Artigo de Opinio Preveno da Dor Fantasma Artigo submetido em 25/9/07; aceito para publicao em 22/7/08

Preveno da Dor Fantasma com Uso de Cloridrato de Amitriptilina

Amitriptyline for Phantom-limb Pain Prevention

Flavia Claro da Silva1, Fabola Ca de Barros Moreno2, Paulo Francisco Mascarenhas Bender3, Carmen Dulce Barros de Carvalho4

Resumo A dor do membro amputado uma seqela comum da amputao de um membro do corpo e, at os dias de hoje, a sua etiologia no est totalmente esclarecida. Embora o seu principal mecanismo de ao seja as alteraes no Sistema Nervoso Central (SNC), se admite que haja tambm influncia dos mecanismos perifricos e psicolgicos. O uso dos adjuvantes, principalmente os antidepressivos tricclicos (ADT), no tratamento deste tipo de dor crnica, amplamente realizado, porm sem resultados consistentes ou com comprovao cientfica. Contudo, o uso dos ADT mostra-se eficaz para tratamento de diversas sndromes lgicas, em parte devido sua ao central de inibio do transporte neuronal e ao bloqueio do transporte de serotonina nas vias supressoras, fato que antecede o seu mecanismo antidepressivo ou psicotrpico propriamente dito. Este artigo de opinio se destina a propor o uso dos ADT como droga preventiva no tratamento da dor do membro fantasma. Palavras-chave: Dor; Membro-fantasma; Antidepressivos tricclicos

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Mdica Anestesiologista, Responsvel pelo Servio de Terapia Analgsica Oncolgica do Instituto Nacional de Cncer (INCA), RJ Coordenadora da Ps-Graduao em Terapia Analgsica Oncolgica do INCA. Ps-Graduao em Geriatria, Mdica Staff do Servio de Dor Crnica do INCA, RJ 3 Mdico Anestesiologista do INCA, RJ 4 Mdica nefrologista, Acupunturista do HEMORIO - RJ. Ps-Graduao em Terapia Analgsica Oncolgica no INCA, RJ Endereo para correspondncia: Flavia Claro da Silva. Praa da Cruz Vermelha, n 23 - Centro - Rio de Janeiro (RJ), Brasil - CEP: 20230-130. E-mail: fla_claro@hotmail.com

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INTRODUO
A dor do membro amputado uma seqela comum da amputao, ocorrendo em at 80% dos pacientes submetidos a este procedimento1. Ela compreende um fenmeno sensitivo subjetivo, com etiologia e fisiopatologia ainda no totalmente conhecidas. Essa sndrome subjetiva inclui: dor residual no coto da amputao, sensao do membro fantasma e dor no membro fantasma. Embora sejam abordadas no mesmo espectro clnico, possuem definies distintas: a "dor fantasma" definida como a sensao dolorosa referente ao membro perdido; a "dor no coto" localizada na extremidade da amputao; e a "sensao do membro fantasma" definida como qualquer sensao no membro perdido, exceto dor2. A dor fantasma mais comum aps amputao de membros superiores ou inferiores, mas tambm pode ocorrer aps amputao de qualquer regio corporal como mama, reto, dente, pnis, lngua e outros. Relatos de alteraes sensitivas subjetivas, como: pontada, queimao, dormncia e cimbra, so comumente descritas na extremidade do membro ou rgo fantasma3. As alteraes do SNC parecem ser o principal mecanismo envolvido neste fenmeno, porm mecanismos perifricos e psicolgicos no esto descartados. Uma fascinante, mas no resolvida questo saber quando e como essas mudanas podero ser prevenidas3. Os psicotrpicos so usados como adjuvantes no tratamento da dor. So frmacos utilizados para outras finalidades que no a dor, mas contribuem na analgesia, no desempenho psquico, no apetite e no sono dos doentes com dor2. Em situaes especficas, so teis na preveno de determinadas patologias4. Entre as vrias medicaes deste grupo, incluem-se os antidepressivos tricclicos (ADT) e, destes, a amitriptilina o mais utilizado no tratamento da dor. A eficcia dos antidepressivos (AD) no tratamento da dor, especialmente a dor crnica neuroptica e/ou por nocicepo5,6,7,8 na profilaxia da enxaqueca9,10 e da neuralgia ps-herptica11,12, est bem documentada em diversos ensaios clnicos, porm o tratamento e a preveno da dor fantasma ainda apresentam resultados inconsistentes. So poucos os tratamentos propostos, sendo a maioria deles baseados em relatos sem comprovao cientfica. Este artigo tem por objetivo rever as propriedades farmacolgicas do cloridrato de amitriptilina e sua possvel ao na preveno da dor fantasma.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DOS ANTIDEPRESSIVOS

DOS ADT Vrios mecanismos esto relacionados eficcia dos AD. Eles so aminas tercirias com efeito antihistamnico. Seu efeito analgsico atribudo, inicialmente, inibio do transporte neuronal (recaptao) de noradrenalina e a um varivel bloqueio no transporte de serotonina nas vias supressoras de dor que, a partir do tronco enceflico, projetam-se nas unidades neuronais do corno posterior da medula espinhal (CPME), e nas estruturas modulatrias enceflicas envolvidas tanto na modulao da dor aguda13 como na dor crnica com depresso 14 . O efeito analgsico independe da modificao do humor, pois se manifesta entre o quarto e quinto dia aps a prescrio, enquanto o efeito antidepressivo ocorre aps a terceira semana15. Apesar do efeito psicotrpico ser importante no doente com dor, este no deve estar relacionado eficcia analgsica dos AD, por esta ser superior de outros psicotrpicos como, por exemplo, os diazepnicos. O metabolismo da maioria dos AD bastante dependente da atividade de isoenzimas hepticas e intestinais do denominado sistema enzimtico P450 (CYP450) com mais de 30 enzimas variantes3. O conhecimento das propriedades farmacolgicas dos AD permanece incompleto, e sua interpretao coerente limitada pela ausncia de uma teoria psicobiolgica integralmente aceita sobre os distrbios do humor14. Doentes com depresso freqentemente queixam-se de dor crnica, assim como outros acometidos de enfermidades, que cursam com dor crnica, apresentam comportamento depressivo. Essas conexes enfatizam a hiptese de que a depresso pode evoluir com dor e esta pode progredir depresso, constituindo-se, assim, o ciclo vicioso dor-depresso-dor13. Os efeitos teraputicos mais freqentes resultantes da aplicao dos AD so: melhora do humor, diminuio do sentimento de culpa, autoconfiana, regulao do sono e do apetite, melhora da memria, em casos de condies operantes associadas, da disposio fsica e psquica, e da dor13.

MECANISMOS DE AO E PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

TOLERNCIA E DEPENDNCIA FSICA

Alguma tolerncia aos efeitos sedativos e anticolinrgicos tende a se desenvolver com o uso continuado dos ADT. Contudo, vrios tipos de AD so utilizados por meses ou anos, com o mnimo risco de perda dos efeitos analgsicos desejveis16,17.

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Ocasionalmente, pacientes mostram dependncia fsica com ADT, como: mal-estar, calafrios, coriza, dores musculares e alteraes do sono aps descontinuidade sbita, particularmente com altas doses18. Tais reaes fisiolgicas descontinuidade dos AD indicam a prudncia de diminu-los gradualmente por uma semana, ou mais, caso necessrio. Os ADT regularmente produzem efeitos autonmicos adversos variados como, por exemplo, os efeitos antimuscarnicos. Estes incluem boca seca e um gosto azedo ou metlico, desconforto epigstrico, constipao, tontura, taquicardia, viso turva (perda da acomodao com risco de glaucoma) e reteno urinria. Os efeitos cardiovasculares abrangem: hipotenso ortosttica com risco de quedas e fraturas19,20, taquicardia sinusal e variveis prolongamentos nos tempos da conduo cardaca, com potencial de arritmias complexas21. Aumento do apetite e ganho de peso, sedao e fadiga so atribuveis aos efeitos centrais dos ADT.

INTERAES MEDICAMENTOSAS E CONTRA-INDICAES

A grande variedade de ao dos AD implica em cuidados como titulao de dose e interao medicamentosa22. O tratamento deve ser iniciado com baixas doses (12,5 - 25 mg/ dia) e titulado conforme o objetivo23,17,10. So citadas, a seguir, as principais interaes e contra-indicaes11: Risco de sobre-dose relativo ao CYP450, devido mesma via de metabolismo em uso concomitante de paroxetina, fluoxetina e quinidina. Hipotenso ortosttica por potencializao com uso de diurticos, anti-hipertensivos e nitratos. Risco de hipertermia, devido sndrome anticolinrgica, quando associados atropina, fenotiazinas e hormnios antitireoideanos. Nveis sricos e txicos se elevam com o uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase (IMAO), aspirina, cloranfenicol, metilfenidato, cimetidina, ranitidina, haloperidol, clorpromazina e lcool; tambm aumentam os efeitos pressricos e cardacos com o uso concomitante de isoproterenol, noradrenalina, adrenalina e anfetaminas. Reduzem os nveis sricos e os efeitos farmacolgicos da levodopa, da fenilbutazona e a eficcia do bretlio. O tabagismo, os corticides e os barbitricos reduzem a concentrao srica dos AD. Crises serotoninrgicas caracterizadas por mioclonias, hiper-reflexia, tremores, aumento do tnus muscular, febre, diarria, delrio ou coma podem ocorrer quando em uso concomitante de triptofano, dextrometorfano e anorticos. Os ADT podem ser usados na gestao, devendo-se

evitar seu uso durante o primeiro trimestre, sendo suspensos duas semanas antes do parto. Tendo os ADT eliminao heptica e renal, em pacientes geritricos ou com a funo de tais rgos comprometida, a dosagem deve ser reduzida a 1/3 ou metade12. A dor crnica uma seqela comum aps cirurgia e representa fonte significativa de incapacidade fsica, emocional e invalidez, levando a considerveis conseqncias econmicas23. Determinadas intervenes, particularmente, amputaes, toracotomias, cirurgias da mama, cirurgia da vescula biliar, cirurgia de hrnia inguinal, apresentam alta incidncia de desenvolvimento dessas sndromes dolorosas23. Atualmente, as causas de amputaes traumticas em pessoas saudveis so os acidentes automobilsticos e as exploses de minas terrestres, entre outras. Nos processos patolgicos, predominam as doenas vasculares perifricas e neoplasias. Hoje, est bem estabelecido que, potencialmente, todos amputados de membros iro experimentar sensaes fantasmas aps a cirurgia. Quando no h dor, os problemas se tornam menores, mas em alguns casos o tratamento torna-se muito difcil. Uma abordagem teraputica clara e racional um desafio a ser superado. O desenvolvimento de modelo animal, simulando dor neuroptica, juntamente com outras pesquisas nesta condio tornam claro que, injria nervosa, se segue uma srie de modificaes no sistema nervoso perifrico e no central e que tais mudanas tm um papel na induo e manuteno da cronificao da dor fantasma24. A incidncia de dor crnica, aps amputao, pode variar de 30% a 83% 24. A dor persistente, aps a cicatrizao e/ou que perdura por um tempo, alm de trs a seis meses, tem sido proposta para definir dor crnica. Outra questo em debate se a dor aguda de forte intensidade causa de dor crnica, aspecto este que nos conduz aos fatores de risco para dor prolongada aps cirurgias como dor prvia cirurgia, leso nervosa transoperatria, vulnerabilidade psicolgica, entre outros. Esses temas tm sido aventados em publicaes recorrentes, como a de Basbaum, concluindo que: "dor persistente deve ser considerada uma doena no sistema nervoso, e no meramente um sintoma de outras condies doentias" 25 . Utilizando modelos que incorporam fatores fisiopatolgicos e psicossociais, Perkins acredita que, a partir dos impulsos nociceptivos contnuos de nervos perifricos lesados, h um incremento da dor aguda e o desenvolvimento precoce da dor crnica de trs a 12 meses. Entende-se, ento, que a preveno pode ser possvel se a sensibilizao puder ser bloqueada.

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CONCLUSO
Considerando o referencial terico citado associado eficcia dos antidepressivos tricclicos na preveno de sndromes dolorosas neuropticas25,26,27, os autores propem o uso da amitriptilina como terapia preventiva perioperatria em pacientes com amputao de membros. O objetivo , se no a supresso total da incidncia de dor, pelo menos o abrandamento da intensidade, reduzindo o sofrimento desses doentes.

REFERNCIAS
1. Probster D, Thuler LCS. Incidncia e prevalncia de dor fantasma em pacientes submetidos amputao de membros: reviso de literatura. Rev Bras Cancerol. 2006;52(4):395-400. 2. Nikolajsen L, Jensen TS. Phantom limb pain. Br J Anaesth. 2001;87(1):107-16. 3. Drummond JP. Neurofisiologia. In: Drummond JP editor. , Dor neuroptica: fisiologia, clnica e teraputica. So Paulo: Atheneu; 2000. p. 1-23. 4. Teixeira MJ, Valle LBS. Psicotrpicos e anticonvulsivantes no tratamento da dor. Dor Coisa Sria. 2005;4(1):14-23. 5. Feinmann C. Pain relief by antidepressants: possible modes of action. Pain. 1985;23(1):1-8. 6. Hart FD. The use of psycotropic in rheumatology. J Int Med Res. 1976;4:15-9. 7. Paoli F, Darcourt G, Corsa P. Note prliminaire sur l'action de l'impramine dans les etans douloureaux. Rev Neurol (Paris). 1960;102:503-4. 8. Regalado RG. Anafranil in the management of long-term pain: a preliminary report. J Int Med Res. 1976;4 Suppl 2:S54-5. 9. Gelenberg AJ. New perspectives on the use of tricyclic antidepressants. J Clin Psychiatry. 1989;50 Suppl: S3. 10. Omoigui S. The pain drugs handbook. St Louis: Mosby; 1995. 11. Dworkin RH. Prevention of postherpetic neuralgia. Lancet. 1999;353(9165):1636-7. 12. Bowsher D. The effects of pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptiline: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pain Sympton Manage. 1997;13(6):327-31. 13. Jales Jr LH, Teixeira MJ. Antidepressivos no tratamento da dor. In: Teixeira MJ, Braum FHOJL, Marquez JO, Lin TY,

editores. Dor contexto interdisciplinar. Curitiba: Maio; 2003. p. 613-31. 14. Oliveira IR, Lima PAP. Depresso e transtornos bipolares. In: Stahl SM. Psicofarmacologia: base neurocientfica e aplicaes prticas. 2a ed. Rio de Janeiro: Medsi; 2002. p. 130-89. 15. Baldessarini RJ. Drugs and treatment of psychiatric disorders. In: Gilman AF, Rall TW, Nies AS, Taylor P editors. , The farcological basis of therapeutics. New York: Pergamon Press; 1990. p. 383-435. 16. Tanigushi K. The effect of imipramine, amitriptyline and clonidine administered by iontophoresis on the oain threshold. Acta Anaesthesiol Belg. 1995;46:121-5. 17. Monks R, Merskey H. Psycotropic drugs. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain. Edinburgh: Churchil Livinstone; 1989. p. 702-21. 18. Viguera AC, Baldessarini RJ, Friedberg J. Discontinuing antidepressant treatment in major depression. Harv Rev Psychiatry. 1998;5(6):293-306. 19. Halle MH, Del Medico VJ, Dilsaver SC. Symptoms of major depression: acute effect of withdrawing antidepressants. Acta Psychiatr Scand. 1991:83(3):238-9. 20. Shatan C. Withdrawal symptoms after abrupt termination of imipramine. Can Psychiatr Assoc J. 1966;11 Suppl 9:S150-8. 21. Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, Baugh DK, Melton LJ 3rd. Psycotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med. 1987;316(7):363-9. 22. Roose SP Modern cardiovascular standards for psychotropic . drugs. Psychofarmacol Bull. 1992;28(1):35-43. 23. Jaffe JH, Martin WR. Opioid analgesics and antagonists. In: Gilman AF, Rall TW, Nies AS, Taylor P, editors. The farmacological bases of therapeutics. New York: Pergamon Press; 1990. p. 485-521. 24. Nathan IK, Musselman DL, Schatzberg AT, Nemeroff CB. Biology of mood disorders. In: Schatzberg AT, Nemeroff CB, editors. Textbook of psycopharmacology. Washington: American Psychiatric Press; 1995. p. 439-77. 25. Basbaum AI. Spinal mechanisms of acute and persistent pain. Reg Anaesth Pain Med. 1999;24(1):59-67. 26. Perkins FM, Kehlet H. Cronic pain as an outcome of surgery: a review of predictive factors. Anaesthesiology. 2000;93(4):1123-33. 27. McQuay HJ, Tramr M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neurphatic pain. Pain. 1996;68(2-3):217-27. Comment in: Pain. 1998;75(1):160-1.

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Abstract Phantom-limb pain is a common sequela of amputation. Its etiology is not well known yet. Central changes seem to be a major determinant of phantom-limb pain, however peripheral and psychological factors may contribute to it. Among all of pharmacological interventions, tricyclic antidepressants seem to be one of the treatments of choice, although there have been no controlled studies of these agents for the approach of phantom-limb pain. Besides, tricyclic antidepressants are worldwide used in the treatment of a great variety of pain syndromes, especially those which have neurophatic aspects. The purpose of this opinion article is to propose the use of the tricyclic antidepressants to the prevention of the phantom-limb pain phenomena. Key words: Pain; Phantom limb; Antidepressive agents, tricyclic

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