INFLAMACION

Introduccin Historia de la Inflamacin Definicin Caractersticas: Terminologa - Signos clnicos Actores Modalidades de Inflamacin Inflamacin Aguda Signos clnicos Cambios Vasculares: Flujo Permeabilidad Exudado : Definicin - Funcin Tipos Aislamiento en la Inflamacin: Morfolgico Funcional Aislamiento Morfolgico: Estasis Venoso Bloqueo Linftico Exudado Barrera Conectiva Aislamiento Funcional: Infiltracin leucocitaria Mediadores Qumicos: Origen Plasmtico Citoquinas Tisular Exgenos

INTRODUCCION La evolucin de las especies en algn momento debi incorporar a los mecanismos defensivos inespecficos, la posibilidad de responder con INFLAMACION frente al dao de algn tejido. Si pensamos que las bacterias llegaron al mundo antes que nosotros, es razonable postular que la posibilidad de responder frente a traumatismos y/ o quemaduras, debe haber contribuido significativamente a la supervivencia de los vertebrados. Esto queda de manifiesto al analizar los objetivos de la respuesta inflamatoria, entre ello destacan: destruir al agente injuriante, limitar el tamao de la lesin, impedir la diseminacin del agente injuriante y finalmente reparar el dao tisular. Esta respuesta inflamatoria, representa la suma de la participacin de numerosas sustancias biolgicas, la mayora producidas por el propio organismo, as como la participacin de numerosos actores celulares. Normalmente todos ellos lo hacen en forma secuencial y controlada. El proceso termina sin consecuencias significativas. Sin embargo, si la respuesta inflamatoria es insuficiente se corre el riesgo que se origine una respuesta sistmica, la que eventualmente, si no es manejada adecuadamente, puede llevar a consecuencias tan complejas, como la falla progresiva de rganos y sistemas. HISTORIA DE LA INFLAMACION La inflamacin ha permitido la supervivencia de los organismos y de las especies. Sin duda, la inflamacin est fuertemente asociada al trauma y a la infeccin, como lo demuestran estudios paleontolgicos y antropolgicos. Los hallazgos de fsiles, grabados y pinturas, nos han permitido conocer el modo de vida del hombre primitivo, sus peligros, riesgos y ciertamente "su medicina". La siguiente imagen inferior muestra los fsiles de un Dimetrodon, un reptil, encontrado en la regin de

Texas. Observe las fotos, tanto de la espcula como del corte histolgico. La histologa es muy similar a la osteomielitis; esto nos muestra que el proceso infeccioso es ms antiguo que el hombre.

En la imagen superior, se ve una foto de bacterias detectadas en un proceso infeccioso, probablemente de 200 millones de aos. La escritura cuneiforme es la nica fuente de informacin de la medicina en Mesopotamia; el material que existe de aquellos tiempos es muy escaso, solo permanecen algunas tablas o fragmentos de ellas. En la pictografa cuneiforme (de los sumerios) confluyen varios signos que aportan (ideograma), entre otros la idea de calor en inflamacin o fiebre ? o Amor ? En este hieroglfico, se lee shememet, si agregan las vocales (e). se le

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El ltimo signo aporta una idea general a la palabra que precede y no se lee, por lo que se llama signo determinante, en este caso representa a un brasero, completando la idea de calor que sube y baja. En los papiros de Smith, shememet se usaba respecto a heridas. con

John Hunter John Hunter (1728-1793) En un tratado de Blood, Inflammation and Gunshot Wounds, 1793, seala que: la inflamacin es una respuesta inespecfica y no es una enfermedad sino una reaccin saludable. Hizo la primera publicacin cientfica sobre los dientes humanos,

Las primeras palabras relacionadas con inflamacin en la civilizacin son: ummu y shememet, de los akkadianos (sumerios) y egipcios respectivamente.

VIRCHOW - Indic un quinto signo, el cual fue sealado por Galeno en sus escritos. IMPOTENCIA FUNCIONAL

3000 aos antes de Cristo ummu La medicina egipcia aporta importantes antecedentes frente al control de la infeccin. La entrega rpida y la salacin del pescado era una de los principales medidas para combatirla. Julius Cohnheim (1839-1884) El estudi en el microscopio las preparaciones "in vivo" de las membranas transparentes: mesenterio, lengua de sapo, observ los cambios de flujo y permeabilidad vascular, escribi el primer artculo sobre inflamacin. Describi adems la emigracin leucocitaria.

El maquillaje de los ojos de los egipcios se realizaba con pigmentos, a los cuales hoy se les reconoce una capacidad inhibitoria de desarrollo bacteriano. Cornelius Celsus, 30 AC-38 DC, en relacin a inflamacin sealo cuatro de los signos clnicos de inflamacin: rubore, calore, tumore et dolore Elias Metchnikoff 1845-1916 - Premio Nobel de Medicina 1908 - Descubri la fagocitosis en tejidos transparentes.

Paul Erlich - Teora Humoral - Premio Nobel de Medicina 1908 Adami y colaboradores sealan la importancia del sistema nervioso autnomo. La inhibicin de la vasodilatacin lleva a una mayor destruccin tisular cuando se aplica un agente injuriante en la oreja del conejo. Bruce: Seal la participacin de un reflejo axn en la vasodilatacin vascular en la inflamacin.

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Sir Thomas Lewis y colaboradores describieron la triple respuesta vascular, responsable de los cambios alrededor de la zona daada. Adems observ en humanos la importancia de la histamina, uno de los primeros mediadores conocidos en la inflamacin.

Injuria implica dao, o sea el efecto de un agente injuriante. El sufijo itis implica inflamacin de un rgano o tejido. Apendicitis - Faringiitis- Pulpitis - Pleuritisitis

SIGLO XX En los inicios de este siglo comienza una intensa bsqueda de los mecanismos involucrados en la inflamacin. Uno de los primeros grandes avances, fue comprender que la inflamacin es benigna. La experimentacin permite reproducir algunos fenmenos en el laboratorio. Entre la dcada del 20-30 se conocen numerosas otras sustancias que participan como mediadores: histamina, serotonina, enzimas, pptidos. Ms tarde las kininas, el complemento , prostaglandinas, sustancia P, leucotrienos, lipoxinas , radicales libres, citoquinas, etc. El avance de la Biologa Molecular ha permitido dilucidar muchos fenmenos en la inflamacin, como por ejemplo los relacionados con las interacciones celulares, rol de numerosas clulas, biosntesis y actividad de mediadores, sntesis de una gran cantidad de drogas anti-inflamatorias y por ltimo estn los serios intentos de modular la inflamacin a travs de la terapia anticitoquinas, ya sea a travs de anticuerpos dirigidos a: los mediadores, receptores, seales intracelulares, etc. La inflamacin es un proceso y no un estado DEFINICION DE INFLAMACION Las injurias exgenas o endgenas al actuar sobre el tejido vascularizado producen una reaccin compleja que se denomina inflamacin. La respuesta inflamatoria es la reaccin del tejido que da lugar a la acumulacin de fluido y leucocitos en la zona de la injuria. Si se define inflamacin, como una respuesta inespecfica de los tejidos vascularizados y vitales, qu ocurre en los tejidos no vascularizados? Por ejemplo crnea, vlvulas cardacas, cartlago. El agente injuriante induce una lesin y el tejido avascular produce mensajeros qumicos, los que desencadenan la inflamacin en el tejido vecino. Un ejemplo clsico es la inflamacin de crnea, tejido avascular, cuyas manifestaciones clnicas de inflamacin (enrojecimiento y dolor) se manifiestan en la esclera. El punto de partida entonces, en la respuesta inflamatoria es la injuria celular de un tejido vital, la que se manifiesta como una injuria tisular o local, sea limitada a una parte del cuerpo, con manifestaciones generales o sistmicas. TERMINOLOGA

CAUSAS DE INFLAMACIN Agentes causales Ejemplos Agentes fsicos Traumatismos quemaduras: por electricidad, calor, etc. Agentes qumicos Custicos Agentes Bacterias virus parsitos biolgicos hongos, etc. Agentes Oxidantes isquemia complejos Endgenos inmune activacin de mediadores qumicos, etc. Cuerpos Extraos Hilos de sutura- slice cristales de urato Los agentes qumicos causales de inflamacin son diferentes en composicin, pero su accin custica es la predominante. Tanto los compuestos de pH bajo o muy alto son capaces de inducir lesiones muy severas 1. El depsito de algunos productos metablicos en los tejidos, puede reaccionar con algn componente tisular provocando dao. Ejemplo, los cristales de urato (gota). 2. El compromiso metablico de un tejido puede provocar un ambiente qumico inadecuado para el tejido, ejemplo en el infarto. Los agentes Fsicos: traumatismos- calor - electricidad - radiaciones de diferente naturaleza e intensidad, son causales de gran importancia por la gravedad de las lesiones, las cuales estn directamente relacionadas con la intensidad del factor causal. Las diferentes causas tendrn una mayor frecuencia en determinados grupos segn la edad, el sexo, y la actividad que el individuo desarrolla. Ejemplos Nios pequeos Obreros de la construccin Obrero forestal Futbolista Rugbista

Traumatismos y Quemaduras Traumatismos por cadas o golpes Golpe o aprisionamiento Esguince Contusiones, fracturas

La inflamacin es un proceso de defensa inespecfica cuyo objetivo ltimo es eliminar el agente injuriante, por ejemplo, microorganismos patgenos, complejos inmunes, las clulas daadas y los restos necrticos. La inflamacin est muy relacionada adems con el proceso de reparacin. El proceso de reparacin se inicia durante las fases iniciales de la inflamacin y termina cuando el tejido es totalmente

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reparado. Durante la reparacin el tejido daado es sustituido por regeneracin (reemplazo por el mismo tipo celular daado) o, por cicatrizacin o con frecuencia, por la combinacin de ambos procesos. ACTORES DEL PROCESO INFLAMATORIO Participan: a) Clulas sanguneas y del tejido conectivo b) Vasos sanguneos y linfticos b) Mediadores qumicos c) Matriz extracelular Las clulas inflamatorias son activadas, amplificando la inflamacin y siendo modulada por diferentes mediadores.

Mastocitos: Son clulas que secretan bajo cualquier estmulo, liberan mediadores qumicos y gatillan la inflamacin. Se encuentran adyacentes a tejidos perifricos vascularizados como piel, aparato respiratorio, digestivo, siempre en estrecha relacin con vasos sanguneos y contienen grnulos con histamina, heparina, y varios otros agentes. Rol en inflamacin, su participacin es en las etapas iniciales, junto a plaquetas y basfilos, liberando mediadores vasoactivos que regulan la permeabilidad vascular y el tono de la musculatura lisa bronquial en reacciones de alergia. LPMN Caractersticas Clula medular Normalmente no encuentra en tejidos Vida media corta

Los fagocitos macrfago.

ms

eficientes

son

el

LPMN

el

ACTORES CELULARES Tipo Principales Funciones Celular Neutrfilo Inflamacin aguda- ausente en tejidos sanos primera defensa a infeccin, oxidantes y otros clulas terminales Eosinflos Reacciones inmunolgicas - parasitarias Monocitos Monocito es precursor de macrfago inflamacin crnica sintetiza Macrfagos mediadores bactericida vida media larga Plaquetas Esencial en endotelio normal - Fuente de mediadores en tejidos injuriados - Rol en: hemostasis, trombosis, coagulacin Endotelio Controla el intercambio de fluidos y clulas en inflamacin fuente de mediadores Fibroblasto Participa en reparacin modula a s miofibroblasto- produce colgeno Mastocitos Fuente de mediadores Rol en reacciones alrgicas Clulas Lisis celular independiente de respuesta killer inmune Linfocitos Producen anticuerpos Respuesta B inmune Linfocitos T Produce citoquinas Respuesta inmune Destruye clulas

Presenta grnulos se PRIMARIOS o AZURFILOS (lisosomas) SECUNDARIOS o ESPECFICOS, rico en protenas antibacterianas, LACTOFERRINA, etc. Grnulos Azurfilos: Grnulos Especficos Peroxidasa Fosfatasa Alcalina Fosfatasa Acida Citoquinas:IL-1, 1L-6,IL-8, Nucleotidasa IFN a, TNF, G-CSF, GMCatepsinas CSF Elastasa Colagenasas, Lisosima Histonasa Protena unida Vit B12 Lisosima Receptor Laminina Fosfolipasa A Receptor c3bi Protenas Catinicas *Receptor fmet-LeuLactoferrina Flavoprotenas Otros Grnulos: Fosfatasa Acida Heparinasa - b Glucosaminidasa - a Manosidasa - Catepsina Elastasa Gelatinasa Receptor Laminina Glucosaminoglicanos

ESTA clula, sale del vaso al ser llamado por un estmulo, fagocita, secreta y se destruye; por lo tanto defiende, lucha y muere y daa ms tejido. (heterolisis: gota, artritis, etc.) Tiene escasas mitocondrias, pero es rico en reservas de glucgeno las que pueden ser utilizadas durante fagocitosis No sintetiza, pero cuando es estimulado, sintetiza gran cantidad de CITOQUINAS y ES FUENTE DE PRODUCCIN de otros MEDIADORES ( PG, LTB4, enzimas, etc.)

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Se encuentre en gran cantidad en la inflamacin aguda. Ausente en tejidos sanos Es una clula terminal Vida media corta Juega un rol importantsimo en procesos infecciosos, DEFENSA

sangunea En inflamacin ( aportan mediadores cuando existe dao tisular )

Grnulos Catepsina G colagenasas elastasas fosfolipasas Lisosima protenas catinicas

Membrana PGs TBX LT Fosfolipasas - Enzimas

Membrana Oxidantes

Mediadores plaquetarios participan en: Fibrinolisis, Quimiotaxis Coagulacin PAF; FCT, 12HETE, c5a, FP4 Fibringeno Permeabilidad Factores: VI, VII,XII vascular Plasmingeno, PAF; serotonina, c5a trombospondina Vasoconstriccin Serotonina, Tromboxano A2 Factores de Crecimiento plaquetarios PGDF, FCT a, b ,FCF Actan sobre endotelio y fibroblastos El microambiente modula la actividad de la clula y estos cambios son reversibles. LINFOCITOS Representan = 33%de los leucocitos de la sangre 70-75% del los linfocitos son LT 10-15% de los linfocitos son LB 10% son Cl Killer LINFOCITOS ACCIONES de importancia en procesos inflamatorios y reparativos Procesan antgenos Secretan anticuerpos Secretan citoquinas Activan clulas Aumentan permeabilidad vascular Inducen efectos generales - Inducen leucocitosis Matan clulas Favorecen proliferacin Modulan produccin de colgeno Estimulan degranulacin de mastocitos Intervienen en respuesta inmune Destruccin de Clulas Produccin de Anticuerpos (LB) Secrecin de Citoquinas Muchas de estas acciones son fundamentales en: la defensa a la infeccin, a la presencia de clulas tumorales, a la muerte celular programada (clulas infectadas con antgenos virales o con bacterias que se multiplican en el citoplasma, son destruidas por CD8T ya que no son afectadas por anticuerpos), favorecen proliferacin celular en mdula sea. El LPMN y los macrfagos son las clulas protagonistas de la infiltracin leucocitaria y tanto la sobrestimulacin como la inhibicin de la funcin celular de cada uno de ellos traer modificaciones al proceso inflamatorio.

Algunos Mediadores de Neutrfilos

MASTOCITO Secrecin Histamina PAF Eicosanoides Proteasas neutras Tnfa, IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, CM-GSF Estmulos de activacin

Sntesis Tnfa Quimioquinas Fctb

Dependiente de Fc: IgE C3a, c3b, neuropptidos, veneno de cobra

Independiente de Fc: Fro, traumatismos Protenas catinicas derivadas de LPMN

Vida media larga Se encuentra adyacente a tejidos vascularizados Rol en alergia e inflamacin El microambiente modula la actividad de la clula, estos cambios son reversibles. PLAQUETAS Rol: Mantener integridad del endotelio Taponar endotelio daado Esencial en coagulacin

Sntesis Tnfa Quimioquinas Fctb

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Observe la siguiente tabla que muestra las diferencias y semejanzas entre ellos.

LPMN / Macrfago Semejanzas Fagocitosis de bacterias Liberacin de mediadores en inflamacin Receptores Los receptores a quimotractantes son especficos para diferentes mediadores, pero tienen en comn el mecanismo para aumentar el calcio citoslico y la elevacin de AMPc, este ltimo tendra un rol autoregulador en la activacin leucocitaria. RECEPTORES QT Ppticos N-formilados - C5a - LTB4 - Citoquinas Diferencias

la inflamacin crnica, en cambio es de mayor duracin e histolgicamente, se caracteriza por la presencia de macrfagos y de linfocitos, as como proliferacin de vasos sanguneos (angiognesis) y de tejido conectivo

Fotos de Inflamacin Aguda Observe la vascularizacin y el infiltrado respectivamente

Sobre estimulacin de leucocito polimorfo nuclear lleva a: Heterolisisejemplos: gota, artritis, mayor dao en el infarto Sobre estimulacin del macrfago lleva a: Fibrosis- ejemplos: la silicosis lleva a fibrosis pulmonar El macrfago: sintetiza molculas que participan en: Defensa antibacteriana - antiviral e Induccin de efectos generales Coagulacin de la sangre Crecimiento celular Crecimiento de tumor Produccin de colgeno Iniciacin respuesta inmune Preguntas: 1. Cules son los requisitos para que ocurra una respuesta inflamatoria? 2. Cules son las caractersticas de la respuesta inflamatoria? 3. Su bloqueo que puede desencadenar? 4. Qu elementos celulares participan en el proceso inflamatorio? 5. Seale los objetivos de la respuesta inflamatoria 6. Por qu en el infarto es necesario inhibir la respuesta inflamatoria?

Observe el respectivamente

infiltrado

Foto de Inflamacin Crnica

Observe la neovascularizacin y el infiltrado mononuclear

INFLAMACION AGUDA MODALIDADES DE INFLAMACION La inflamacin aguda es de corta duracin y sus caractersticas principales son la exudacin de lquido, y la migracin de leucocitos, sobre todo neutrfilos. La inflamacin aguda comprende la reaccin inmediata y temprana al agente injuriante y puede ser iniciada por agentes injuriantes de diversa naturaleza: calor, bacterias, virus, clulas necrticas, partculas inertes, entre ellos diferentes complejos inmune, etc. Hay gran actividad y destruccin tisular MANIFESTACIONES CARDINALES CLINICAS O SIGNOS

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Las cuatro manifestaciones locales del proceso inflamatorio fueron descritas por Celsus en el siglo I A.C.: Rubor (enrojecimiento), calor, dolor y tumor (edema inflamatorio). El enrojecimiento y el calor de la inflamacin aguda son consecuencia de la vasodilatacin y el aumento del flujo sanguneo en la parte inflamada, y la hinchazn o aumento de volumen se debe a la acumulacin de exudado causada por el aumento de permeabilidad.

Fotos obtenidas del video de un proceso inflamatorio experimental realizado por la Dra. G de la Fuente M.

CAMBIOS VASCULARES Entre los cambios vasculares que ocurren durante el proceso inflamatorio agudo se observan: a) Modificaciones en el calibre de los vasos que dan lugar al aumento en el flujo de sangre. b) Aumento del N de capilares activos c) Cambios en la velocidad de flujo d) Alteraciones en la permeabilidad que permiten la salida de la microvasculatura de las protenas plasmticas. CAMBIOS EN EL FLUJO Y CALIBRE VASCULAR Los cambios en el flujo y en el calibre vascular se inician en forma temprana despus de la lesin y se desarrollan a diversas velocidades, dependiendo de la gravedad de la lesin. Los cambios son los siguientes: Vasoconstriccin arteriolar transitoria e inconstante. Vasodilatacin arteriolar que posteriormente da lugar a apertura de nuevos lechos capilares. Como consecuencia de estos cambios el flujo sanguneo aumenta y la zona inflamada se observa enrojecida y caliente. La vasodilatacin arteriolar es activa y mediada por sustancias qumicas. La vasodilatacin venosa en cambio, es pasiva. Estos cambios de flujo inducen cambios en las presiones de intercambio, entre compartimento vascular y tisular. Disminucin del flujo venular. Este retardo de la velocidad de circulacin de la sangre, se debe a la salida de lquido rico en protenas (exudado) desde los vasos sanguneos hacia el espacio intersticial. La formacin de exudado es consecuencia del aumento de la permeabilidad vascular.

Caricatura de los signos clnicos y pilares de la inflamacin. El dolor es consecuencia de diversos factores, entre ellos: La presin sobre las terminaciones nerviosas por el edema y al efecto directo de mediadores qumicos, liberados durante la respuesta, que inducen una disminucin del umbral al dolor. Posteriormente Virchow aadi un quinto signo clnico, la prdida funcional o impotencia, que se presenta en regiones cercanas al sitio de inflamacin y cuando el edema y el dolor son importantes. La inflamacin aguda se caracteriza por una mayor respuesta de la microcirculacin y participacin de leucocitos polimorfonucleares en el infiltrado a los tejidos En los procesos antiguos de gran dao persiste la inflamacin aguda. Con mayor frecuencia se observa en los procesos infecciosos y/o traumticos. Observe algunos signos clnicos en la foto en proceso inflamatorio experimental.

Fotos obtenidas del vdeo de un proceso inflamatorio experimental realizado por la Dra. G de la Fuente M. Estasis sanguneo. Ver en Aislamiento morfolgico de inflamacin y observar videos en laboratorio de MM en aplicacin de Inflamacin. Observe en el esquema los cambios de presiones en los diferentes sectores de la microcirculacin. ALTERACIONES VASCULAR EN LA PERMEABILIDAD

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El evento vascular que caracteriza la inflamacin es el aumento de la permeabilidad vascular. Como se mencion anteriormente el aumento de la permeabilidad permite la salida de protenas de alto peso molecular desde el vaso sanguneo. Es importante recordar que las protenas en condiciones normales no salen del vaso sanguneo y que el endotelio y la membrana basal constituyen una barrera impermeable a las protenas. MECANISMOS VASCULAR: que inducen PERMEABILIDAD

acumula como permeabilidad.

resultado

del

aumento

de

La contraccin de clulas endoteliales que ocasionan la formacin de uniones intercelulares ms amplias o brechas intercelulares. Entre los mediadores responsables de esta respuesta se encuentran: la histamina, bradiquinina, sta es una respuesta inmediata y transitoria y afecta slo a vnulas de 20 a 60 m de dimetro y no a los capilares ni a las arteriolas Ver grfico. Lesin endotelial directa ocasionada por la necrosis y desprendimiento de las clulas endoteliales. Por ejemplo, quemaduras serias o infecciones bacterianas. Este aumento de la permeabilidad es inmediato y mantenido y se afectan vnulas, capilares y arteriolas. Lesin endotelial dependiente de leucocitos. En la inflamacin los leucocitos se agregan y adhieren al endotelio y al activarse liberan radicales libres y enzimas proteolticas que causan lesin endotelial. Angiognesis a partir de capilares en regeneracin. Durante la reparacin, las clulas endoteliales proliferan y forman nuevos vasos sanguneos. Estos brotes capilares continan permeables hasta que las clulas endoteliales se diferencian y forman uniones intercelulares. Por otra parte, el aumento de la permeabilidad, es el mecanismo ms importante que determina la formacin del edema inflamatorio o exudado, en su formacin tambin participan: el aumento de la presin hidrosttica capilar y venular. Este aumento de permeabilidad puede observarse en la siguiente foto, a travs de una tcnica de marcado vascular con tinta china. Observe la zona de marcado.

La qumica del exudado es variable, pudiendo ser ms o menos rico en protenas, clulas, tener un pH diferente, etc. El exudado puede ser observado mediante: 1.- El marcado de protenas, las que pueden ser pesquisadas en el intersticio. 2.- Administracin endovenosa del Azul de Evans, el cual se une a las protenas plasmticas permite su visualizacin. El aspecto del exudado puede variar dependiendo del contenido, tenemos as diferentes tipos de exudado.

TIPOS DE EXUDADO Exudado Seroso, generalmente presente en procesos inflamatorios de poca intensidad, tiene pocas clulas y una composicin proteica similar a la sangre. Exudado Purulento tiene un alto contenido de clulas leucocitarias (neutrfilos) y presencia de bacterias. Dependiendo del tipo de bacteria este exudado puede ser de consistencia delgada, de color blanco como lo es en las infecciones o ms bien viscoso y cremoso como se observa en las infecciones por Staphylococcus. Exudado Fibrinoso, tpico de la inflamacin de serosas, de consistencia fibrilar por la polimerizacin de la fibrina. Exudado Hemorrgico, implica un gran dao vascular, con salida de elementos figurados hacia el intersticio, propio de los traumatismos y de severas infecciones

FUNCIN DEL EXUDADO

La formacin del exudado permite llevar precursores de algunos mediadores al sitio de la inflamacin y es la nica fuente de ingreso de frmacos al lugar comprometido, por ejemplo los antibiticos. Aporta Inmunoglobulinas, complemento, etc. Su alto contenido proteico cumple una funcin de tampn ya que permite amortiguar las variaciones de pH en el tejido daado. Favorece indirectamente el desplazamiento de los elementos leucocitarios, pues su formacin aumenta la viscosidad de la sangre y con ello la Fotos obtenidas del video de un proceso inflamatorio experimental marginacin de los leucocitos. realizado por la Dra. G de la Fuente M. La presencia de fibrina en su composicin EXUDADO permite la adhesin de los leucocitos en el intersticio y sus movimientos ameboideos. Es el lquido extravascular que se forma en la Permite la llegada de frmacos (antibiticos, inflamacin, con un alto contenido en protenas. Se antiinflamatorios, etc.) al lugar o sitio de la

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inflamacin, debido a la unin de estos a protenas plasmticas (albminas), lo que favorece el transporte y la salida al intersticio. Sitio de Microcirculacin Inflamacin Cules son los Aumento de flujo cambios de flujo? Vasodilatacin Activa metaarteriolas Pasiva vnulas Aumento del N de capilares activos Consecuencias Mayor aporte de nutrientes Cambios de presiones de intercambio Qu otros Aumento de permeabilidad cambios tiene? vnulas Contraccin de protenas del citoesqueleto de Endotelio Consecuencias Exudado - Hemoconcentracin cambios - Estasis Venoso

ESTASIS VENOSO La salida de lquido y protenas produce hemoconcentracin y aumento de la viscosidad sangunea. Esta hemoconcentracin es responsable de la detencin del flujo en algunos vasos pequeos. A medida que evoluciona este cambio se observa una disposicin perifrica de los leucocitos, principalmente neutrfilos (LPMN), a lo largo del endotelio proceso que se denomina marginacin. Ms tarde los leucocitos se adhieren y migran hacia la zona de la injuria, migracin que es determinada por estmulos quimiotcticos Estasis implica disminucin de la velocidad de flujo, debido al aumento de viscosidad de la sangre en el foco inflamatorio. Favorece la migracin leucocitaria ( hematocrito normal en capilares es de alrededor de 20%). Aumenta las posibilidades de interaccin entre endotelio ya activado y leucocito a travs de las molculas de adhesin (selectinas) El estasis venoso favorece la formacin de rouleaux y la infiltracin leucocitaria Desventaja principal en el estasis venoso es la mayor destruccin de clulas en el centro del foco inflamatorio causada por: acidez del medio, provocado por una disminucin del aporte de oxgeno a tejidos La heterolisis inducida por la lisis de LPMN y otras clulas, quienes vacan su contenido activo al medio y daan las clulas vecinas.

Esquema que seala los cambios en endotelio y mediadores involucrados - permeabilidad AISLAMIENTO en la INFLAMACION: Funcional y Morfolgico El aislamiento en el proceso inflamatorio, tiene vital importancia, ya que permite confinar al agente injuriante y evitar su propagacin a los tejidos vecinos AISLAMIENTO MORFOLOGICO El aislamiento morfolgico se logra a base de los siguientes mecanismos: ESTASIS VENOSO BLOQUEO LINFATICO EXUDADO BARRERA CONECTIVA Mire las demostraciones en el laboratorio. AISLAMIENTO FUNCIONAL LEUCOCITARIA mapa sensible INFILTRACION

Ventaja: En la infeccin, este mecanismo es fundamental, no slo protege localmente sino que tambin en el mbito general (disminuye el ingreso de mediadores con accin en el mbito general: TNF, ILs, etc.) BLOQUEO LINFATICO Estructura de un vaso linftico Los capilares linfticos se unen para formar vasos linfticos de paredes delgadas. Recorren los nodos linfticos regionales, se vacan a travs de los linfticos principales al conducto torcico y ste a las grandes venas del cuello. La estructura es diferente al de un capilar sanguneo. Son ms porosos. Permite que la linfa entre fcilmente pero que no salga. La contraccin muscular permite que se bombee la linfa. Contracciones rtmicas dependen de despolarizacin de calcio. Bombeo aumenta durante el edema e inflamacin

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Redes linfticas En la circulacin sangunea el flujo depende del miocardio. La circulacin linftica depende de contracciones. Plasma fluye a 2-3 l/min. Contra baja resistencia vascular, linfa fluye (1-2 ml/min.) Contra alta resistencia vascular. Funcin de vasos linfticos: 1. Transporta linfa 2. Transporta drogas lipoflicas ( por quilomicrones). 3. Mantiene la homeostasis en los fluidos. 4. Regula la cantidad de lquido en la cavidad pleural 5. Remueve sustancias y las regresa a la sangre 6. Transporta linfocitos 7. Evita la formacin de edemas ( proteccin) 8. Defensa Linfa - La composicin de linfa es de: macro molculas - protenas plasmticas - restos celulares- escaso contenido de agua, etc. Transporte de linfa - Las invaginaciones de la clula endotelial linftica demuestran transporte a travs de vesculas Los vasos linfticos estn colocados topogrficamente en relacin con los capilares sanguneos y pequeas vnulas.

La secuencia de eventos en la infiltracin leucocitaria se puede dividir en las siguientes etapas: 1. 2. 3. 4. Marginacin, rodamiento y adhesin leucocitaria Migracin a travs del endotelio, tambin denominada diapedesis. Emigracin en los tejidos intersticiales hacia el estmulo quimiotctico. Fagocitosis y degradacin intracelular.

Videos en Aplicacin MM de Inflamacin Lab Fac Cs Biol.

Observe la marginacin leucocitaria intravascular en el rea marcada a la izquierda. A la derecha puede ver leucocitos en el espacio extravascular. Fotos obtenidas del video de un proceso inflamatorio experimental realizado por la Dra. G de la Fuente .

INFILTRACION CELULAR Las clulas que participan en el proceso Inflamatorio pueden agruparse de la siguiente manera: Clulas provenientes de la sangre Leucocitos polimorfonucleares (granulocitos) Polimorfonuclear neutrfilo (PMN) Eosinfilo Basfiloleucocitos mononucleares Monocito-macrfago Linfocito, plasmocito o clula plasmtica Clulas propias del tejido conectivo: Mastocitos o clula cebadas Otras clulas: Fibroblasto, Endotelio, etc. La caracterstica celular ms importante de la inflamacin aguda es la migracin de leucocitos al sitio de la lesin lo que se denomina comnmente infiltracin leucocitaria. La funcin de los leucocitos es netamente defensiva, es decir, fagocita y destruir el agente injuriante, las clulas necrticas y a los antgenos extraos. Ocasionalmente, esta infiltracin leucocitaria y el descontrol de ella, sern perjudiciales para los tejidos u rganos y obviamente para el individuo. Vea FMO

A medida que el flujo sanguneo en las vnulas se hace ms lento, los leucocitos adquieren una disposicin axial al flujo (marginacin) y ruedan (rolling o rodamiento) a lo largo del endotelio, hasta que en un momento descansan en algn punto y en donde se adhieren. El proceso inicial se denomina marginacin y con el tiempo el endotelio parece estar por completo revestido de leucocitos, fenmeno que se llama pavimentacin. La adhesin de los leucocitos est determinada por la expresin de molculas de adhesin en el endotelio y en el leucocito. Los leucocitos, al ser atrados por los factores quimiotcticos producidos en la zona del foco inflamatorio, salen del vaso por diapedesis, despus de adherirse a la superficie endotelial. Pasan entre las clulas endoteliales contradas, emitiendo seudpodos, lo que demora de 3 a 12 minutos. Despus atraviesan la membrana basal, adelgazndola probablemente por un mecanismo enzimtico. Los neutrfilos se acumulan rpidamente, habiendo una gran cantidad de ellos a las 4 horas de iniciado el proceso y alcanzan el mximo no antes de las 18-24 horas. La migracin de los leucocitos se hace a travs del endotelio de las vnulas postcapilares. La interaccin entre la clula endotelial y el leucocito es un prerrequisito para que se produzca el infiltrado inflamatorio. Esta interaccin es medida por la presencia de molculas de adhesin que se expresan en la clula endotelial y en el leucocito. Las molculas de adhesin son glicoprotenas unidas a la membrana que permiten a una clula interactuar con otra. El

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nmero de las molculas de adhesin aumenta durante el proceso inflamatorio. FAGOCITOCIS Los LPMN y los macrfagos son fagocitos, quienes destruyen a los microorganismos a travs de mecanismos bactericidas dependientes de oxgeno o independiente de oxgeno. Mecanismos bactericidas oxidativos Esquema de la produccin de ERDOs ( radicales libres) por el leucocito activado cuyo papel es clave en la muerte de los microorganismos. El fenmeno central es la activacin de la NADPH oxidasa que oxida el NADP dinucletido de nicotinamida adenina reducida y en el proceso reduce el oxgeno a ion superxido (O2) El superxido se convierte en perxido de hidrgeno en su mayor parte por dismutacin espontnea (O2 + 2 H2O2. Luego el perxido de hidrgeno es H+ reducido, por la enzima mieloperoxidasa ubicada en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y en presencia de un halgeno como el cloro, en hipoclorito (HOCL). El HOCL es un poderoso oxidantes y un agente antimicrobiano potente. Los iones hidroxilos, tambin formados durante el metabolismo oxidativo son agentes antimicrobianos adicionales. Mecanismos bactericidas no oxidativos (independiente del oxgeno) Los microbios tambin pueden ser eliminados por enzimas presentes en los grnulos leucocitarios, entre estos mecanismos se encuentran: Acidificacin del fagosoma Se produce al fusionarse con los lisosomas. Esto potencia la accin de las catalasas. El ph ptimo para la mayora de las enzimas lisosomales -ph 3, 5-4, - y es txico per se para algunos microorganismos. Protenas catinicas Lesionan la membrana bacteriana, por accin de proteasas neutras. Inhibidores del crecimiento bacteriano Por ejemplo lactoferrina y arginasa que secuestran metabolitos indispensables para las bacterias, como hierro y arginina. La activacin de los leucocitos durante la quimiotaxis y la fagocitosis causa la liberacin de mediadores qumicos no slo dentro del fagolisosoma, sino que tambin hacia el espacio extracelular. Entre estas sustancias se encuentran: Metabolitos derivados del oxgeno Enzimas lisosomales Productos derivados del cido araquidnico MOLCULAS DE ADHESIN Existen tres familias principales de receptores de adhesin que median estas interacciones.

Superfamilia de genes de inmuno-globulinas (ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1) Se encuentran en el endotelio y se unen a integrinas presentes en los leucocitos. Familia de integrinas se encuentra en forma constitutiva en la superficie de los leucocitos Familia de las selectinas se encuentran tanto en el endotelio y leucocitos y se unen a carbohidratos de las glicoproteinas.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION Los mediadores qumicas tienen accin directa sobre las clulas y los vasos sanguneos. A continuacin se detallan algunas caractersticas de los mediadores qumicos que participan en el proceso inflamatorio:

Los mediadores pueden ser de origen plasmtico o celular Un mediador qumico puede estimular la liberacin de otros mediadores qumicos en las clulas en las cuales actan. (Amplificacin) Los mediadores pueden actuar sobre distintos tipos celulares y producir distintas actividades biolgicas. La mayora de los mediadores duran muy poco en la circulacin. Algunos mediadores pueden actuar como injuriantes endgenos como por ejemplo algunas enzimas lisosomales y los metabolitos reactivos derivados del oxgeno. La Mayora ejerce su efecto a travs de receptores. MEDIADORES DE ORIGEN PLASMTICO

Los mediadores derivados del plasma estn presentes en el plasma en forma de precursores que deben ser activados y pertenecen a sistemas de protenas que interactan entre s: Sistema de la coagulacin Sistema de quininas plasmticas Sistema complemento. Factor de Hageman o Factor XII

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 El factor de Hageman puede ser activado por enzimas, endotoxinas, cristales de urato, colgeno y participar por numerosas vas en el proceso inflamatorio. SISTEMA DE LA COAGULACIN Su funcin biolgica central es la hemostasia, es decir, la conversin de fibringeno a fibrina. Est estrechamente ligado al proceso inflamatorio. Esta va es activada por el factor de Hageman. A su vez el factor de Hageman es activado por contacto con colgeno o microfibrillas subendoteliales. El factor de Hageman activa al factor XI gatillando as la cascada que conduce a la activacin de la protrombina a trombina. Durante esta conversin se forman fibrinopptidos que inducen el aumento de la permeabilidad vascular y de la actividad quimiotctica. SISTEMA QUININAS El sistema de las quininas se pone en marcha directamente por la activacin de la precalicrena en calicrena, por factor de Hageman (o factor XII de la coagulacin). La calicrena fragmenta un precursor plasmtico, el ciningeno de alto peso molecular (HMWK) dando lugar en ltima instancia a la liberacin de bradiquinina, un nonapptido vasoactivo. La bradiquinina produce intensa vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad capilar e intenso dolor local. Su accin es muy potente, pero de vida media corta, ya que existen inhibidores circulantes muy activos. Son las kininas, presentes en plasma y pulmn. Es importante mencionar que la calicrena es en s misma un potente activador del factor de Hageman, lo que permite la autoactivacin cataltica del estmulo inicial, adems, la calicrena presenta actividad quimiotctica y tambin facilita la conversin directa de C5 en c5a.

Adhesin, quimiotaxis y activacin leucocitaria. C5a promueve la adhesin de los neutrfilos al endotelio y ejerce un potente efecto quimiotctico sobre monocitos y neutrfilos. Fagocitosis. C3b y C3b1 actan como opsoninas y se une a la superficie de las partculas o clulas, y de esta manera ayudan al reconocimiento de las partculas extraas y favorecen la fagocitosis de neutrfilos y macrfagos. Dao directo de clulas blancos. La formacin del complejo de ataque a membrana (MAC).

Mediadores derivados de clulas Los mediadores producidos por las clulas se encuentran normalmente secuestrados en grnulos intracelulares (preformados) y otro grupo de mediadores es sintetizado al activarse las clulas (por ejemplo las prostaglandinas). Mediadores celulares preformados: Mediadores Origen Accin Biolgica Histamina Mastocitos, Vasodilatacin plaquetas. permeabilidad venular. Serotonina Plaquetas, Accin similar a Mastocitos. la histamina. Enzimas Neutrfilos, Fosfolipasas, Lisosomales macrfagos. mieloperoxidas, etc. Mediadores celulares sintetizados Entre estos mediadores se encuentran mediadores derivados del cido araquidnico (Prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos), citoquinas (IL-1, IL-6, IL8 y TNF) y otros (xido ntrico). Metabolitos derivados del cido araquidnico Como resultado de la activacin de mastocitos, neutrfilos y macrfagos se produce la sntesis de mediadores derivados del cido araquidnico (tambin llamado eicosanoides). La cascada enzimtica se inicia con la activacin de la Fosfolipasa A2 fundamentalmente, aunque tambin pueden actuar la Fosfolipasa. Estas enzimas actan sobre los fosfolpidos de membranas almacenados (o cuerpos lipdicos) para producir cido araquidnico. El cido araquidnico es el precursor de mediadores lipdicos: La va de la ciclooxigenasa, la va de la lipooxigenasa y el factor activante de plaquetas. La va de la ciclooxigenasa lleva a la formacin lleva a la formacin de endoperxidos inestables como prostaglandinas H2 y G2 que son rpidamente convertidos en prostaciclina y prostaglandinas de las series D, E, F y a tromboxanos A2 y B2. La produccin de un tipo de mediador depende del tipo de clula, por ejemplo la clula endotelial produce prostaciclina (PGI2), las plaquetas tromboxano A2

SISTEMA DEL COMPLEMENTO El sistema del complemento comprende alrededor de 30 protenas del plasma que tiene una importante intervencin en la inmunidad y la inflamacin. Los componentes del complemento se encuentran en forma inactiva en el plasma y se enumeran de C1 a C9. Los factores derivados del complemento afectan diversos fenmenos en la inflamacin: Fenmenos vasculares: c3a, C5a y C4a (o anafilotoxinas) aumentan la permeabilidad vascular y causan vasodilatacin al liberar histamina desde los mastocitos.

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(TXA2), los mastocitos PGD2, el basfilo en cambio produce pequeas cantidades de los productos de la ciclooxigenasa. La aspirina y agentes antiinflamatorios no esteroidales inhiben la ciclooxigenasa. La va de la lipoxigenasa Por accin de la enzima 5 lipoxigenasa sobre el cido araquidnico se forman los leucotrienos. El mastocito sintetiza LTC4, LTD4 y LTE4, en general los LT se unen a receptores del msculo lisio y producen severa broncoconstriccin, en la piel producen eritema y edema de larga duracin. Los LTC4, D4 y E4 conforman lo que antiguamente se llamaba sustancia de reaccin lenta de anafilaxia (SRS-A). Factor activador de plaquetas PAF. Este mediador es broncoconstrictor, aumenta la permeabilidad vascular y relaja la musculatura lisa vascular. CITOQUINAS Las citoquinas son polipptidos sintetizados por diferentes clulas que modulan la funcin de otros tipos celulares. Estas citoquinas participan en la respuesta inmune, inflamatoria y en la reparacin. Una misma clula activada por un estmulo puede producir simultneamente varias citoquinas. Adems, una citoquina puede tener mltiples efectos sobre diversas clulas blanco. Las citoquinas ms importantes en la inflamacin son la interleuquina 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina 8 (IL-8). La IL-1 y el TNF comparten muchos de los efectos. Por su parte la IL-8 es un potente agente quimiotctico as como un activador de leucocitos. Estas citoquinas son producidas por macrfagos activados. Se unen a receptores especficos. Algunas con accin proinflamatoria: TNF-, IL-1, IL-2, IL-5,IL-6, IL-8, IL12, IFN-. Otras Antiinflamatorias: IL-4, IL-10, IL-13, IL-19, IL-23. IL-1,IL-2,IL-6, TNF: tienen accin autocrina, paracrina y tambin endocrina. Pasan la barrera hematoenceflica IL-1 est presente en: hipotlamo, hipfisis y SSRR, existen receptores a IL-1 en adenohipfisis en las clulas productoras de ACTH IL-2 est presente en: hipotlamo, hipfisis y SSRR Hay receptores a IL-2 en adenohipfisis en las clulas productoras de: prolactina, hormona de crecimiento y ACTH (en ADENOMAS) IL-6 sintetizada en: Hipotlamo, hipfisis, SSRR, tiroides, gnadas.

IL-6

Infiltracin leucocitaria Activacin celular . Endotelio LPMN Diferenciacin LB Monocitos Fibroblast os Epitelio Paracrina

Sntesis protenas fase aguda Neutrofilia

Sntesis protenas fase aguda

IL-8

Accin Citoquin as

QT Infiltracin celular Activacin celular LPMN Autocrina Endocrina

RESOLUCION de INFLAMACION AGUDA

Implica retorno de permeabilidad vascular a la normalidad Drenaje del exudado y protenas por linfticos Fagocitosis de neutrfilos Debridacin de tejido necrtico Fagocitosis de restos celulares Desaparicin de Macrfagos del escenario Reparacin de tejido daado Retorno a la normalidad celular

CITOQUINAS Citoqui Origen nas IL-1 Macrfago

Accin Local Permeabilidad

Accin general Fiebre

Observe en la foto el vaciamiento de las clulas y la infiltracin leucocitaria. Fotos obtenidas de un proceso inflamatorio experimental realizado por la Dra. G de la Fuente M. Fundamental es la FUNCIN que juega el macrfago, en la eliminacin de restos tisulares.

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INFLAMACION CRONICA La inflamacin aguda puede evolucionar a: 1. Resolucin completa. Si la lesin es mnima, de breve duracin o hubo poca destruccin celular el tejido vuelve a la normalidad sin presentar ninguna secuela. 2. Curacin mediante cicatrizacin se da en tejidos que no pueden regenerar o cuando existe un exudado abundante en fibrina. 3. Formacin de absceso. Ocurre en las infecciones por microorganismos pigenos 4. Inflamacin crnica. Puede ser secundaria a una inflamacin aguda o puede ser crnica desde el inicio. La transicin entre la inflamacin aguda a crnica ocurre cuando el agente injuriante no es eliminado, es decir, la inflamacin aguda no es resuelta. En la Inflamacin crnica se pueden identificar tres grupos de agentes injuriantes. Infecciones persistentes por ciertos microorganismos intracelulares, como el bacilo tuberculoso, el treponema pallidum (microorganismo que origina la sfilis) y algunos hongos. Todos estos organismos tienen baja toxicidad Exposicin prolongada a material inerte no degradable, por ejemplo la slice la inhalacin de slice durante un periodo prolongado da lugar a una respuesta inflamatoria en los pulmones llamada silicosis. Enfermedades inmunitarias. En estas enfermedades, los autoantgenos causan una reaccin inmunitaria, por ejemplo, artritis reumatoidea. Caractersticas de Inflamacin Crnica Es de sintomatologa menor que la Inflamacin aguda. Presenta menor vasodilatacin y formacin de exudado. Es el curso normal de inflamacin aguda o se puede iniciar como tal. Hay persistencia del agente Injuriante Las clulas comprometidas son: un aumentado nmero de macrfagos y linfocitos en el infiltrado. Las clulas plasmticas aumentan despus de una semana. Los eosinfilos estn presentes, dependiendo del agente causal y de los mecanismos defensivos del paciente. Una gran presencia de LPMN, no es tpica de una inflamacin crnica. Eventualmente el tejido es reemplazado por tejido de granulacin o fibrosis. El tejido de granulacin (reparacin) reemplaza el tejido inflamado y sirve de gua para la proliferacin de clulas del parnquima. Fibrosis: Implica depsito de tejido conjuntivo y se puede presentar un endurecimiento en la zona inflamada, el tejido se puede esclerosar. FISIOPATOLOGA DE LA INFLAMACIN CRNICA

Las clulas participantes son: macrfagos, linfocitos y plasmaclulas. La clave es la migracin constante de clulas desde la sangre. Los macrfagos se acumulan en el sitio de la inflamacin alrededor de las 24 hrs y predominan sobre los LPMN a las 48 hrs. Son clulas estimuladas por QT (quimioquinas) Linfocitos T: Helper y citotxico Produce tnf y factores quimotcticos Linfocito B: Aparecen entre el 5 7 da en el infiltrado - Producen inmunoglobulinas (plasmaclulas) La clula activada produce antgenos a clulas T Los macrfagos Migran y expresa receptores a: Ig Fc, Complemento c3b, LPS (CD14) - MIF-R, (factor de inhibicin de migracin) que limita o detiene la salida de clulas desde el torrente sanguneo. Proliferan ante la persistencia del agente injuriante. Esto es estimulado por factores que favorecen la mitosis.

Los macrfagos son parte del Sistema Retculo Endotelial y existen en muchos sitios, donde residen y presentan gran heterogeneidad, entre ellos destacan: las clulas Kpfer, macrfagos Alveolares, Sinoviales, Microglia, esplnicos, osteoclastos, etc. La migracin hacia los tejidos es acompaada de conversin de monocito a macrfago que es la clula funcional. Los estmulos de activacin del monocito son: ifng, derivados del complemento, productos de coagulacin, LPS, productos bacterianos, etc. La activacin de macrfagos es acompaada por: Sntesis y secrecin de: IL1 tnfa; PGDF, FGF, csfs Produccin de compuestos antibacterianos Componentes de complemento y de coagulacin (VII, IX, X, V, II, TF, TPA etc.) Comprometen en la respuesta a las clulas T Funciones de macrfagos: Fagocita y debrida el tejido destruido Reconocimiento y presentacin de antgenos Fagocitosis y destruccin de microorganismos. Quimiotaxis Control de clula tumoral

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Rol: en respuesta de fase aguda - Aterognesis Autoinmunidad, etc. TIPOS DE INFLAMACIN CRNICA 1) 2) 3) 4) No granulomatosa Algunos virus son causales de ella Granulomas - Causados por: TBC Autoimmune: ej. Cirrosis biliar primaria Reaccin a cuerpos extraos con clulas gigantes multinucleadas

Variacin de protenas plasmticas, conocida como protenas de fase aguda Variacin de ENZIMAS citoplasmticas en el plasma.

Granuloma: flechas indican necrosis Resumiendo, si un tejido es lesionado y hay muerte celular se desencadena una respuesta inflamatoria. La zona lesionada puede ser reparada por regeneracin (sustitucin del tejido por tejido de estructura y funcin idntica a la original) o por cicatrizacin (reemplazo por tejido fibroso). Si el agente injuriante persiste y la destruccin tisular continua, los intentos de reparacin fibrosa y la respuesta inmunitaria se producen el mismo tiempo, proceso conocido como inflamacin crnica. MANIFESTACIONES GENERALES DE LA INJURIA

Las enzimas intracelulares salen a la circulacin despus de la muerte celular (excepto las cerebrales barrera hematoenceflica). Estas enzimas o isoenzimas especficas pueden indicar el rgano comprometido (corazn, hgado) y pueden sugerir la extensin, tiempo y evolucin del dao. Las isoenzimas se encuentran en diferentes tejidos, por ejemplo el corazn y el msculo esqueltico tienen creatin-kinasa. Las enzimas son inactivadas por anti-proteasas plasmticas. En cuadros severos pueden participar en el dao de rganos. * Ver inflamacin sistmica y falla multiorgnica.

LEUCOCITOSIS Durante la respuesta tisular a la accin de un agente injuriante, ocurre una serie de cambios, distantes del sitio de la lesin Estos pueden ser tanto locales o sistmicos. Estos cambios de respuesta de fase aguda de la injuria tisular, pueden ser divididos en cambios: conductuales, neuroendocrinos, metablicos, etc. En general estas manifestaciones son iniciadas y reguladas por una gran cantidad de citoquinas. La observacin peridica de las manifestaciones generales favorece al clnico al: Realizar un pronstico Ver la evolucin del proceso Realizar una Evaluacin del tratamiento Los cambios de la fase aguda frente a la injuria son: Fiebre Leucocitosis Aumento de la velocidad de sedimentacin La leucocitosis se define como el aumento del nmero de leucocitos sanguneos por sobre los valores normales (valores normales 4.00010.000 leucocitos/mm3). La neutrofilia implica aumento del nmero de neutrfilos sanguneos, que se observa durante la injuria tisular y es causada por dos mecanismos: 1. En el primero de ellos hay una liberacin rpida de neutrfilos desde del pool de reserva granulocitaria de la mdula sea hacia la circulacin. Este efecto es inducido por la IL-1 y el TNF. Por otra parte, en el hemograma se observa una desviacin hacia la izquierda de la frmula leucocitaria (salida hacia la circulacin de clulas en sus ltimos estados de maduracin, baciliformes y juveniles). 2. El otro mecanismo es consecuencia de la liberacin de factores estimuladores de colonias (csfs). Drogas como los glucocorticoides producen una leucocitosis por varios mecanismos entre los que se encuentran incremento de la vida media de los leucocitos, aumento de la liberacin desde la mdula sea y alteracin de la diapedesis. La mayor parte de las infecciones inducen neutrofilia, aunque la mononucleosis infecciosa, la parotiditis y la

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rubola evolucionan con leucocitosis debido al aumento de linfocitos (linfocitosis). AUMENTO DE LA VELOCIDAD DE SEDIMENTACIN ERITROCITARIA Cuando existe dao tisular la velocidad de sedimentacin de los glbulos rojos de una columna de sangre con anticoagulante aumenta. Este aumento es consecuencia de la sntesis del fibringeno. Cabe destacar que esta protena es una protena de fase aguda. El hgado es el rgano blanco ms importante frente a la accin sistmica de los mediadores inflamatorios. La respuesta heptica se caracteriza por cambios en el transporte y metabolismo del fierro y en la estimulacin coordinada de produccin de las protenas de fase aguda. RESPUESTA DE FASE AGUDA Protenas de Fase Aguda Se conocen con este nombre un gran nmero de protenas que aumentan en forma rpida y en una magnitud superior al 25% de su produccin normal, durante la injuria celular. Estos cambios en concentracin plasmticas, son producidos por fuertes variaciones en la produccin de ellas por parte de los hepatocitos. La magnitud de estos cambios es variable, por ejemplo la ceruloplasmina aumenta en un 50% y la proteina C reactiva hasta un sobre 1000%. Las condiciones que llevan a cambios tan sustanciales son, entre otros: infeccin, trauma, ciruga, quemaduras, infarto, condiciones inmunolgicas, neoplasias, etc. Aumenta Sntesis de: Factores de Complemento Inhibidores de proteinasas - Protenas de transporte Factores de Coagulacin Ceruloplasmina - C3Fibringeno - alfa 1 -glicoproteina -PCR (protena C reactiva) - protena amiloide srica - ( protenas que unen manosa) Disminuye Sntesis de: Albmina - Transtyretina etc. La protena C reactiva (PCR) llamada as por precipitar con el lipopolisacrido del neumococo se une a diferentes productos microbianos, disminuyendo su toxicidad, por lo que es un mecanismo de defensa especfico, por otra parte, se una a membranas de clulas muertas o daadas y no a clulas vivas y sanas. De esta forma, activa el complemento. As tiene un papel importante en la fagocitosis de clulas necrticas. Esta protena es usada ampliamente en clnica para evaluar la evolucin del proceso inflamatorio

albminas globulinas

Curva de electroforesis en condiciones normales y en fase de respuesta aguda

Amiloide A srica Protena C haptoglobina ffibringeno

C3 0 7 14 21 das
Sntesis de protenas plasmticas en fase aguda. PROTEINAS de FASE AGUDA Aumento de Protenas Plasmticas Complemento C3 C4 C9 Factor B C1 inhibidor C4- protenas que unen manosa Coagulacin y Sistema Fibrinoltico Fibringeno Plasmingeno Factor Activador de Plasmingeno Urokinasa Protena S Vitronectina PAI-1 Antiproteasas 1 - inhibidor de proteasa 1 antiquimotripsina Inhibidor de secrecin de pancretica Inhibidores de - tripsina Protenas de Transporte

tripsina

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Ceruloplasmina Haptoglobina Hemipexina Participantes en la respuesta Inflamatoria Fosfolipasa A2 Protenas que une LPS Receptor antagonista de IL-1 Factor estimulador de colonias granulocitos

Otros

de

Proteina C Reactiva Amiloide A srica Fibronectina Ferritina Angiotensingeno

En la inflamacin se altera el patrn de sntesis de protenas en el hgado (Reaccin de Fase Aguda). Disminuye la sntesis de albminas y aumentan la sntesis de globulinas.

Rol del calcio en algunas seales intracelulares participantes en la inflamacin.

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Sindrome de respuesta inflamatoria sistmica (sris) y sindrome de dao orgnico mltiple (sdom) INTRODUCCIN: Ante todo insulto o agresin que provoque dao celular, se desencadena un proceso inflamatorio mediado por factores celulares y humorales, proinflamatorios y antiinflamatorios. Si el es suficientemente severo, mediadores pro y ms tarde antiinflamatorios aparecern en la circulacin sistmica. Esta respuesta, al inicio beneficiosa, puede salir de control llegando a un cuadro de manifestaciones clnicas caractersticas y que puede generar un dao en los tejidos propios, determinando fallas orgnicas o sistmicas. A estos sucesos se refiere el SRIS y el SDOM. DEFINICIONES DE CONCENSO, (segn la Sociedad Americana de Terapia Intensiva y la Asociacin Americana de Enfermedades del Trax, 1991): Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica: Sndrome clnico inespecfico que ocurre secundariamente a diferentes formas de dao tisular grave. Clnicamente se define como la presencia de dos o ms de los siguientes signos: 1. 2. 3. 4. Temperatura corporal >38 o <36 Frecuencia cardiaca >90 lpm Frecuencia respiratoria >20 rpm o pCO2 <32 mmHg Leucocitosis > 12000 cel/mm3 o leucopenia < 4000 cel/mm3 o ms del 10 % de formas inmaduras.

desencadenar la interrelacionadas: 1. 2. 3. 4.

cascada

inflamatoria,

todas

Sistema monocito- macrofgico Activacin endotelial Sistema del complemento Cascada de la coagulacin

a) Activacin del endotelio: Ya sea por dao vascular, mediadores de inflamacin (citoquinas) o toxinas en la infeccin, el endotelio se activa comenzando a producir una serie de molculas. Expresa protenas de membrana capaces de adherir polimorfonucleares (PMN), libera citoquinas, endotelina y xido ntrico; ste ltimo, un potente vasodilatador y por tanto, hipotensor arterial que influira en alteraciones de la perfusin. Se liberan derivados del cido araquidnico como son las prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano y leucotrienos. Los leucotrienos tienen la capacidad de aumentar la permeabilidad capilar (favoreciendo el edema), atraer macrfagos y PMN y promover su degranulacin. Prostaglandinas y prostaciclinas son vasodilatadoras, en cambio el tromboxano A2 es vasocontrictor y agregador plaquetario. Otras sustancias como Factor Agregador Plaquetario (FAP) y tromboplastina activan el sistema de coagulacin, llevando a la formacin de microtrombos diseminados que comprometen la irrigacin tisular. b) Sistema de coagulacin: Ya sea por traumatismos o por mediadores qumicos como citoquinas (especialmente TNF e IL-1, FAP, disminucin de tromboplastina), se activarn ciertas sustancias procoagulantes (factor XII, XI, factor tisular) y otras anticoagulantes como la trombomodulina se inhibirn, determinando la formacin de microtrombos (Coagulacin Intravascular Diseminada, CID). Esto provocar el secuestro de factores de coagulacin y la consiguiente hemorragia en algunos rganos (pulmn, hgado, etc.); por otro lado, el taponamiento de los pequeos vasos que se observa lleva a isquemia, hipoxia, necrosis y dao tisular, que activar el sistema monocito- macrfago, amplificando la respuesta y, por consiguiente, el dao. Existen algunos componentes de la coagulacin con efectos inflamatorios, como la trombina y los fibrinopptidos. c) Activacin del complemento: Los tejidos lesionados o las toxinas bacterianas van a activar el complemento (va clsica o alterna). Como resultado se liberan las anafilotoxinas C3a, C5a y C5b-C9. Ellas producen la adhesin, agregacin y degranulacin de PMN y la activacin de macrfagos (con liberacin de citoquinas). Los PMN producirn ERDOs y enzimas (elastasa, colagenasa), que daarn los tejidos y ms tarde sern los responsables del dao orgnico. El ataque a las membranas produce liberacin de los derivados del cido araquidnico, que cumplen funciones inflamatorias.

Sndrome de dao orgnico mltiple: Presencia de funcin orgnica alterada en paciente enfermo de forma aguda, de tal forma que la homeostasis no puede ser mantenida sin intervencin. SNDROME SISTMICA DE RESPUESTA INFLAMATORIA

Son mltiples los factores que pueden terminar en esta respuesta sistmica descontrolada: hipoxia, agentes fsicos (grandes traumatismos, quemaduras, cirugas), agentes qumicos, desbalances nutricionales, etc. Este dao dar lugar a las manifestaciones clnicas del SRIS: fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea, leucocitosis o leucopenia. Dicho cuadro se desencadena mediante mecanismos fsico-qumicos muy intrincados y en los que participan gran n de mediadores celulares y humorales. Dependiendo de la naturaleza y magnitud de la injuria existen cuatro vas posibles de

d) Activacin del sistema monocito- macrfago: ste jugar un rol principal en toda la respuesta inmune. Su activacin ya sea por el complemento, como por las toxinas infecciosas (lipopolisacrido bacteriano, principalmente), va a provocar la liberacin de una serie de sustancias inflamatorias, siendo las de mayor importancia las CITOQUINAS. Entre stas existen algunas proinflamatorias y otras antiinflamatorias: Proinflamatorias: TNF-, IL-1, IL-2, IL-5,IL-6, IL-8, IL-12, IFN-. Antiinflamatorias: IL-4, IL-10, IL-13, IL-19, IL23. En suma, estos procesos ocurridos a nivel sistmico forman parte de un desequilibrio. La acumulacin y degranulacin de neutrfilos, la produccin de ERDOs, la liberacin de enzimas degradativas, la formacin de microtrombos y la obstruccin vascular que causan, la hipoperfusin, la activacin de macrfagos, los efectos de las citoquinas y dems mediadores inflamatorios llevarn a hipoxia tisular y necrosis de los tejidos. Si esto no es tratado eficaz y eficientemente, se llega a la falla de rganos, sistemas y ms tarde de todo el organismo. SNDROME DE DAO ORGNICO MLTIPLE Disfuncin Heptica: El dao heptico se manifiesta por una ictericia progresiva, hiperlactacidemia (disminuye el aclaramiento del lactato), aumento de transaminasas en el plasma, aumento de la liberacin de VLDL, aumento de ureagnesis y en fases terminales, disminuye la produccin de glucosa heptica en hipoglicemia. Muchas veces la hipoxia durante el SIRS puede producir la disfuncin heptica, gatillada principalmente por la hipoperfusin microcirculatoria; ella desencadena diversos procesos que conducen a dao heptico, como son: activacin de la cascada de coagulacin y del complemento, liberacin de eicosanoides, xido ntrico y otros mediadores inflamatorios, adems de factores quimiotcticos por las clulas de Kupffer que atraen PMN. Estas sustancias provocan un gran acmulo de neutrfilos en los sinusoides del hgado durante el SIRS, con liberacin de posibles mediadores qumicos (radicales libres del O2, enzimas lisosomales como elastasa y mieloperoxidasa y metabolitos del cido araquidnico), que contribuyen al dao heptico. Se cree, adems, que la hiperactividad de las clulas de Kupffer podra daar irreversiblemente a los hepatocitos y llevar al organismo desde la disfuncin heptica a la falla heptica terminal. Y como ste es el rgano central del metabolismo durante el SIRS,

llevar a la insuficiencia de todo el sistema del individuo. Sndrome de disfuncin respiratoria aguda: Ocurre por un secuestro pulmonar de neutrfilos, mediado por anafilotoxinas, ms la formacin o llegada de microtrombos. Estos factores daan el endotelio, aumentando as la permeabilidad capilar, que lleva a un edema pulmonar, y con l una baja perfusin de O2, iniciando hipoxia. Estos cambios incrementan el espacio muerto ventilatorio, y permiten la infiltracin del pulmn por clulas inflamatorias, macrfagos, fibroblastos y proliferacin de neumocitos II (debido a factores de crecimiento liberados), dando lugar a los procesos de fibrosis y obliteracin de la microcirculacin. Sndrome de disfuncin renal: El tipo de disfuncin renal que causa un SIRS es una Insuficiencia Renal Aguda, que se caracteriza por 4 manifestaciones clnicas importantes, stas son: Anuria u Oliguria, retencin de creatinina, retencin de urea y disminucin de la excrecin de Na. La Insuficiencia Renal Aguda, en un SDOM, corresponde a dos de los tres tipos de Falla Renal, que son: a) La Falla Prerrenal, que se origina principalmente por una disminucin del volumen real o efectivo que provoca una redistribucin del flujo sanguneo dando prioridad a rganos nobles y una disminucin del flujo sanguneo renal, que conlleva a una disminucin del Filtrado Glomerular, y b) La Falla Renal o Parenquimatosa que se origina principalmente por un dao isqumico, que por un lado provoca dao endotelial y produccin de microtrombos que disminuyen an ms el aporte sanguneo y por otro lado provoca dao del epitelio tubular directamente y necrosis tubular. Tambin debemos agregar que una falla prerrenal preexistente puede desencadenar una falla renal parenquimatosa y que la hipotensin que se manifiesta en un SIRS estara disminuyendo la presin hidrosttica y as disminuyendo el Filtrado Glomerular. Disfuncin en Sistema Nervioso Central: Las citoquinas daan el endotelio capilar de la microcirculacin cerebral, alterando la barrera hematoenceflica, lo que aumenta la permeabilidad; y a la vez, junto a anafilotoxinas, generan una respuesta inflamatoria, que incorpora agregacin plaquetaria y activacin de neutrfilos. Todos estos eventos, ms una disminucin del flujo sanguneo cerebral, debido a una hipotensin arterial, por ejemplo, son vas que tienen como fin comn la formacin de microinfartos en el tejido cerebral. Este dao lleva a una necrosis neuronal, que se manifiesta como obnubilacin, coma y/o muerte.

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Disfuncin esplcnica: En la patogenia del SDOM hay factores iniciadores y otras agravantes o perpetuadores. Entre estos ltimos se encuentra la isquemia intestinal. La teora esplcnica postula que producto del shock (hipoperfusin) se producira una redistribucin del flujo sanguneo para asegurar una buena perfusin de rganos nobles (corazn, cerebro) llevando esto a una vasoconstriccin mesentrica y luego a una isquemia esplcnica. Como consecuencia de esta isquemia (especficamente de la mucosa intestinal) se alterara la funcin de la barrera intestinal provocando translocacin de bacterias hacia la sangre portal o hacia los ganglios linfticos mesentricos.

Se ha demostrado que la endotoxina bacteriana puede inducir al sistema macrofgico heptico (activacin de clulas de Kpffer) y modular la liberacin de citoquinas (IL-1, TNF) , adems de producir dao tisular directo. Las clulas de Kpffer activadas, por un medio paracrino pueden inducir al hepatocito a producir protenas de fase aguda.

Bibliografa: Sitio de Inflamacin: http://www.udec.cl/%7Egdelafue/web/indice.htm Glosario de Inflamacin http://www.udec.cl/%7Egdelafue/web/glosario.htm Mediadores Qumicos Mechanisms of Disease: Chemokines Chemotactic Cytokines That Mediate Inflammation Luster A. D. N Engl J Med 1998; 338:436-445, Feb 12, 1998. Advances in Immunology: Allergy and Allergic Diseases First of Two Parts Kay A.B. N Engl J Med 2001; 344:30-37, Jan 4, 2001. Mechanisms of Disease: Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis Choy E. H.S., Panayi G. S. N Engl J Med 2001; 344:907-916, Mar 22, 2001.

Medical Progress: The Pathophysiology and Treatment of Sepsis Hotchkiss R. S., Karl I. E. N Engl J Med 2003; 348:138-150, Jan 9, 2003. Bases Moleculares de la Endocrinologa (4 Ed-Fac Ciencias Biol-Dpto Fisiologa) Dr. Peter Ward, PH.D Fase Aguda; Mechanisms of Disease: Acute-Phase Proteins and Other Systemic Responses to Inflammation Gabay C., Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448-454, Feb 11, 1999. Review Articles

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- Fisiologa y Fisiopatologa del dolor

Dr. med. Antonio Eblen Zajjur Lab. Neurofisiologa, El Trigal, Valencia. aeblen@uc.edu.ve

El dolor es una experiencia subjetiva compleja compuesta por la sensacin real o potencial de dao tisular que se acompaa de un fuerte componente afectivo (IASP). Un estmulo nocivo es capaz de generar una sensacin dolorosa incrementada, mayor de la normal (hiperestesia), esta sensacin puede coincidir con el rea de dao (hiperestesia primaria) o no (hiperestesia secundaria). En ocasiones un estmulo inocuo desencadena intenso dolor (alodinia). Las alteraciones cualitativas en la sensacin dolorosa se denominan disestesias (1). El fundamento de estas alteraciones se describe a continuacin. La injuria tisular genera gran cantidad de mediadores intra y extracelulares, denominados en conjunto "sopa inflamatoria" la cual sensibiliza los receptores del dolor o nociceptores (1,2,3,4). Factores como isquemia, pH y destruccin de membranas, activan diferencialmente a enzimas como las kininogenasas que actuando sobre las globulinas A2 producen cininas, muy activas vascular y tisularmente, siendo la ms importante la bradikinina (Bk) con accin sensibilizadora del nociceptor y de incremento de la permeabilidad vascular (2,4,5). Los mismos factores que activaron a las kininogenasas activan la fosfolipasa A2, la fosfolipasa C (PLC) y la adenilatociclasa (AC), produciendo la cascada de activacin del cido araquidnico (Aq) y leucotrienos a partir de los fosfolpidos de membrana (2,4), se induce as, la sntesis de la enzima ciclo-oxigenasa (COX2) por sobre la isoenzima constitutiva (COX1) que actuando sobre el Aq genera prostaglandinas (PG) especialmente la PG-E2 la cual se suma a la accin de sensibilizacin de nociceptores y de edema por incrementar la permeabilidad vascular (2,4) que junto a los factores quimiotcticos celulares incrementan el nmero de mastocitos cuya degranulacin libera histamina (mas vasodilatacin y mayor sensibilizacin del nociceptor), interleucinas (IL1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF) que inducen mas COX-2. La destruccin celular y la despolarizacin de los terminales nerviosos incrementan el potasio extracelular lo que despolariza a muchos mas nociceptores y aferentes primarios (AP). La despolarizacin produce incremento del calcio intracelular con la consecuente activacin de la sintetasa del oxido ntrico (NOS) y sus isoenzimas (neuronal, endotelial, glial, inducible y constitutiva)(8) con activacin de protooncogenes y mediadores predominantemente pronociceptivos. El mismo AP libera, en la periferia, sustancia P (SP) que posee accin vasodilatadora y sensibilizadora del nociceptor (1,2,3,4). Los mediadores vasodilatadores activan a las plaquetas lo que incrementa localmente la serotonina, perpetuando la vasodilatacin y la sensibilizacin. La mayora de los AP son sensibles a la capsaicina y pueden ser divididos en dos grupos (2,8,10) uno, portador del pptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) y SP, son dependientes del factor de crecimiento neural (NGF) y el segundo grupo, portador de la lectina 1B-4, poseen receptores para el ATP (y su producto la adenosina) y son dependientes del NGF glial (GDNF). Entre 10-20% de los nociceptores son del tipo silente (11), es decir sin respuesta a injurias agudas, pero activables por la sopa inflamatoria. No todos los elementos de la sopa inflamatoria son proinflamatorios o algsicos, las clulas del sistema inmune liberan endorfinas, encefalinas y dinorfina (12,13,14) en respuesta a la IL-1a y a la hormona liberadora de corticotropina (15). Por otro lado, la adenosina, un metabolito del ATP, posee accin analgsica(16) mediada por receptores purinrgicos del tipo A1. Estos factores tienen un efecto antinociceptivo. Una vez generados los potenciales de accin, stos son conducidos por un sistema doble (fibras Ad mielinizadas y las fibras C amielnicas) con velocidades diferentes lo que explica la doble respuesta ante una injuria descritos como el dolor rpido y el dolor lento. Esto tambin se asocia a la selectividad de fibras ante la hipoxia (B>A>C); presin (A>B>C) y anestsicos locales (C>B>A)(3).

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El reflejo axo-axnico (AP multicolateral), descrito inicialmente por Ramn y Cajal, es partcipe de la hiperalgesia secundaria (1,3,5). Por otro lado, ciertas situaciones traumticas o degenerativas permiten la interaccin directa entre las fibras aferentes somticas y eferentes neurovegetativas en un nervio. Esta interaccin patolgica (efase), no siempre presente, produce la liberacin perifrica de noradrenalina con cambios en el msculo liso vascular, alteracin de la permeabilidad vascular y sensibilizacin de nociceptores los cuales expresan receptores a1 adrengicos anormalmente sensibilizados, creando as un estado doloroso con muy baja respuesta a los analgsicos (dolor simpticamente mantenido o causalgia)(1,3,4,5,17,18). Las neuronas del ganglio de la raz dorsal cuyas prolongaciones forman los AP, cosintetizan, colocalizan y coliberan en conjunto cerca de 13 neurotransmisores entre ellos: Vasopresina, Oxitocina, CGRP, SP, Somatostatina, galanina, los cuales pueden ser liberados tanto centralmente (asta dorsal) como en los tejidos afectados (1,2,3,5) en respuesta a un estmulo nocivo, especialmente de tipo sostenido. Los AP de gran dimetro (no nociceptivos) hacen su entrada en el asta dorsal medialmente y los de pequeo dimetro (nociceptivos) penetran lateralmente. Esto permite el corte neuroquirrgico lateral (zona de entrada de la raz dorsal o DREZ) en casos de dolor intratable(19). Sobre una misma neurona de proyeccin supraespinal pueden converger aferentes viscerales y cutneos (1,3,4), lo que explica el dolor referido del infarto de miocardio, clico biliar y litiasis renal. La teora de la compuerta de Melzack y Wall (1,3,5), postula un circuito medular con fibras gruesas mielnicas (tacto) con prioridad de proyeccin supraespinal sobre las fibras delgadas amielnicas (dolor). Este es el fundamento del dolor por deaferenciacin de fibras gruesas y mtodos teraputicos como la estimulacin nerviosa transcutnea elctrica (TENS)(2,3). La activacin de gran nmero de sinapsis, inicialmente inactivas y el reclutamiento neuronal intra y extrasegmentario explica la expansin de los campos receptivos, es decir el incremento del rea dolorosa (1,2,3,4,5). Ante un estmulo nocivo persistente, la neurona va incrementando progresivamente el nmero de potenciales de accin creando un estado de hiperexcitabilidad central (potenciacin C)(1,2,3,4,5) dependiente de la liberacin del glutamato (1,2,3) (receptores ionotrpicos: NMDA, AMPA y metabotrpicos: mGLU acoplados a PLC), SP, CGRP (acoplada a AC) adems de la participacin de muchos de los factores ya descritos en la sopa inflamatoria que inducen la activacin de redes neuronales polisinpticas y reverberantes en el asta dorsal (20,21,22,23) conforman un sistema complejo no lineal (24,25,26). Partiendo desde la corteza cerebral, hipotlamo (opioides endgenos), sustancia gris periacueductal del mesencfalo, formacin reticular del tallo cerebral especialmente (bulbo ventro medial) y de la misma mdula espinal, se establecen asas de retroalimentacin negativa neurales y humorales sobre el asta dorsal medular, cuyo efecto es la de reducir la respuesta de las neuronas espinales ante el estmulo nocivo, constituyendo el llamado sistema de modulacin descendente (27,28,29,30,31). Los tractos espino-talmico y espino-reticular son considerados vas nociceptivas ascendentes principales (3,4) el primero, con la transmisin de la informacin discriminativa termina en el tlamo posterior ventro-basal, el complejo de ncleos intratalmicos y el complejo dorsal posterior, donde las neuronas talmicas presentan campos receptivos muy amplios (1,3). El segundo, esta relacionado con el componente motivacional, afectivo y reactivo. Los dos tractos han sido blancos neuroquirrgicos en el dolor intratable3. la formacin reticular del tallo cerebral con su accin cortical excitadora y conexiones con el sistema lmbico y la corteza cerebral inician la expresin del componente motivacional, afectivo y reactivo (1,3,4). La corteza sensorial que incluye las reas 1 a la 3 segn Broadman, aporta la precisin en la localizacin corporal y la intensidad del estmulo nocivo (3). Sus conexiones con otras reas corticales, el sistema lmbico y el hipotlamo incrementan la respuesta afectiva y emocional.

Preguntas 1)Indique tres tipos de receptores somatosensoriales 2)Explique que es un nociceptor y la importancia de esta sensacin para la homeostasis 3)Indique dos diferencias entre nociceptores trmicos mecnicos) y los nociceptores polimodales. 4)Genere una lista de substancias algsicas. 5)Defina: Dolor agudo; Dolor lento; Dolor Referido; Dolor Fantasma

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6)Explique las 2 teoras del dolor referido 7)Defina: hiperestesia primaria; hiperestesia secundaria y alodinia. 8)Indique mecanismos moleculares de algesia y mecanismos de analgesia por AINEs. 9)Explique el porque frente a situaciones de dolor incontrolables se puede decidir intervenir quirrgicamente a nivel de los nervios perifricos, mdula espinal o a nivel cerebral?. 10)Defina opioide endgeno y explique sus mecanismos de accin. 11)Explique porque frente a situaciones de stress los umbrales del dolor son mas bajos. Realice un resumen de los distintos tipos de dolor asociados a la cabeza, indicando los nervios involucrados y los mecanismos algsicos y los tratamientos analgsicos ms comunes. Bibliografa 1-Pain an updated review, IASP Press (96). 2-Prog. Neurobiol. 57:1(99). 3-Sensory mechanism of the spinal cord, Plenum Press, (91). 4-Rev. Ven. Anest. 3(1):S43(98). 5-Hyperalgesia and allodynia, Raven Press, (92). 6-Neurosci. Lett. 66:141(86). 7-Am. J. Physiol. 276:S19 (99). 8- Curr. Opin. Neurobiol. 7:374 (97). 9-Eur. J. Neurosci. 7:148 (95). 10-Handbook of experimental pharmacology Vol. 130, Springer.Verlag (97). 11-Physiol. Rev. 74:95 (94). 12-N. Engl. J. Med. 332:1685 (95). 13-Pain 71:119 (97). 14-J. Clin. Invest. 98:793 (96). 15-Eur. J. Pharmacol. 279:165 (95). 16-Pain 74:75 (98). 17-Classification of chronic pain, IASP Press, (94). 18-Core curriculum for professional education in pain, IASP Press, (95). 19- J. Neurosurg. 74:916 (91). 20-Neuroscience 76:39 (97). 21-Neuroscience, 61:991 (94). 22-Pain, 60: 55 (94). 23-Der Schmerz 5:159 (91). 24-Acta Cient. Venez. 46:34 (96). 25-Comput. Biol. Med. 26:1 (96). 26-Neurosci. Res. Comm. 25:51 (99). 27-Brain Res. 759:171 (97). 28-Brain Res. 321:127 (84). 29-Pain 6:283 (79). 30-Neuroscience 54:957 (93). 31-Pain 58:393 (94).

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