La meningitis bacteriana aguda en lactantes y nios

Lancet Infect Dis 2010; 10: 3242 Division of Pediatric Infectious Diseases, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA (Prof K S Kim MD) Correspondence to: Prof Kwang Sik Kim, Division of Pediatric Infectious Diseases, Johns Hopkins University School of Medicine, 200 North Wolfe Street, Room 3157, Baltimore, MD 21287, USA kwangkim@jhmi.edu

Kwang Sik Kim La meningitis bacteriana contina siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en los recin nacidos y nios en todo el mundo. La introduccin de las vacunas conjugadas contra el Haemophilus protenas infl uenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis ha cambiado la epidemiologa de la meningitis bacteriana. Se sospecha que La meningitis bacteriana es una emergencia mdica y requiere tratamiento antibitico emprico sin demora, pero reconocimiento de patgenos con resistencia creciente a los medicamentos antimicrobianos es un factor importante en la seleccin de regmenes antimicrobianos empricos. En la actualidad, las estrategias para prevenir y tratar la meningitis bacteriana se ven comprometidos por conocimiento incompleto de la patognesis. Nuevas investigaciones sobre la patognesis meningitis es lo que necesita. Este Revisin resume la informacin sobre la epidemiologa, patogenia, los nuevos mtodos de diagnstico, antimicrobiano emprico regmenes, y el tratamiento adyuvante de la meningitis bacteriana aguda en lactantes y nios. Introduccin La meningitis bacteriana, una infl amacin de las meninges aff ecting la pia, aracnoides y el espacio subaracnoideo que ocurre en respuesta a las bacterias y productos bacterianos, sigue siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en los recin nacidos y nios.1 4-Sin embargo, la mortalidad y la morbilidad varan segn la edad y la ubicacin geogrfica de

el paciente y el organismo causante. Los pacientes con riesgo de alta mortalidad y morbilidad son los recin nacidos, los que viven en pases de bajos ingresos, y las personas infectadas con Bacilos Gram-negativos y Streptococcus pneumoniae.1-4 Gravedad de la enfermedad en la presentacin (puntuacin por ejemplo, bajo en Glasgow Coma Scale), la infeccin por antimicrobialresistant organismos, y el conocimiento incompleto de la patogenia de la meningitis son factores adicionales contribuye a la mortalidad y la morbilidad asociada con bacteriana meningitis.1-7 Sospecha de meningitis bacteriana es una emergencia mdica; por lo tanto, medidas inmediatas deben tomar medidas para establecer la especfi co, diagnstico y tratamiento antibitico emprico se debe iniciar rpidamente. La mortalidad de los no tratados meningitis bacteriana se aproxima al 100% y, an con el tratamiento ptimo, la mortalidad y la morbilidad podra suceder. Las secuelas neurolgicas son relativamente comunes en sobrevivientes de la meningitis neumoccica, especialmente despus de meningitis. Epidemiologa Casi todos los microbios que son patgenos para los seres humanos tienen el potencial para causar meningitis, pero relativamente una pequeo nmero de agentes patgenos (por ejemplo, estreptococos del grupo B, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Haemophilus infl uenzae tipo b [Hib], S pneumoniae y Neisseria meningitidis) representan la mayora de los casos de aguda bacteriana la meningitis en los recin nacidos y los nios, aunque la

razones de esta asociacin permanecen sin entendido. La ausencia de un anticuerpo opsnica o bactericida es una factor de riesgo importante en la mayora de los casos de meningitis causada por estreptococos del grupo B, E. coli, Hib, S pneumoniae y N meningitidis.8-12 relacionada con la edad y la incidencia de Hib Enfermedad N. meningitidis est inversamente relacionada con la prevalencia de actividad bactericida en suero, 8,10 y la falta de tipo especfi co anticuerpo es un factor de riesgo importante para el grupo B neonatal estreptoccicas enfermedad.11 Las determinaciones de microorganismos objetivos capaces de inducir opsnica o bactericida anticuerpos y exitosos programas de vacunacin con objetivos de este tipo en los bebs y los nios han cambiado el epidemiologa de las bacterias meningitis.13-18 Sin embargo, objetivos microbianos para anticuerpos opsnicos o bactericida no se han determinado en contra de todos los agentes patgenos que comnmente causan la meningitis. El avance de diseo de la vacuna en la mejora de inmunogenicidad ha demostrado ser importante en la prevencin de la meningitis causada por Hib, S pneumoniae y N. meningitidis. La protena-polisacrido capsular conjugado vacunas han eliminado casi por completo la meningitis causada por serotipos de la vacuna. Rutina la inmunizacin en los nios pequeos y nios con Hib vacunas conjugadas ha erradicado prcticamente la meningitis debido a estos organismos en muchos pases de ingresos altos, 13 en los EE.UU., la meningitis por Hib ocurre principalmente en

los nios que no estn inmunizados y tambin entre los nios joven para haber completado la inmunizacin primaria series.14 Adems, la introduccin de la siete-valente La vacuna antineumoccica conjugada (PCV7) ha llevado a una reduccin sustancial en la incidencia de neumococo La meningitis en lactantes y nios menores de 5 aos15-17 El uso de estas vacunas conjugadas de protena tiene tambin se reduce el Hib y la meningitis neumoccica poblaciones no vacunadas a travs de la inmunidad de rebao. En limitaciones actuales, con la PCV7 y el meningococo vacunas conjugadas incluyen un aumento evidente en la incidencia de enfermedad neumoccica invasiva, incluyendo meningitis causada por no PCV7 serotipos, tales como serotipo 19A (a la penicilina y la tercera generacin cefalosporina resistente no PCV7 serotipo), y un aparente disminucin de anticuerpos bactericidas en contra N. meningitidis en nios, lo que requiere una dosis de refuerzo la inmunizacin en el segundo ao de vida. Patognesis Un nmero relativamente pequeo de microbios patgenos tiene Se ha demostrado que tener en cuenta para la mayora de los casos de meningitis en lactantes y los nios, pero cmo esos patgenos cruzar la barrera sangre-cerebro y causan la meningitis es incompleta understood.7, 19 modelos experimentales en animales y humanos los casos de meningitis sugieren que E. coli y el grupo B estreptococos penetrar en el cerebro inicialmente a travs del cerebral vasculature.20-23 La barrera sangre-cerebro es una barrera estructural y funcional que est formado por cerebro

las clulas endoteliales microvasculares, 24 que protege el cerebro a partir de los microbios y las toxinas circulantes en la sangre. Sin embargo los agentes patgenos, que causan la meningitis, incluyendo E. coli, estreptococos del grupo B, S pneumoniae y N. meningitidis, Se ha demostrado que cruzar la barrera sangre-cerebro como en vivo bacteria.7,19,25-29 Que causan la meningitis patgenos cruzar la barrera sangre-cerebro barrera transcellularly, paracellularly, o por medio de fagocitos infectados (el llamado mecanismo de caballo de Troya) .19 Transcelular recorrido de la barrera sangre-cerebro tiene Se ha demostrado en la mayora de los patgenos causantes de meningitis en lactantes y nios, incluyendo E. coli, el grupo B estreptococo, y S pneumoniae (fi gura) .7,19,25-28 Estudios recientes han demostrado que los microbios recorrido de la barrera sangre-cerebro pasa a travs microbiana interacciones con los receptores de acogida (tabla 1) Para .7,19,25-29 ejemplo, la penetracin de E. coli en el cerebro implica su y la unin a la invasin del cerebro humano las clulas endoteliales microvasculares (HBMEC) que constituyen barrier.7 la sangre-cerebro, 19 Las protenas de E. coli que contribuir a HBMEC vinculante (es decir, FimH y OmpA) hacerlo a travs de las interacciones con su respectiva HBMEC receptores, CD48 y endoplasmin (antes gp96) .30,47-49 Endoplasmin es un paralogue retculo endoplsmico de protena de choque trmico 90 que tambin est presente en la superficie de HBMEC.30 Adems, acta como un receptor celular para L monocytogenes Vip, que est implicado en la infeccin por

del bazo, el hgado y el cerebro de los ratones. Sin embargo, endoplasmin tambin interacta con OmpA, aff ecting dif erent de acogida de sealizacin molecules.30, de 31 aos Invasin de E. coli HBMEC Tambin se ha demostrado que ocurrir a travs de otras interacciones con el anfitrin receptors.7 ,19,25,50-52, por ejemplo, necrosante citotxico el factor 1 (CnF1) interacta con la protena ribosomal 40S subunidad A (PRAA) en HBMEC.32, 53 El monmero de PRAA (37 kDa laminina protena receptora) es un ribosomeassociated protena citoplsmica y un precursor del 67 kDa del receptor de la laminina. No est claro cmo la laminina receptor se madurado y sintetizado a partir de la laminina protena del receptor, pero el monmero maduro se muestra a se presentan en la superficie celular y funciona como un receptor de membrana para la membrana basal adhesivo protena laminin.54 PRAA tambin ha demostrado ser un diana celular de varios microorganismos que infectan el SNC (Tabla 1), incluyendo S pneumoniae, N. meningitidis, Hib, el virus del dengue, virus adeno-asociado, equina venezolana virus de la encefalitis, y priones protein.33-37 El mecanismo de por el cual el mismo receptor est implicado en la penetracin del SNC por los organismos diff erent queda por establecer. Otros causantes de la meningitis-patgenos, tales como el grupo B monocytogenes estreptococo y L, poseen varias estructuras microbianas que permiten su unin y invasin de HBMEC. Grupo B de unin a estreptoccica

HBMEC pasa a travs de LMB (laminina-protena de unin), FBSA (fi fibringeno, la protena de unin), Pili, y el IAGA (a travs de cido lipoteicoico de anclaje), 22,38,55,56, pero si se trata estructuras son nicas para los aislados de meningitis del grupo B estreptococo no est claro. L. monocytogenes invasin de HBMEC est mediada por internalina B (InlB) Varios 0.42 Receptores HBMEC para InlB se han identifi cado, que incluyen el receptor de la cabeza globular de complemento componente C1q (gC1q-R) y quinasa tirosina Met, 57,58, pero sus contribuciones a la invasin de L monocytogenes de los HBMEC An no se entienden. Por ejemplo, InlB no compite por el sitio de interaccin en la misma Quinasa tirosina Met como el ligando natural, hepatocitos crecimiento factor.59 gC1q-R es tambin el receptor para HBMEC Plasmodium falciparum eritrocitos infectados (tabla 1) .41 L penetracin monocytogenes en el SNC ha sido atribuido a la transmigracin de L monocytogenes-infectados monocitos y clulas mieloides a travs de la barrera sangre-cerebro barrera, 60,61, aunque la principal va de L. monocytogenes penetracin en el SNC todava necesita ser determinado. S pneumoniae cruza la barrera sangre-cerebro, en parte a travs de la interaccin entre fosforilcolina de la pared celular y el factor activador de plaquetas del receptor (PAFR), como se muestra por la inhibicin parcial de la invasin de neumoccica HBMEC por un antagonista de PAFR, 28,39 y el retraso translocacin de los neumococos de los pulmones a la sangre y de la sangre al uid fl cefalorraqudeo (LCR) en

PAFR knock-out PAFR mice.62 tambin se ha demostrado que interactuar con Hib (tabla 1), de 40 aos, pero su contribucin a la Hib recorrido de la barrera sangre-cerebro no est claro. Invasin de N. meningitidis del HBMEC est mediada por la protena de membrana externa Opc vinculante para fi bronectina anclando las bacterias al receptor de la integrina 51 en la celda surface.29 Adems, N. meningitidis pili unen de CD46 en HBMEC, 43 y lipo de oligosacridos tienen ha demostrado que contribuyen a un alto grado de bacteriemia y la posterior penetracin en el CNS.63 CD46 tiene Tambin se muestra que es un receptor para el sarampin, adenovirus, y virus del herpes humano 6 (tabla 1) 0.44-46 La participacin de los receptores de acogida y signaltransduction las vas de la invasin microbiana de la barrera hemato-enceflica podran proporcionar una nueva manera de prevenir y el tratamiento de la meningitis por la focalizacin de host, receptores o de sealizacin molecules.7 ,19,64-69 A prueba de ofconcept estudio ha demostrado que baja modulacin de la Receptor de HBMEC de CnF1 (PRAA) y el bloqueo o la inhibicin de las molculas del hospedero involucrados en la invasin de E. coli HBMEC (por ejemplo, la fosfolipasa citoslica A2) fueron efi ciente en la prevencin de penetracin de E. coli en el brain.19, 32,53,64 Estudios recientes sugieren que este concepto tambin es relevante a otros agentes patgenos causantes de meningitis, 19,33,64 y podra de hecho se utiliza para prevenir o tratar la meningitis. Es de destacar que los mecanismos implicados en la invasin microbiana de la barrera sangre-cerebro dif er de los implicados en el liberacin de citocinas y quimiocinas en respuesta a

La meningitis que causan los agentes patgenos. Por ejemplo, la interleuquina-8 secrecin en respuesta a K1 cepa de E. coli que ocurre en HBMEC, pero no en no-cerebro clulas endoteliales (por ejemplo, humano las clulas endoteliales de vena umbilical). Sin embargo, las protenas de E. coli implicado en la unin a la invasin y de no HBMEC aff ect la liberacin de interleucina 8 de similares HBMEC.70 hallazgos fueron vistos por un estreptococo del grupo B Lmb mutante, que estaba defectuoso para la invasin de HBMEC, pero las concentraciones inducidas por la igualdad de interleucina-8 en comparacin con el progenitor strain.38 Adems, Invasin de N. meningitidis HBMEC se ha demostrado que participacin de c-Jun quinasas 1 y 2, a pesar de la liberacin de interleucinas 6 y 8 de HBMEC en respuesta a las bacterias consiste en la invasin de p38 activada por mitgenos protena quinasa pathway.68 Estos hallazgos sugieren que los objetivos de prevencin de la penetracin de bacterias en la sala de emergencia del cerebro dif de quienes participan en amacin del SNC asociados con la infl meningitis. diagnstico Hallazgos clnicos La meningitis bacteriana requiere un diagnstico temprano y el tratamiento antibitico emprico. Sin embargo, el los signos y sntomas dependen de la edad del nio, el duracin de la enfermedad, y la respuesta del husped a la infeccin. Las caractersticas clnicas de la meningitis bacteriana en nios y los nios pueden ser sutiles, variables, no especfi co, o incluso ausente. En los bebs, que pueden incluir fiebre, hipotermia,

letargo, irritabilidad, falta de apetito, vmitos, diarrea, dificultad respiratoria, convulsiones, o abultamiento fontanelas. En una estudio de la meningitis neonatal, la fiebre o hipotermia fue observ en el 62% de cases.71 En los nios mayores, las caractersticas clnicas pueden incluir fiebre, dolores de cabeza, fotofobia, nuseas, vmitos, confusin, letargo o irritabilidad. Otros signos de la meningitis bacteriana en la fsica el examen incluyen el signo de Kernig (fl exing la cadera y extensin de la rodilla para provocar dolor en la espalda y las piernas) Signo de Brudzinski (fl exin pasiva del cuello provoca fl exin de las caderas), focales hallazgos neurolgicos, y aumento de la presin intracraneal. Los signos de las meninges la irritacin se encuentran presentes en el 75% de los nios con bacterias La meningitis en el momento de presentation.72 Por el contrario, en una revisin retrospectiva de 326 nios que acudieron a una servicio de urgencias peditricas en los Pases Bajos entre 1988 y 1998 con signos de menngea la irritacin, el 30% tena bacteriana meningitis.73 ausencia de irritacin menngea en nios con bacterias La meningitis es mucho ms comn en los menores de 12 months.74 La constelacin de la hipertensin arterial sistmica, bradicardia y respiratoria depresin (la trada de Cushing) es un signo tardo de una mayor de la presin intracraneal. Laboratorio fi hallazgos El examen del LCR es de suma importancia para la diagnstico de todas las formas de meningitis (tabla 2). Los pacientes

con sospecha de meningitis debe recibir una puncin lumbar la puncin despus de una lesin tumoral se ha descartado el motivos clnicos o por tomografa computarizada de la cabeza, y si hay sin compromiso cardiopulmonar. La evidencia de la masa Las lesiones se incluyen signos neurolgicos focales y las pruebas aumento de la presin intracraneal y la presin del LCR deben registrarse durante la puncin lumbar. La tincin de Gram del LCR se mostrar si las bacterias son muestra manchas presentes, y una Gram-positivas bacterias cuenta con ms de 1 10 clulas por ml en CSF.75 Gram-78 tincin es positiva en un 90% de los nios con la meningitis neumoccica, alrededor del 80% de los nios con la meningitis meningoccica, la mitad de los pacientes con gramnegativos meningitis bacilar, y un tercio de los pacientes centrifugacin con listeria meningitis.75-78 Cytospin aumenta las posibilidades de deteccin de microorganismos en el Gramstained CSF.79 LCR Conteo de clulas y la diferencia preferencial, y Las concentraciones de protenas y glucosa son tiles en el dif preferencial diagnstico de diversas formas de la meningitis (tabla 2). Un nivel bajo de glbulos blancos LCR con recuento de clulas positivas La tincin de Gram es un factor de riesgo para una desfavorable outcome.6 Cultivo de LCR puede ser negativo en los nios que reciben el tratamiento con antibiticos antes del examen del LCR. para ejemplo, la esterilizacin completa de N. meningitidis desde CSF ocurri a las 2 h de dar un thirdgeneration parenteral cefalosporina y el comienzo de esterilizacin de S pneumoniae en el LCR por 4 horas en

treatment.80 En estos nios, el aumento de leucocitos en LCR recuento de clulas sanguneas y el aumento de protenas del LCR la concentracin suelen ser sufi ciente para establecer el diagnstico de meningitis bacteriana. Los cultivos de sangre o no la cultura pruebas de diagnstico pueden ayudar en la identificacin de el patgeno infectante. La cultura no mtodos La cultura no pruebas deben ser considerados para los pacientes que necesita antes identifi cacin de los agentes patgenos o han antibiticos recibidos, o cuya primera tincin de Gram del LCR es negativo con cultivo negativo a las 72 h de incubacin. Tal pruebas incluyen aglutinacin del ltex, la PCR, bucle mediada amplificacin isotrmica mtodo de cationes, microarrays o biochips, y la inmunocromatografa (tabla 3). Aglutinacin en ltex utiliza partculas de ltex adsorbidos con microbio de anticuerpos especfi c. En presencia de antgeno homlogo hay aglutinacin de los anticuerpos perlas recubiertas de ltex. De aglutinacin del ltex Los ensayos han sido sensibles a antgeno de Hib, pero menos sensible a N. meningitidis antigen.78, 81 en el multicntrico vigilancia de las meningitis por neumococo estudio, aglutinacin en ltex fue positiva en 49 (66%) de 74 muestras de LCR que crecieron S pneumoniae, y en cuatro de los CSF 14 muestras que fueron la cultura negative.6 El uso de la norma o secuencial PCR mltiple tiene Se ha demostrado que son tiles en identifi cacin de infectar agentes patgenos en los pacientes que han recibido previamente

antibiticos o de escasos recursos en tiempo real settings.82-87 Multiplex PCR o PCR amplio alcance destinado a los ribosomal 16S Gen de ARN de las eubacterias es prometedor para la deteccin de los agentes patgenos de esa enfermedad. La tasa de deteccin fue sustancialmente mayor con PCR que con cultivos en los pacientes que tenan recibido previamente antibiotics.82 Sin embargo, el lmite de la deteccin de diferencias entre las pruebas de res. PCR en tiempo real ha sido muestra para detectar tan pocas como dos copias de E. coli, N. meningitidis y S pneumoniae, 16 copias de L. monocytogenes, y 28 copias de los estreptococos del grupo B, de 82 aos mientras que la sensibilidad de amplio alcance 16S ribosomal ADN por PCR fue de aproximadamente 10 a 200 microorganismos por ml CSF.84, 85 El tiempo necesario para todo el proceso a partir del ADN extraccin hasta el final de PCR en tiempo real fue de 1,5 h, 82 una perodo de tiempo atractiva para su aplicacin en clnica la prctica. Una tincin de Gram-especfi co de la sonda basada en PCR en tiempo real utilizando Ribosomal 16S del RNA se ha demostrado que permiten simultnea deteccin y discriminacin de las grampositivas clnicamente relevante y bacterias Gram-negativas directamente a partir de sangre , 86 muestras que podran proporcionar ms rpida y precisa diagnstico de infeccin bacteriana en lactantes y nios. Adems, secuencial basado en la PCR serotipificacin de S pneumoniae serotipo utilizando cebadores especfi-C puede mejorar la determinacin del serotipo neumoccico distribucin en entornos en los que el uso previo de antibiticos es alta.

Un poco desarrollado amplificacin de cido nucleico tcnica de cationes, bucle mediada catin amplificacin isotrmica, que ADN amplificacin es bajo condiciones isotrmicas (63 C), es un prometiendo herramienta, sobre todo en entornos de escasos recursos, ya que no necesita un aparato y termociclado los resultados se puede leer a simple vista (basado en turbidez o color de desarrollo por SYBR Green tinte para tincin cidos nucleicos) .88,89 El ensayo detecta diez o ms copias de S pneumoniae en muestras de frotis de mucosa oral, 88 pero su uso en el diagnstico de meningitis bacteriana tiene no se han probado. Identifi cacin de patgenos mediante el uso de una micromatriz o biochip implica la extraccin de ADN genmico de LCR, amplifi cacin de ADN blanco, y la hibridacin de los ADN marcado con sondas oliogonucleotide (pathogenspecifi c o genes de virulencia) inmovilizado sobre un microarray.90-92 Sin embargo, su utilidad en la prctica clnica no se ha demostrado. Una prueba rpida inmunocromatogrfica para S pneumoniae Se evalu en 122 nios con neumoccica meningitis.93 En comparacin con cultivo de LCR (sensibilidad del 71%) y de aglutinacin de ltex (86%), inmunocromatografa fue 100% sensible para el diagnstico de la meningitis neumoccica, lo que sugiere que la inmunocromatografa podra ser til en el diagnstico de la meningitis neumoccica. Puntuacin de meningitis bacteriana La capacidad para distinguir entre bacteriana y no bacteriana

meningitis asptica en los lactantes y los nios en el departamento de emergencia podra contribuir a limitar ingresos hospitalarios o el uso innecesario de antibiticos. La puntuacin de la meningitis bacteriana ha sido desarrollado para la evaluacin de los bebs y nios con meningitis, y el tratamiento ambulatorio puede ser considerado para nios que tenan pleocitosis (7 x 10 clulas por L o ms) y ninguno de los siguientes cinco criterios de presentacin: historia de un ataque a la enfermedad, la sangre de neutrfilos contar de al menos 10 x 10 clulas por L, Gram positivos CSF mancha, protenas en el LCR de al menos 80 mg / dl, o el lquido cefalorraqudeo recuento de neutrfilos de al menos 1 x 10 clulas por L. Sin embargo, esta herramienta de diagnstico propuesto slo se alcanza el 95% sensitivity.94, 95 Por ejemplo, existen cinco pacientes con bacterias meningitis que tenan pleocitosis se encontr que tenan un puntuacin de la meningitis bacteriana que se indica bajo riesgo, y 5,5% de los casos de meningitis ocurrido sin Debido a que la meningitis bacteriana pleocytosis.95 se defi ne como infl amacin que ocurre en respuesta a las bacterias y productos bacterianos, los pacientes con positividad del cultivo del LCR sin pleocitosis o el aumento de protenas en el LCR concentraciones son presumiblemente representante del primeras etapas de bacteriana meningitis.7 El tratamiento antimicrobiano Erradicacin de los organismos infecciosos de la peste porcina clsica es depende por completo de antibiticos y bactericidas antibiticos debe ser administrado por va intravenosa en el

dosis ms altas validados clnicamente a los pacientes con bacterial meningitis.96, 97 retrospectiva Varios y los estudios prospectivos demostraron que la demora en los antibiticos el tratamiento se asoci con efectos adversos outcomes.98-101 en pacientes con sospecha de meningitis bacteriana para los que puncin lumbar inmediata se retrasa debido a la espera de cerebro estudio de imagen o la presencia de difundirse coagulacin intravascular, cultivos de sangre debe ser obtenido y el tratamiento antimicrobiano debera ser iniciarse de inmediato. La seleccin de los antimicrobianos emprica regmenes est diseado para cubrir las probables patgenos, en base a la edad del paciente y el riesgo especfi co factores (tabla 4), con modifi caciones si la tincin de Gram del LCR es positiva. La capacidad de un agente antimicrobiano para penetrar en el barrera sangre-cerebro es el factor ms importante que determina si efi ciente muerte bacteriana que ocurre en el lquido cefalorraqudeo. La sangre-cerebro-barrera de penetracin es recogido mediante aff propiedad lipoflica, peso molecular, y proteinbinding capacidad de los frmacos, infl amacin de las meninges, y effl ux transporters.102, 103 agentes lipoflicos (Es decir, uoroquinolones fl y rifampicina) penetran relativamente y en el lquido cefalorraqudeo, aunque las meninges no estn infl Amed, mientras que los agentes hidroflicos (es decir, -lactmicos y vancomicina) han disminuido la penetracin en el LCR en la ausencia de infl menngea ammation.102-104 Un factor importante en la eleccin de emprica

los agentes antimicrobianos es la aparicin de antimicrobialresistant los organismos, incluyendo pneumoniae S que es resistentes a la penicilina o cefalosporinas de tercera generacin, y bacilos Gram-negativos que son resistentes a muchos lactmicos -drogas. Por ejemplo, la prevalencia de S. pneumoniae cepas que son relativamente resistentes a penicilina (concentracin inhibitoria mnima [CIM] 0,1 -1 0 ug / mL) o altamente resistentes a la penicilina (CMI mayor que 1,0 mg / mL) est aumentando, y muchos de los neumococos resistentes a penicilina han reducido la susceptibilidad a cefalosporinas de tercera generacin (es decir, cefotaxima y ceftriaxona) .96,97 Los fracasos del tratamiento en las bacterias meningitis, como resultado de organismos multirresistentes tienen sido reported.105 Por lo tanto, el tratamiento emprico para pacientes con meningitis bacteriana en las zonas donde resistentes Las cepas de S. pneumoniae son comunes debe incluir el Adems de la vancomicina (panel). Sin embargo, la penetracin de vancomicina en el LCR se puede reducir en ausencia de la infl amacin menngea y tambin en los pacientes que recibir tratamiento con dexametasona. El tratamiento de pacientes con riesgo de infeccin con L. monocytogenes debe incluir un rgimen sinrgico que contiene ampicilina y un aminoglucsido (Por ejemplo, gentamicina), mientras que un rgimen de bacterias Gram-negativas bacilos con una alta probabilidad de resistencia (por ejemplo, nosocomial meningitis) debe incluir un aminoglucsido (amikacina), adems de tercera generacin o de cuarta generacin cefalosporinas, o meropenem. La penetracin de

por va intravenosa dado aminoglucsidos en el LCR sigue siendo variable o pobre, incluso en presencia de menngea infl amacin, y por lo tanto no puede ser utilizado como monoterapia para bacteriana meningitis.106 Actividad antibacteriana matanza en LCR tambin depende del carga bacteriana en el comienzo del tratamiento. El MIC y concentracin bactericida mnima se estableci en laboratorios mediante el uso de tamao del inculo bacteriano de 10 -10 $ organismos por ml. Sin embargo, algunos pacientes con meningitis bacteriana (por ejemplo, causados por estreptococos del grupo B y S pneumoniae), que tienen muchos organismos sobre la PPC Tincin de Gram es probable que el rendimiento 10 -10 $ $ organismos por ml, 6,76 y los valores de MIC puede ser 100-1000 veces mayor que lo hara normalmente se espera. Por ejemplo, CIMs de -lactama antibiticos, como penicilina contra el grupo B estreptococo, se aumentaron 1000 veces cuando el el tamao del inculo aument de 10 a 10 organismos por mL.107 una cuidadosa monitorizacin de la respuesta a la el tratamiento antimicrobiano por lo tanto una garanta de pacientes con meningitis bacteriana que tienen alta bacteriana carga sobre la base de LCR inicial tincin de Gram. Patrones de susceptibilidad antimicrobiana debe ser establecido para todos los microorganismos aislados de la peste porcina clsica. Para ejemplo, estreptococos del grupo B es normalmente responsable de para la meningitis bacteriana neonatal, y se ha demostrado que uniformemente susceptibles a los antibiticos lactmicos (Por ejemplo, penicilina MIC 0,1 mg / ml o menos), y por lo tanto la penicilina

es en la actualidad el frmaco de eleccin para el grupo B invasiva infeccin por estreptococos incluyendo meningitis.108 Sin embargo, estudios han reportado cepas de estreptococos del grupo B con valores de CIM de penicilina de 0,12 -1 0 mg / ml que tena mutaciones en los destinatarios de unin a penicilina protenas similares a los mecanismos implicados en resistente a la penicilina S pneumoniae.109, 110 el rgimen ptimo emprica para la meningitis causada por la penicilina B grupo no susceptibles estreptococos que incluye cefalosporinas de tercera generacin No se ha establecido. Del mismo modo, la penicilina ha sido el tratamiento estndar para la meningitis meningoccica, pero la resistencia a la penicilina ha evolucionado, con una implicacin del tratamiento failures.111, 112 Un estudio reciente realizado en Espaa inform de un aumento en la incidencia de la penicilina no susceptibles de cepas de N. meningitidis (Por ejemplo, pases de ingreso mediano 0,1 -0 5 mg / ml) del 9,1% en 1986 al 71,4% en 1997.113 Por el contrario, la resistencia relativa a la penicilina (MIC 0,1 mg / mL) se ha demostrado que se producen en el 3-4% de las cepas de meningococo en los EE.UU. y en el 2% de la 137 aislados recuperados entre 2000 y 2006, de ecuatorial de frica subsahariana (la meningitis llamado cinturn) .114,115 Estos hallazgos apoyan el uso de un thirdgeneration cefalosporina de la meningitis meningoccica en las zonas donde la resistencia a la penicilina es frecuente, por lo menos hasta la susceptibilidad a la penicilina se conoce. Los roles potenciales de los nuevos antibiticos lactmicos (Meropenem, cefepime, ertapenem), desarrollado recientemente

quinolonas (moxifl oxacina, gatifl oxacina, gemifl oxacina, garenoxacina), y lipopptidos (daptomicina) en el tratamiento de la meningitis causadas por bacterias resistentes tienen Se ha demostrado en modelos animales de experimentacin meningitis.102 ,106,116-124, por ejemplo, era tan gatifl oxacina ef ective como la combinacin de ceftriaxona y vancomicina contra una cefalosporina altamente resistente cepa neumoccica en una meningitis experimental model.120 Moxifl oxacina y garenoxacina tena LCR bacteriana las tasas de asesinatos que superan las que se encuentran con la combinacin de ceftriaxona y vancomicina frente a La meningitis experimental causada por la vancomicina tolerantes S pneumoniae.124 Sin embargo, ectiveness ef clnica de estos nuevos frmacos antimicrobianos como monoterapia en el tratamiento de la meningitis causada por la penicilina no susceptible cepas de S pneumoniae no ha sido establecido, pero que pueden ser tiles si otras drogas no se puede utilizar, y continu el seguimiento de sensibilidad a los antimicrobianos, incluyendo ms reciente Los agentes, por lo tanto es importante. De inters, la dexametasona no sustancialmente aff ect la penetracin de gemifl oxacina y oxacina moxifl en los CSF.119, 121 Las fluoroquinolonas son No se recomienda su uso en nios menores de 18 aos debido a preocupaciones sobre sus yectos FEP cartlago creciente en experimental animals.125 El tratamiento complementario Las secuelas neurolgicas son frecuentes en los supervivientes de

la meningitis, e incluyen la prdida auditiva, cognitiva deterioro y retraso en el desarrollo. Por ejemplo, el rea metropolitana de Atlanta de Discapacidades del Desarrollo Programa de Vigilancia en 1991 identificacin bacteriana ed la meningitis como la principal causa del desarrollo postnatal de discapacidad, como parlisis cerebral y mental retardation.126 prdida de la audicin ocurre en 22-30% de los sobrevivientes de la meningitis neumoccica en comparacin con 1.8% despus de la meningitis meningoccica En 2007 una revisin Cochrane, el tratamiento adyuvante con dexametasona se asoci con minsculas la mortalidad, y menores tasas de prdida de audicin severa y a largo plazo neurolgica sequelae.128 El benfi co ef ect del tratamiento con dexametasona fue evidente en los adultos con meningitis bacteriana. La dexametasona administrada poco antes o cuando los antibiticos se ha dado fi rst Se ha demostrado que reduce la tasa de prdida de audicin en los nios con meningitis por Hib, pero su benfi co ef eja en la audicin y las secuelas neurolgicas otros no son tan claro frente a meningitis causadas por otros organisms.6, 129 La Academia Americana de Pediatra Comit de Enfermedades Infecciosas sugiere que la dexametasona el tratamiento puede ser considerado para los nios y los nios mayores de 6 semanas con neumococo la meningitis despus de considerar los benefi cios potencial y risks.130 posible El uso generalizado de la dexametasona en nios con

meningitis bacteriana requiere una vigilancia cuidadosa de clnica (Por ejemplo, la curva de la fiebre, la resolucin de sntomas y signos) y bacteriolgicos respuestas al tratamiento antimicrobiano, particularmente en pacientes con meningitis causada por neumococos que son resistentes a la tercera generacin antibiticos, en el que matar bacteriolgica en el lquido cefalorraqudeo depende de la vancomicina. Seguimiento de la clnica respuesta (por ejemplo, la curva de la fiebre) puede ser complicado por el uso de dexametasona. Por ejemplo, la fiebre secundaria (Reaparicin de la fiebre despus de al menos 24 horas sin fiebre) sucede ms comnmente en los pacientes tratados con dexametasona que en aquellos que no lo son (52% vs 24%, p = 0,0009) .6 Adems, la administracin concomitante administracin de la dexametasona y vancomicina puede reducir la penetracin de vancomicina en el LCR en virtud de la antiinfl actividad amatoria de dexametasona, lo que resulta en el tratamiento failure.131 Sin embargo, la actividad bactericida del LCR Se ha demostrado que en nios que tienen meningitis por neumococos resistentes a cefalosporinas, y estos casos deben ser tratados con dexametasona, as como vancomicina y ceftriaxone.132 Otro problema con dexametasona tratamiento es la posibilidad de lesin neuronal, incluyendo la apoptosis del hipocampo en animales de experimentacin con neumoccica y la meningitis por E. coli que recibieron dexamethasone.133, 134 a largo plazo los estudios de seguimiento son, pues, necesarios para hacer frente al ect eff del tratamiento con dexametasona

de todos los resultados cognitivos y neuropsicolgicos en pacientes con meningitis bacteriana. Un reciente estudio multicntrico, doble ciego, aleatorizado en seis pases de Amrica Latina mostr que adjunta tratamiento con glicerol por va oral (1,5 g / kg cada 6 h durante 48 h) evita las secuelas neurolgicas graves en la infancia meningitis (odds ratio 0,31, IC 95% 0.31 -0 76) en comparacin con placebo.135 El glicerol es un agente hiperosmolar, y debido a su seguridad, la disponibilidad de ancho, de bajo costo, y oral administracin, su uso como tratamiento adyuvante en nios con meningitis bacteriana, particularmente en entornos con recursos limitados, es prometedor. Los retos futuros La meningitis bacteriana contina siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en todo el mundo, en particular para las infecciones en los recin nacidos, las personas que viven en pases de bajos ingresos, y las infecciones causadas por los agentes patgenos resistentes a los antimicrobianos (por ejemplo, cephalosporinresistant neumococo) o de los organismos que son difci a tratar (por ejemplo, multi-resistente bacilos Gram-negativos). El xito con el Hib protena-conjugado y S neumococo PCV vacunas en la prevencin de la La meningitis muestra que la identifi cacin de los objetivos de conserva para los anticuerpos opsnicas o bactericida es probable que aumente el desarrollo de programas de vacunacin eff ectantes de la prevencin de la meningitis causada por N. meningitidis y otras bacterias causantes de meningitis. Los avances en la

la secuenciacin del genoma microbiano y genmica funcional enfoques tienden a ser benfi co en la identifi cacin de objetivos microbianos tales. La aparicin de bacterias resistentes a los antimicrobianos se presenta un reto constante para el desarrollo de nuevos bactericida antibiticos para el tratamiento de bacterias meningitis. Otra consideracin importante para el tratamiento de la meningitis bacteriana es la importante morbilidad en los sobrevivientes de la meningitis, las estrategias eff ectantes para prevenir la morbilidad se carece en la actualidad, en parte porque de nuestro conocimiento incompleto de la patognesis de la secuelas neurolgicas asociadas con bacterias meningitis.