Los psiquiatras han desarrollado patrones para reconocer y clasificar estos trastornos con gran dificultad y evidentes limitaciones. Si bien la aceptacin de estos patrones no es unnime, son al menos consensuados. Las cuestiones sobre el consentimiento no son pertinentes para los pacientes psiquitricos ambulatorios que son legalmente capaces. Estos pacientes pueden simplemente tomar o no su medicacin. Por el contrario, en un contexto hospitalario (especialmente en el sector pblico), hay una cantidad de pacientes involuntarios para quienes las cuestiones legales son muy relevantes. Si bien los pacientes voluntarios pueden simplemente dejar el hospital, los pacientes internados involuntariamente no pueden hacerlo. Adems, siempre que se justifique, pueden recibir medicamentos por va intravenosa si se niegan a tomarlos por va oral. Sin embargo, se debe procurar que los mdicos utilicen medicamentos obligatorios para ayudar a reestablecer la salud del paciente y no solamente para satisfacer las necesidades legales del sistema judicial (19). Sugerimos un enfoque orientado al consumidor para la relacin mdico-paciente. De esta manera, un mdico debe ser tanto un educador como un consejero adems de indicar el tratamiento. Los pacientes deben ejercer un rol activo en las decisiones relacionadas, ya que deben convivir con su enfermedad y tolerar los tratamientos indicados. Sera ideal que se evalen diferentes opciones segn sus ventajas relativas y luego el mdico recomiende un tratamiento. En la prctica habitual con pacientes ambulatorios, las dos partes acuerdan la evaluacin y el tratamiento, y el paciente siempre tiene su ltima palabra. Siempre se podr lograr un acuerdo que sea satisfactorio para ambas partes y en el caso de que no lo hubiera, surge un tercer escenario. En la mayora de los casos, el paciente busca atencin mdica en otro lado cuando los mdicos, de buena fe, no pueden cumplir con un plan tratamiento incompatible con su opinin profesional o exclusivamente estipulado por el paciente. Algunos ejemplos incluyen personas paranoicas que se

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

rehsan a tomar medicamentos debido a ideas delirantes pero que no cumplen con las condiciones de internacin, y los pacientes que demandan frmacos que el mdico no puede prescribir desde un punto de vista tico. La nica excepcin a este enfoque incluye a los pacientes que no pueden tomar una decisin informada por s mismos o que presentan un peligro inminente en virtud de su enfermedad mental. En este caso, el paciente est protegido por los sistemas legal y mdico. Las leyes de la mayora de los estados permiten la internacin cuando los pacientes representan un peligro inminente para s mismos o para otros a causa de su enfermedad mental. El aislamiento era la nica opcin cuando no se dispona de un tratamiento activo. La disponibilidad de tratamientos farmacolgicos muy eficaces produjo que, en la actualidad, la hospitalizacin por lo general no dure ms que una pocas semanas. Por lo tanto, el tratamiento debe ser el centro del dilogo medico-legal y el aislamiento solamente un medio para asegurar su adecuacin. La hospitalizacin sin tratamiento farmacolgico constituye una detencin preventiva. Los medicamentos sirven para tratar enfermedades y, como consecuencia, los pacientes pueden regresar al hogar con plenos derechos de no tomarlos. Sugerimos procedimientos especficos para la evaluacin clnica de la capacidad para prestar consentimiento, as como tambin acciones admisibles que sigan tales evaluaciones con un enfoque lgico (20) (Fig. 3-1).

Examen del estado mental. Capacidad para comunicarse. El examen del estado mental es crtico para determinar si el paciente puede prestar consentimiento y su capacidad para comunicarse es un prerrequisito esencial absoluto (vase Evaluacin de diagnstico en el Captulo 1). Los deterioros de la funcin psicomotora como mutismo o catatonia (tipo abstinencia) afectaran gravemente la capacidad fundamental de una persona para comunicar cualquier apreciacin de los temas implicados y sus repercusiones. Si bien una persona puede realmente estar bien orientada, comprender intelectualmente, e incluso recordar ms tarde eventos que ocurrieron y sus temas en cuestin, la misma persona no puede prestar consentimiento si no es capaz de demostrar estas facultades.

Memoria. Si un paciente es capaz de comunicarse, el siguiente factor para considerar es la memoria. La memoria reciente se deteriora con mayor frecuencia, pero en una situacin aguda (por ej., delirio inducido por frmacos) tambin se puede ver daada la memoria inmediata. A menudo, el deterioro de las memorias reciente e inmediata se superpone en un estado ms crnico (por ej., demencia degenerativa), como as tambin en posibles problemas de la memoria remota. Cuanto ms sean los componentes involucrados de la memoria y ms grave el deterioro de uno de ellos, menor ser la capacidad adecuada de una persona para registrar, retener y recordar la informacin necesaria para prestar consentimiento. Los componentes ms crticos de la memoria implican el espectro de funcionamiento inmediato-reciente. En general, una disfuncin grave se puede evaluar con el examen estndar del estado mental. Los componentes intactos de la memoria inmediata-reciente son tambin un prerrequisito esencial para prestar el consentimiento informado. Orientacin. En el caso de trastornos mentales biolgicos graves, tales como intoxicacin por frmacos o un desequilibrio de electrolitos, puede ocurrir una desorientacin en todas las esferas (por ej., personal, espacial, temporal, circunstancial e incluso relaciones de espacio). Es claro que una persona gravemente desorientada con respecto a una situacin carezca de capacidad y no pueda apreciar la naturaleza de la interaccin. Una persona puede estar desorientada con respecto a otras esferas y an ser capaz de prestar consentimiento. El mdico debe establecer las esferas afectadas as como tambin la gravedad de la disfuncin en cada una. La capacidad se debe considerar al menos disminuida, cuando no ausente por completo, si existe un deterioro significativo de la memoria y de la orientacin. Dado que estos problemas pueden presentar una fluctuacin, con mejoras y empeoramientos en forma intermitente, se necesita una evaluacin reiterada con el paso del tiempo para arribar a una conclusin vlida. En resumen, tanto la memoria como la orientacin deben estar sustancialmente intactas para fundamentar la conclusin de que el paciente puede prestar consentimiento. Funcin intelectual. Se debe considerar tambin la calidad de la funcin intelectual del paciente dentro del contexto de las experiencias educa-

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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PROCEDIMIENTO

PRESENTACIN CLNICA

PROCEDIMIENTO

PRUEBA LEGAL APLICABLE

(s)

Mutismo o catatonia (no)

EVIDENCIA UNA ELECCIN

CONSENTIMIENTO SUSTITUTO

(s)

Deterioro grave y consistente de la memoria o de la orientacin (no)

(s)

Funcin intelectual inadecuada (no) BALANCE DEL PACIENTE

CAPACIDAD DE COMPRENSIN COMPRENSIN REAL

Negativo (sin consentimiento)

Positivo (con consentimiento)

(s)
CONSENTIMIENTO SUSTITUTO

Deterioro significativo de pruebas de la realidad (por ej., delirios psicticos)

(s)

EL FUNDAMENTO DE LA ELECCIN ES RAZONABLE

JUICIO DEL MDICO

(no)

(no)

O SOLICITAR RATIFICACIN DE LOS FAMILIARES

(s)

Deterioro grave del entendimiento del juicio (no) (no)

(s) LA ELECCIN ES RAZONABLE

EL PACIENTE TIENE CAPACIDAD

Figura 3-1 Evaluacin de la capacidad para prestar consentimiento. (Adaptado de Janicak PG, Bonavich PR. The borderland of autonomy: medical-legal criteria for capacity to consent. J Psychiatry Law 1980;8:379.)

cionales, sociales y culturales de dicha persona. Un paciente debe demostrar, como mnimo, la capacidad de expresar una comprensin de los temas bsicos en un nivel apropiado. Este proceso cognitivo se puede evaluar solicitndole al paciente que sintetice o reformule y exprese un concepto, una pregunta o una situacin presentada por el examinador. Este ejercicio obviamente apela al juicio crtico para elegir los puntos por responder, as como para evaluar el nivel intelectual demostrado en las respuestas. La probabilidad de sesgo clnico es generalmente mayor cuanto ms elevado es el proceso cognitivo que se evala. En cierto sentido, una persona puede ser capaz de hacer nada mejor que aplicar conscientemente su propia norma de razonabilidad.

El umbral para una funcin intelectual adecuada es una respuesta que demuestra el procesamiento abstracto y lgico intacto. Pruebas de la realidad. Los siguientes temas por evaluar son la percepcin de la realidad y la calidad del contenido del pensamiento. Un ejemplo sera un paciente con depresin grave que expresa sentimientos de culpa y de falta de valor, hasta el grado de no interpretar la explicacin de un tratamiento indicado. Por ejemplo, desde el punto de vista clnico, la recomendacin del tratamiento presentada es un medio para aliviar los signos vegetativos de la depresin; sin embargo, desde un punto de vista distorsionado de un paciente con depresin grave, esto se puede interpretar como un castigo justificable. Luego

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

de una explicacin cuidadosa sobre el modo y propsito de un tratamiento propuesto, le deben seguir intentos de recabar informacin de los pacientes que revelarn el alcance de sus pruebas de realidad. Introspeccin (insight) y sentido comn. La introspeccin y el sentido comn son ms difciles de evaluar y se pueden conceptualizar como la culminacin de factores tratados anteriormente. Como mnimo, los pacientes deben manifestar una conciencia bsica de la relacin entre eventos especficos de su vida y la enfermedad por la cual se propone el tratamiento. Esto definira la introspeccin necesaria para prestar consentimiento. Aunque por lo general se evalan conjuntamente, la introspeccin intacta no implica un sentido comn convincente, lo cual tambin implica tener conciencia del estado actual (es decir, una comprensin del problema y del proceso que puede aliviarlo). Esta evaluacin se debe realizar a la luz de los propios valores expresados por paciente, un proceso que se logra con mayor xito al obtener las premisas que subyacen las decisiones del paciente. Si estas premisas tienen la calidad de razonabilidad (aunque quizs, segn la opinin del mdico, errnea), se debe concluir que el paciente posee capacidad. Si no son razonables, el interrogante debe continuar con una posibilidad de que las premisas sean el producto de la enfermedad del paciente. Esta conclusin atenuara un resultado de capacidad aunque no debera ser decisiva. La irracionalidad de la decisin puede indicar una falta de capacidad slo cuando su fundamento es claramente el resultado de la enfermedad. Por lo tanto, si la decisin no es razonable pero no es producto de la enfermedad, se deber concluir que existe capacidad. El factor edad. La edad es un interrogante final que tambin puede ejercer un rol preponderante. Al tratar este factor, Stanley et al. (21) compararon pacientes clnicos de edad avanzada (media = 69.2 5.3) con pacientes de menor edad (media = 33.7 6.6) en cuanto a la capacidad para prestar consentimiento. Si bien ambos grupos presentaron una tendencia hacia toma de decisiones razonables, los pacientes de edad avanzada demostraron una menor comprensin de diversos elementos del proceso de consentimiento informado. Por lo tanto, se debe procurar asegurar que los pacientes de edad avanzada compren-

dan suficientemente para otorgar un consentimiento vlido.

Pruebas de capacidad. Roth et al. (22) concluyeron en una resea de la literatura que hay cinco categoras de pruebas de aptitud (es decir, capacidad): Evidencia de una eleccin, que verifica la presencia o ausencia de una decisin por parte de un paciente a favor o en contra de un tratamiento La prueba del resultado razonable de la eleccin que evala la capacidad del paciente para tomar la decisin razonable, correcta o responsable La prueba de eleccin basada en motivos racionales que intenta afirmar la calidad del pensamiento de un paciente y si es el producto de una enfermedad mental La capacidad del paciente para comprender los riesgos, beneficios y las alternativas al tratamiento (sin incluir ningn tratamiento) La comprensin real que define la aptitud basada en la precisin de las percepciones del paciente Estos autores (22) luego afirman que, en la prctica, la aptitud est generalmente determinada por la interaccin de una o ms de estas pruebas, y otras dos variables: la relacin riesgobeneficio del tratamiento y el balance de la decisin del paciente (es decir, la aceptacin o rechazo del tratamiento). Dada la decisiva prioridad de estar de acuerdo con los deseos expresados por el paciente, incluimos el balance como un factor en nuestros lineamientos, porque el acuerdo o la falta de este entre el paciente y el mdico puede indicar diferentes acciones. Sin embargo, no incluimos la relacin riesgo-beneficio como un factor porque sera ideal que esta consideracin deba ocurrir antes o despus de una evaluacin de capacidad, pero no como parte de la determinacin concreta.

Algoritmo para evaluar la capacidad para prestar consentimiento. Relacionamos los

principales componentes de una evaluacin psiquitrica con las diversas pruebas formuladas por los tribunales. Este esquema supone un paciente adulto que no se encuentra bajo tutela judicial con un trastorno no emergente. Los componen-

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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tes de la evaluacin psiquitrica se enumeran en el orden en que se deben considerar. Indicamos las diversas acciones que el mdico debe adoptar (por ej., solicitar que un tribunal declare la capacidad para prestar consentimiento) relacionando diversas pruebas de capacidad con los factores clnicos ms relevantes (Fig. 2-1).

Obtencin del consentimiento informado

Una vez que se asegura la capacidad, la decisin de un paciente de aceptar o rechazar el tratamiento se debe informar y otorgar libremente. La informacin transmitida en una interaccin personal y cara a cara con el paciente debe tener las siguientes caractersticas: Precisa Adecuada (completa con cada dato necesario, como nombre, naturaleza y propsito del tratamiento) Comprensible para el paciente y que incluya la oportunidad de que el paciente realice preguntas Apropiada Describir posibles beneficios, incluyendo la probabilidad de xito Indicar riesgos potenciales (por ej., efectos secundarios y complicaciones) Presentar alternativas, si existe alguna razonable Explicar los resultados anticipados sin el tratamiento Los cuadernillos, videocasetes o cintas de audio nunca debern reemplazar un encuentro personal (23). Toda notificacin de progreso, fechada y firmada, que incluya estos datos generalmente se considera como documentacin suficiente.

Derecho a recibir tratamiento. Uno de los

avances ms controvertidos, si no paradjicos, en la legislacin sobre salud mental es la determinacin del derecho de un paciente a recibir tratamiento, seguido de su contrapunto legal, el derecho de rechazar el tratamiento (24). Aunque algunos sostienen que no hay conflicto alguno entre estos dos derechos, la realidad es que a menudo se contraponen. El problema es ms obvio con pacientes internados en forma involuntaria, donde el derecho a rechazar un tratamiento contradice el motivo de su hospitalizacin.

Si bien el principio de inviolabilidad personal exige que se respeten las decisiones del paciente sobre el tratamiento en todas las situaciones ordinarias, se necesitan excepciones en circunstancias extraordinarias. El factor determinante de estos casos es la posibilidad de daos graves que excluye un derecho absoluto para tomar las propias decisiones de salud. Proponemos que todas las personas que padecen una enfermedad mental, ya sean las declaradas incompetentes o las que se presumen como tal, conserven el derecho de expresar su objecin o rechazo del tratamiento y que se escuchen todas sus inquietudes. El factor crtico con respecto a rechazar un tratamiento por parte de personas que padecen una enfermedad mental es saber si dicho rechazo se puede invalidar as tambin como el momento, la forma y la persona que debe hacerlo. Segn nuestra opinin, el personal mdico puede tomar la decisin de anular un rechazo de tratamiento de una mejor manera que el sistema judicial. La decisin de anulacin debe permitirse en todas las circunstancias, no slo en emergencias, y se puede y debe hacer en forma expeditiva (25). Consecuencias del rechazo a recibir un tratamiento. La traduccin del resumen sobre el tema del derecho a rechazar dentro de los resultados del mundo real revela graves consecuencias que son ms complicadas de lo que se puede suponer. Por ejemplo, existe una investigacin confiable que demuestra que la psicoterapia sin medicacin no es eficaz para tratar trastornos tan severos como la esquizofrenia (26,27). Por lo tanto, cuando el paciente se rehsa a tomar los medicamentos, generalmente se dispone de un tratamiento no eficaz, alternativo y menos restrictivo, y la nica otra opcin legtima es no administrar ningn tratamiento. La anulacin judicial puede ser muy perjudicial para los pacientes, porque este proceso puede demorar varios meses. Durante este perodo sin medicamentos, los daos graves pueden perjudicar al paciente, otros pacientes o a sus cuidadores, y el perodo de hospitalizacin se puede extender. Cuando la ley exige que la negativa del paciente se invalide nicamente por medio de un proceso judicial, se pierde un tiempo crtico de tratamiento y es importante considerar si esta demora afectar la recuperacin. Si bien la mayora de los estudios controlados duraron slo semanas, el estudio longitudinal del

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

efecto de la psicoterapia versus frmacos realizado por May et al. (26,27) guarda una relacin particular. Los pacientes con esquizofrenia se asignaron aleatoriamente para recibir antipsicticos o ningn medicamento. Despus de 6 meses o ms, el grupo inicial sin medicamentos recibi frmacos activos. Los pacientes que no recibieron ningn medicamento durante los primeros 6 meses se agravaron considerablemente durante los siguientes 3 a 5 aos, debiendo permanecer el doble de tiempo en el hospital que el grupo inicial que recibi medicamentos. Este estudio documenta las posibles consecuencias perjudiciales que pueden ocurrir cuando los pacientes no reciben un tratamiento eficaz en forma oportuna. Necesidad de revisin peridica. Tras proteger tanto la necesidad como el derecho a recibir un tratamiento, surge el siguiente interrogante: cmo se puede proteger posteriormente a un paciente? En primer lugar, el tratamiento se debe revisar peridicamente, segn lo exige la ley o las reglamentaciones administrativas en la mayora de los estados y sus instituciones. Segundo, el mecanismo de revisin inicial de un paciente se debe llevar a cabo en un hospital para que se puedan formular todas las preguntas e inquietudes sobre el tratamiento.

son meramente ejercicios acadmicos y nunca se materializan por falta de adherencia.

Factores que disminuyen la adherencia

La adherencia por parte del paciente puede disminuir en forma significativa por varios factores: El estigma de una enfermedad mental Negacin de la enfermedad Deterioro del proceso cognitivo Y de mayor importancia, amnesia

ADHERENCIA
Una vez que se confirma la capacidad y se entrega el consentimiento informado para recibir un plan de tratamiento, el siguiente tema decisivo es la adherencia. La adherencia se define como el cumplimiento del plan de tratamiento recomendado por un profesional de la salud (28). Generalmente, la adherencia es parcial en el mejor de los casos, en cuanto a que los medicamentos indicados se toman con una frecuencia menor a la recomendada, en forma irregular y por momentos, excesiva. La falta adherencia se debe a diversos motivos que se pueden categorizar del siguiente modo: Razonables Arbitrarios Rechazo absoluto Confusin Iatrognicos

Los efectos adversos de los medicamentos, a menudo no reconocidos como tales por los pacientes o inadecuadamente planteados por los mdicos, tambin complican la adherencia al tratamiento. Tambin puede contribuir la demora o el tiempo de latencia al inicio de la accin de muchos psicotrpicos, as como tambin una evolucin demorada hacia una recidiva provocada tras interrumpir la medicacin. En este aspecto, se debe revisar cuidadosamente el concepto de prevencin y profilaxis con el paciente. Por ltimo, se deben evaluar las consecuencias de varios costos del tratamiento relacionados con la adherencia y los medios para eludir los impedimentos para obtener la colaboracin de un paciente (vase Costo del tratamiento ms adelante en este captulo).

Estrategias para aumentar la adherencia

Es mejor indagar directamente sobre el tema y algunas veces evaluarlo indirectamente utilizando registros diarios de medicamentos, contabilizacin de estos o monitoreo farmacolgico. El factor ms crtico para intensificar la adherencia es establecer una alianza de trabajo que motive la participacin activa del paciente en el mximo grado posible con respecto a la planificacin del tratamiento y su implementacin. Esto incluye una comunicacin adecuada de los fundamentos para un tratamiento determinado en el contexto de un enfoque categrico y una relacin de confianza. La participacin y apoyo de la familia y la comunidad son a menudo factores crticos y determinantes. Por ltimo, se debe hacer hincapi en los posibles efectos de los medicamentos para la calidad de vida del paciente. Cuando sea

Por lo tanto, sin importar cun acertado sea un diagnstico o cun buenas sean las recomendaciones del tratamiento, a menudo estos esfuerzos

Captulo 3 / EVALUACIN DE LA EFICACIA DE FRMACOS Y CUESTIONES CLNICAS RELEVANTES

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posible, se debe utilizar el rgimen farmacolgico ms simplificado.

jo adecuado siempre requiere la consideracin de tres fases de tratamiento: Aguda: el control de un episodio actual Mantenimiento (o continuacin): la prevencin de recidiva una vez aliviado el episodio agudo y se considera que el proceso de la enfermedad aguda se ha inhibido, pero an sigue presente Profilctica: la prevencin de futuros episodios exacerbados Las intervenciones agudas pueden producir una respuesta completa, parcial o ninguna respuesta. Generalmente, el ltimo resultado est dado por los siguientes problemas: Intolerancia a causa de efectos adversos Refractariedad Suspensin (es decir, cese del tratamiento por cualquier motivo adems de intolerancia o refractariedad) Como se mencion antes, siempre se debe revisar la adecuacin del tratamiento farmacolgico en el supuesto de resultados no satisfactorios. En el caso de que un paciente reciba un diagnstico adecuado y slo responde parcialmente a un estudio farmacolgico adecuado, le sigue un proceso de toma de decisiones clnicas ms difcil. Las dos opciones principales son el cambio a un subgrupo diferente de frmacos (por ej., de antipsicticos de primera generacin a antipsicticos de segunda generacin) o el aumento de la medicacin inicial (por ej., agregar litio a un rgimen de antidepresivos). Para los pacientes que no reciben ayuda de un tratamiento farmacolgico, por lo general el cambio a una clase diferente dentro de la misma familia resulta exitoso. Por ejemplo, el cambio de un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina (ISRS) a un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina y norepinefrina (ISRSN). Se puede aplicar la misma secuencia lgica independientemente del resultado de estudios de tratamientos farmacolgicos posteriores. El paciente que manifiesta remisin completa debe continuar con un tratamiento de mantenimiento adecuado, generalmente por un perodo de varias semanas a meses y, a menudo, en forma indefinida. La duracin exacta est determinada por cuestiones tales como el trastorno especfico, as como tambin por la historia previa de gravedad de los episodios y la frecuencia de las recidivas.

FINALIZACIN DEL TRATAMIENTO

El tratamiento puede iniciarse por decisin del paciente, del mdico o por mutuo acuerdo. En este momento, la posibilidad de recidiva debe tratarse claramente dentro del contexto de la relacin riesgo-beneficio (por ej., efectos secundarios menores o toxicidad por la suspensin del frmaco versus una recidiva del trastorno). La identificacin de posibles sntomas prodrmicos es parte de este proceso. En el caso de presentarse, el paciente y/o los familiares deben regresar para someterse a una nueva evaluacin con una posible reanudacin del tratamiento para evitar un episodio completo (por ej., trastorno del sueo como un prodrmico de la fase manaca). Sin embargo, tras la interrupcin del tratamiento farmacolgico no sera una estrategia til predecir un episodio inminente para ciertos trastornos, lo cual hace que la decisin de suspender el tratamiento farmacolgico sea ms arriesgada (vase lo tratado sobre la estrategia de mantenimiento intermitente con antipsicticos en el Captulo 5).

CONCLUSIN
La adherencia adecuada al tratamiento es un tema muy importante que compromete la posibilidad de un resultado exitoso. En efecto, algunos se han referido a esta cuestin como el otro problema farmacolgico de los EE. UU. Como se ha mencionado en esta seccin, varios factores pueden contribuir a la voluntad del paciente de continuar con el tratamiento de la forma prescrita. Lo ms importante es la capacidad de los mdicos de formar una alianza efectiva; de comunicar su enfoque de un modo categrico y comprensible, y de comprometer la participacin activa del paciente, los familiares y/o los cuidadores en el proceso del tratamiento.

Manejo de frmacos
TRATAMIENTO AGUDO, PROFILCTICO Y DE MANTENIMIENTO
Dado que la mayora de los trastornos psicticos son de naturaleza recurrente y crnica, su mane-

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

El tratamiento profilctico que se extiende de los primeros meses est indicado por: Enfermedad crnica Frecuencia y gravedad de recidivas Comorbilidad asociada, como otras afecciones mdicas o consumo de sustancias o alcohol concomitante La educacin, la terapia complementaria y, por momentos, tipos ms especficos de psicoterapia son esenciales durante todas las fases de tratamiento para obtener un resultado satisfactorio. Por ejemplo, la terapia interpersonal puede complementar el tratamiento de mantenimiento adecuado con antidepresivos, posiblemente disminuyendo la frecuencia de los episodios (vase Agregar o cambiar a tratamientos psicosociales en el Captulo 7) y las tcnicas cognitivo-conductuales en combinacin con medicamentos (por ej., clomipramina) pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen TOC (trastorno obsesivo compulsivo) (vase Trastorno obsesivo compulsivo en el Captulo 13).

MONOTERAPIA, COFARMACIA Y POLIFARMACIA

Un principio importante del tratamiento farmacolgico es el valor de la monoterapia (es decir, el uso de un nico medicamento). Los fundamentos incluyen: Fcil administracin Aumento de la adherencia Disminucin de efectos adversos Evita interacciones medicamentosas Evaluacin ms fcil del beneficio o falta de este con un frmaco en particular Menor costo Cofarmacia se refiere al uso concomitante de, por lo menos, dos agentes para mejorar los resultados. Por momentos, es necesario (por ej., agente antiparkinsoniano ms antipsictico para controlar los efectos secundarios extrapiramidales [EEP] o deseables (por ej., un antipsictico ms un antidepresivo para aliviar un episodio psictico depresivo). La combinacin racional de medicamentos se utiliza ampliamente en medicina cuando existe un principio farmacolgico slido, datos empricos para fundamentar una eficacia

mayor, menos efectos secundarios o un aumento de la seguridad. Los ejemplos incluyen la potenciacin de antidepresivos con litio; antipsicticos orales para complementar frmulas inyectables de accin prolongada mientras se establece un nuevo nivel plasmtico en estado estacionario o se maneja una recidiva repentina, y los medicamentos combinados en el manejo de trastornos relacionados con el virus de inmunodeficiencia humana/sndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA). En el caso de emplearse esta estrategia, no recomendaremos el uso de combinaciones de relacin fija (por ej., amitriptilina ms perfenazina; fluoxetina ms olanzapina) y, en su lugar, s recomendaremos el uso de stos u otros agentes similares en forma independiente. El motivo principal es ofrecer una mayor flexibilidad en la eleccin de agentes especficos y dosis correspondientes de cada frmaco y as mejorar la eficacia y reducir los efectos adversos. Cuando se utiliza ms de un agente, es importante realizar los ajustes de a un frmaco por vez. Si se aumenta, disminuye o cambia ms de un frmaco, en forma concomitante, ser difcil identificar la alteracin responsable de cualquier cambio en el estado (sea bueno o malo). El uso de dos o ms agentes en forma concomitante presenta el potencial de posibles interacciones medicamentosas perjudiciales. Por lo tanto, como se menciona en los siguientes captulos, agregar o eliminar un agente puede alterar significativamente la actividad del tratamiento farmacolgico concomitante (por ej., la carbamazepina disminuye los niveles plasmticos de haloperidol, la nefazodona aumenta los niveles de triazolam). Generalmente, se debe comenzar con un frmaco por vez para poder evaluar sus resultados. No obstante, las consideraciones de emergencias o prcticas pueden indicar que se comience con ms de un frmaco simultneamente con la intencin de suspender uno luego de la estabilizacin aguda (por ej., antipsictico ms estabilizador del humor en un episodio manaco grave). Si bien se emplea la adicin de varios medicamentos, hacemos hincapi en que el mdico debe evaluar y documentar la respuesta del paciente para cada medicamento nuevo que se agrega. Polifarmacia es el uso irracional y simultneo de ms de un agente de la misma clase o de diferentes clases. Aunque existen algunas excepciones, esta prctica con frecuencia aumenta el ries-

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go de toxicidad (a travs de efectos aditivos o sinergsticos), evidencia adversa de interacciones medicamentosas, o ambos con poco aumento de la eficacia (29,30).

Funcin de la Food and Drug Administration

La FDA se fund en la dcada de los treinta en virtud de la ley federal, para garantizar la seguridad relativa de alimentos, cosmticos y medicamentos, as como tambin para regular la comercializacin de dichos productos a causa de abusos continuos en las leyendas de promociones. Desde entonces, se ha revisado el alcance de las responsabilidades; a menudo, en respuesta a incidentes especficos tales como la tragedia de la talidomida en la dcada de los sesenta. En trminos de medicamentos, la FDA supervisa el desarrollo de frmacos, incluyendo los estudios clnicos de gran extensin que se realizan para establecer la eficacia y seguridad de una indicacin definida. El centro de esta actividad gira en torno a garantizar que no se comercialice un medicamento ni dispositivo cuando el riesgo sea mayor al posible beneficio derivado y que el elaborador no promocione un medicamento o dispositivo para usos no aprobados. Este organismo ha recibido recientemente crticas por su supervisin de diversos frmacos (por ej., inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), en particular, cuestiones de seguridad que puedan surgir luego de la aprobacin de comercializacin. Actualmente, hay varias fases que caracterizan el desarrollo de un frmaco nuevo y que incluyen las siguientes: Previo a la aprobacin de la FDA Fase I: se evala una pequea muestra de voluntarios sanos para determinar la seguridad, dosis y farmacocintica Fase II: se evala una pequea muestra de pacientes para la eficacia y seguridad Fase III: se realizan estudios multicntricos con muestras ms grandes de pacientes (por ej., 1.000 a 5.000) para confirmar la eficacia e identificar los efectos adversos Posterior a la aprobacin de la FDA Informes de casos que documentan eventos adversos

Presentacin voluntaria por parte de profesionales de la salud en el sistema MedWatch de la FDA (se informa aproximadamente un 10%) Estudios clnicos posteriores a la comercializacin Vigilancia activa llevada a cabo por un grupo nacional sobre los frmacos que puedan originar preocupacin Estudios epidemiolgicos sobre extensas bases de datos (por ej., beneficiarios de Medicare) Sin embargo, a muchos grupos les preocupa el hecho de que la presin para introducir frmacos nuevos en el mercado no ha dado lugar a suficientes recursos para controlar la seguridad. Como resultado, actualmente se estn evaluando cuestiones como, recursos, autoridad y objetividad de la FDA (por ej., el impacto de la Ley de Aranceles para Usuarios de Medicamentos de Venta bajo Receta Mdica de 1992). Adems, puede llevar a confusin cuando un medicamento es considerado generalmente til por el mdico para una enfermedad cuyo uso no ha sido aprobado por la FDA. Con frecuencia, se ha encontrado que los frmacos comercializados son tiles para enfermedades ms all de las indicaciones formales declaradas en la ficha tcnica del medicamento. Esta situacin se debe, en parte, al extenso y costoso proceso que se necesita para producir datos suficientes para obtener la aprobacin de la ficha tcnica del medicamento por parte de la FDA, lo cual se estima en un costo de $300 millones hasta $1 mil millones de dlares estadounidenses. Si bien no hay suficientes incentivos monetarios para garantizar dicho costo, a menudo los investigadores y mdicos hallan un compuesto eficaz en una disciplina mdica determinada. La FDA considera que el mdico es quien est en la mejor posicin para determinar si un medicamento puede ayudar a un paciente especfico basado en la literatura as como tambin en la experiencia clnica. De lo contrario, muchos pacientes no podran obtener un tratamiento eficaz a causa de los insuficientes incentivos comerciales para llevar a cabo el costoso proceso que se necesita para recibir la aprobacin de comercializacin. Un caso concreto es el litio, el cual languideci en los Estados Unidos durante aos, a pesar del amplio uso en el resto del

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

mundo para el tratamiento del trastorno bipolar. Los motivos fueron dos: ocurrieron varias muertes al comienzo cuando se usaba el litio como un sustituto de la sal en una dieta restringida en lquidos, y como el litio es una sustancia de origen natural, ninguna empresa poda patentar los derechos exclusivos de comercializacin. Como resultado, no haba forma de recuperar los gastos del patrocinador para obtener la aprobacin de comercializacin. De este modo, los pacientes que padecan trastorno bipolar en los Estados Unidos fueron privados durante casi dos dcadas del nico tratamiento con mayor eficacia. Debido a que no se poda continuar permitiendo esta situacin, dado el costo personal, familiar y social por no tratar el trastorno bipolar, el propio gobierno federal patrocin la investigacin necesaria para obtener las adecuadas indicaciones autorizadas para el litio. Para obtener el registro de medicamentos, la empresa de comercializacin realiza una presentacin formal ante la FDA, documentando la eficacia y seguridad de un compuesto para una enfermedad especfica. La presentacin se denomina solicitud de nuevo frmaco (NDA). Por ejemplo, para fundamentar la ficha tcnica como un antidepresivo, la empresa debe presentar por lo menos dos estudios inequvocos (fase III) que demuestren la superioridad de su frmaco respecto del placebo o la compatibilidad con una enfermedad de control adecuada. Es tpico que una solicitud de nuevo frmaco sea considerablemente ms exhaustiva que slo dos estudios fundamentales. El alcance de la solicitud tambin depende de si el frmaco es nuevo en el mercado o si la empresa est buscando una indicacin adicional para promocionar la venta de un frmaco existente ya aprobado. La FDA provee una considerable proteccin para los pacientes al inspeccionar los estudios con el fin de proteger contra el fraude. Adems, se requiere un tamao adecuado de la muestra para asegurar la validez de los datos.

APROBADO VERSUS AUTORIZADO

Los trminos aprobado y autorizado poseen diferentes significados. Un medicamento est aprobado para la comercializacin si su base de datos respalda su beneficio para una enfermedad reconocida y sus riesgos estn suficientemente compensados por su eficacia para un tratamiento

en particular. Las indicaciones autorizadas (o ficha tcnica) se refiere a las indicaciones con las que se puede promocionar un medicamento por parte de la empresa que comercializa el compuesto. Cuando un mdico utiliza un frmaco para indicaciones que no se encuentran entre aquellas mencionadas en el prospecto del envase, entonces se prescribe un medicamento aprobado para una indicacin no autorizada. El mdico debe ponderar con prudencia y sentido crtico la evidencia que respalda la eficacia del frmaco y equilibrar el posible beneficio respecto de los posibles riesgos para la indicacin en cuestin. En todas estas circunstancias, se le debe informar al paciente. Todas las NDA, incluso las ms modestas, requieren una inversin considerable de tiempo y dinero. Los gastos financieros incluyen el costo de los estudios clnicos para obtener datos y armar la solicitud. El tiempo tambin es una variable crucial ya que la nica forma de justificar los gastos es con las ventas del producto, convirtiendo la duracin restante de la patente en una variable importante para tal decisin. Si es de corta duracin, la patente vencer antes del armado, presentacin y revisin de la solicitud del nuevo frmaco para obtener la ficha tcnica de dicha indicacin. Existen muchos usos valiosos para medicamentos que no cuentan con fichas tcnicas formales a causa de una decisin econmica. Los datos que respaldan dichos usos provienen tpicamente de la experiencia clnica con cada paciente en particular; luego, una serie de informes de casos y, finalmente, estudios controlados de los cuales algunos se han solventado con asignaciones del gobierno destinadas a los investigadores universitarios que no tienen ningn inters comercial en el medicamento. A veces un mdico puede tener un inters personal de promover un frmaco psicotrpico, y en ciertas ocasiones las indicaciones no autorizadas no estn respaldadas por datos adecuados o no sesgados. An as, muchas indicaciones no autorizadas han sido comprobadas ms all de toda duda razonable. Los resultados obtenidos de tales estudios estn publicados en revistas mdicas, pero generalmente no se renen en una NDA formal para la FDA. Por lo tanto, dicha indicacin no puede ser promocionada por la empresa de comercializacin, aunque los mdicos son libres de recetar el frmaco si estn

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convencidos de que la literatura mdica y su experiencia clnica respaldan dicho uso. Un tema relacionado es la amplia disponibilidad de remedios naturales o nutriceticos que eluden las estrictas reglamentaciones de la FDA dado que no son considerados medicinales (31,32). Como resultado, los pacientes a menudo toman estos compuestos sin conocer sus verdaderos beneficios o el potencial de efectos perjudiciales e interacciones medicamentosas con agentes recetados en forma concomitante. De este modo, los mdicos siempre deben averiguar su uso para reducir la posibilidad de dichos efectos (vase Captulos 7 y 12).

Estudios de investigacin versus aplicacin clnica

Con el propsito de tener otra perspectiva de este asunto, el uso de la mayora de los frmacos aprobados por la FDA en la prctica clnica generalmente va ms all de la base de datos, incluso cuando el frmaco se receta para las indicaciones autorizadas. Un importante motivo es la diferencia entre pacientes que ingresan a estudios clnicos y aquellos que tratan la mayora de los mdicos. Para ingresar a un estudio clnico, un paciente debe cumplir con rigurosos criterios de inclusin y exclusin, crendose un pequeo subgrupo al que se le indicar el nuevo frmaco luego de ser comercializado. Algunas de las diferencias ms importantes incluyen: La ausencia de pacientes bajo tratamiento con psicotrpicos concomitantes La ausencia de pacientes con graves afecciones mdicas La ausencia de pacientes con toxicomana concomitante La ausencia de pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o traumatismo (por ej., antecedentes de crisis epilpticas, traumatismo cerrado de crneo, demencia) La experiencia limitada, si la hubiere, con pacientes hospitalizados La falta de representacin legal de pacientes menores de 18 aos de edad y mayores de 65 aos de edad y de mujeres en edad reproductiva En realidad, los pacientes con enfermedades complicadas por estas cuestiones son los que, con mayor frecuencia, reciben medicamentos.

Sin embargo, hasta hace muy poco, fueron casi siempre excluidos de los estudios clnicos utilizados para el proceso de aprobacin. Adems, la mayora de los trastornos psiquitricos son crnicos, aunque algunos pueden atravesar intervalos de remisin aparente (por ej., trastorno depresivo mayor), mientras que otros son persistentes, pero relativamente asintomticos (por ej., esquizofrenia) con tratamiento eficaz. De este modo, el tratamiento con psicotrpicos generalmente implica meses o aos de tratamiento continuo o intermitente, ms que unos pocos das o semanas. Por el contrario, la gran mayora de los estudios clnicos comprenden el uso a corto plazo. As, una base de datos tpica para la aprobacin de un nuevo antidepresivo est basada generalmente en la experiencia con 2.000 a 8.000 pacientes (cuidadosamente seleccionados como se describi anteriormente), teniendo la mayora una exposicin al medicamento durante menos de dos meses. Por lo general, menos del 25% recibir medicacin durante ms de cuatro meses y menos del 10% durante ms de seis meses. Cuando se comercializa un frmaco, la mayora de los pacientes tendr una exposicin a este durante un mnimo de cuatro a seis meses. No obstante, cuando el tratamiento se extiende ms all de dos meses, la base de datos sobre la seguridad y eficacia continuada de un medicamento es escasa en el mejor de los casos. De este modo, si bien los mdicos utilizan frecuentemente psicotrpicos para fines de mantenimiento y profilaxis, la eficacia de un frmaco aprobado tiene que demostrarse solamente en la fase aguda. La experiencia suficiente para que muchas de estas cuestiones puedan tratarse con confianza solamente se obtiene despus de que un frmaco ha estado en el mercado por varios aos. Incluso despus, la mayor parte de la experiencia no es sistemtica. Los problemas se pueden detectar de varias formas: Se recomienda que los mdicos enven formularios de reporte de eventos adversos a la FDA cuando un paciente tiene un problema durante el tratamiento. La FDA puede ordenar que se realicen programas especficos de vigilancia posterior a la comercializacin cuando se sugiere una inquietud sobre la seguridad o eficacia de un medicamento nuevo, ya sea por la base de

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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

datos de estudios preclnicos o clnicos utilizada para la aprobacin de comercializacin. Un investigador puede detectar un problema al evaluar pacientes tratados con un medicamento, sea o no la seguridad o la eficacia el foco principal. La realidad es que la solicitud de varios medicamentos en la prctica clnica va ms all de las indicaciones autorizadas y aprobadas en el prospecto del envase. Producir los datos necesarios para tratar estos usos clnicos sera simplemente demasiado costoso y prcticamente imposible. An ahora, los pacientes con planes de salud administrados y de la organizacin de mantenimiento de la salud (HMO) a menudo no pueden recibir los ltimos medicamentos a menos que los estudios empricos con tratamientos ms antiguos hayan fracasado. Por lo tanto, estos pacientes podran ser tratados con agentes que son menos eficaces o ms txicos que sus sucesores. A largo plazo, por lo general dichas polticas no son rentables.

FRMACOS EN INVESTIGACIN
Un frmaco en investigacin es normalmente aqul que no est aprobado por la FDA para ser comercializado para uso en seres humanos (33). Esta designacin puede tambin hacer referencia a agentes aprobados por la FDA para una indicacin especfica, pero que tambin se los investiga con referencia a un uso para una indicacin no autorizada. Los ejemplos de estos ltimos incluyen: Una preparacin o frmula diferente Una dosis mayor a la aprobada Uso por una poblacin de pacientes diferente Al considerar las diferencias entre la investigacin y el contexto clnico, el Belmont Report (34) indic que las desviaciones de las prcticas farmacolgicas frecuentemente aceptadas para cada paciente en particular no se consideran investigacin. Sin embargo, se deben desarrollar estrategias innovadoras en los protocolos de investigacin lo ms rpido posible para asegurar la seguridad y eficacia de tal prctica. Una regla general establece que si la intencin de la actividad es contribuir a la base del conocimiento general (por ej., gran cantidad de

pacientes, obtencin de datos sistemticos, intencin de publicar), se debe presentar la propuesta completa por escrito y esta debe estar revisada por la junta institucional de revisin (Institutional review board, IRB). Estos entes son comits formalmente designados por una institucin de investigacin para revisar, aprobar y controlar la investigacin realizada en seres humanos (35). Los frmacos en investigacin tambin se utilizan en una emergencia (es decir, que implique una amenaza para la vida). Este uso se debe informar a la IRB dentro de los cinco das. El uso posterior en otros pacientes debe primero estar aprobado por una IRB de la institucin. Las disposiciones de uso compasivo permiten el uso limitado de frmacos en investigacin. Por ejemplo, la controversia en torno al SIDA y otras enfermedades que impliquen una amenaza para la vida aument la presin sobre la FDA para ampliar este programa. La clozapina tambin se administr inicialmente bajo dicho programa. Los pacientes bajo el cuidado de un mdico responsable pueden ahora introducir frmacos no aprobados en los Estados Unidos o hacer que stos se les enven bajo condiciones especficas. Segn fuera requerido, cuando se utiliza un frmaco comercializado para indicaciones autorizadas o no autorizadas, una responsabilidad importante del uso de un frmaco en investigacin es informar los efectos adversos a la FDA.

Costo del tratamiento

El costo implica ms que el precio de los medicamentos y los servicios del mdico a cargo. Como la mayora de los trastornos psiquitricos son crnicos, el costo del tratamiento debe tomar en consideracin las fases aguda, profilctica y de mantenimiento. Al calcular el costo total incurrido por iniciar el tratamiento, se debe considerar lo siguiente: El medicamento propiamente dicho Los procedimientos accesorios para iniciar y controlar el tratamiento (por ej., pruebas de laboratorio preliminares y de seguimiento) Manejo de resultados adversos (por ej., interacciones medicamentosas que pueden requerir atencin mdica)

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Costo del paciente ambulatorio versus paciente hospitalizado El costo comparativo de tratamientos alternativos (por ej., TEC versus medicamentos para depresin psictica) Si tales gastos son muy costosos, sera adecuado seleccionar una opcin alternativa para garantizar mejor la adherencia y el resultado general. Afortunadamente, los efectos adversos de la mayora de los psicotrpicos son mnimos y a menudo implican reclamos por molestias. Con algunos agentes tales como clozapina, sin embargo, existe la posibilidad de efectos adversos ms graves y stos se deben describir detalladamente al paciente y sus familiares. Si bien la asistencia sanitaria gestionada controla los costos financieros totales, es nuestra responsabilidad asesorar sobre el mejor tratamiento. Esto considera no slo el gasto inmediato sino tambin el impacto de un cuidado adecuado a largo plazo. Se debe considerar siempre el costo de brindar un tratamiento adecuado, incluyendo: El riesgo de mortalidad El riesgo de morbilidad y los gastos relacionados tales como: Secuelas adversas Prdida de productividad Deterioro en las relaciones socioeconmicas

El costo de los medicamentos puede variar desde unos pocos centavos a varios dlares estadounidenses por semana. El costo de brindar tratamiento a pacientes ambulatorios puede alcanzar varios cientos de dlares por semana, segn la frecuencia de las visitas y los honorarios del mdico. El costo de hospitalizacin puede variar desde $500 dlares estadounidenses hasta $2.000 por da. El costo para el paciente en trminos de consecuencias sociales puede llegar a ser incalculable. El uso de medicamentos levemente ms eficaces que previenen incluso una hospitalizacin podra equivaler a pagar varios aos de tratamiento farmacolgico. Evitar un efecto adverso, particularmente si provoca una visita de emergencia u hospitalizacin, cubrir rpidamente cualquier diferencia mayor en gastos de medicamentos. As, el costo para la sociedad por no proporcionar los mejores medicamentos puede ser considerable. Se prefieren los medicamentos ms costosos, pero ms seguros, dado el alto costo del tratamiento de los efectos adversos y de una nueva hospitalizacin asociada a los agentes anteriores, menos eficaces o menos seguros. Un frmaco que causa menos efectos adversos puede tambin garantizar una mejor adherencia. Ms especficamente, brindar cuidados ptimos totales (es decir, manejo de frmacos, pacientes ambulatorios, pacientes hospitalizados) tambin mejora la calidad de vida del paciente y lo que se aporta a la sociedad (37,38).

PRECIO DE LOS PSICOTRPICOS

En general, el precio por miligramo disminuye a medida que aumenta la dosis de la cpsula o el comprimido, o a medida que aumenta el tamao del lote (por ej., 1.000 versus 100). El costo de sustitutos genricos se considera generalmente menor que el de los psicotrpicos con nombres comerciales, pero se deben considerar tambin las cuestiones de bioequivalencia (vase Cuatro fases farmacocinticas primarias en el Captulo 2). Siempre ser menos costoso usar la menor cantidad de comprimidos para lograr el nivel de dosis deseado. Los sistemas de dosis unitarias, preparaciones de liberacin prolongada y formas concentradas generalmente aumentan el costo (36).

Conclusin
Hemos revisado con juicio crtico las indicaciones formales autorizadas por la FDA as como aquellas aceptadas por expertos en el campo de la psicofarmacoterapia. Segn estos ltimos, se utilizan metaanlisis cuando es posible evaluar formalmente el tamao y la calidad de la base de datos que respalda la utilidad de un frmaco para una indicacin clnicamente aceptada, pero no formalmente autorizada. Estos anlisis ayudan a que el mdico decida usar un frmaco determinado para una indicacin no autorizada en un paciente especfico. El costo se considera en trminos del precio de un medicamento as como del impacto sobre el individuo y la sociedad.

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