Hepatites txicas e Medicamentosas

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O fgado o principal rgo envolvido no metabolismo e na eliminao de substncias. A toxicidade heptica pode ser induzida por drogas ou toxinas. Estas provocam uma leso heptica que pode ser causada pela inalao, ingesto ou administrao parentrica de inmeros agentes farmacolgicos e qumicos. Estes incluem as toxinas industriais e, mais frequentemente, os agentes farmacolgicos teraputicos, no descorando as drogas de abuso, produtos naturais e medicinas alternativas. A toxicidade heptica a manifestao mais comum de reaco adversa a drogas, motivando a suspenso do licenciamento e da comercializao de inmeras substncias, tendo em conta que mais de 1100 medicamentos prescritos so considerados potencialmente hepatotxicos. Apesar de subestimada na populao geral devido sua incidncia reduzida (7,6 por milho de habitantes/ano), a toxicidade heptica constitui uma das principais causas de falncia heptica aguda. Em doentes com toxicidade heptica induzida por frmacos est associada uma mortalidade estimada em 12% por novos casos/ano, com desenvolvimento de ictercia e a elevao das transaminases. A expresso clnica das reaces txicas est relacionada com as propriedades biolgicas do agente farmacolgico e com as caractersticas individuais do doente, sejam elas geneticamente determinadas ou relacionadas com a idade, consumo de lcool, administrao concomitante de outros frmacos e existncia prvia de doena heptica.

Metabolizao Heptica A maioria dos medicamentos e toxinas so absorvidos no tracto gastrointestinal ou por via parentrica e apenas alguns atravs da pele e vias areas. O fgado um alvo principal de toxicidade, por ser um rgo central no seu metabolismo. Cerca de 30% do volume sanguneo corporal total passa pelo fgado a cada minuto graas sua anatomia lhe proporcionar um elevado contacto entre o plasma e o hepatcito. A dupla circulao pela artria heptica e veia porta permite que o sangue proveniente do intestino seja imediatamente depurado. A depurao heptica depende da eficcia das enzimas metabolizadoras, do fluxo sanguneo heptico, da ligao s protenas plasmticas e da depurao intrnseca dessa substncia, ou seja, do seu grau de lipossolubilidade e peso molecular. Substncias com uma elevada depurao intrnseca so mais facilmente captadas pelo tecido heptico e tm um elevado metabolismo de primeira-passagem, sendo o factor limitante do seu metabolismo o prprio fluxo sanguneo heptico, o qual pode ser medido

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usando o corante verde de indocianina. Por outro lado, so substncias ineficazes como frmacos orais, dada a sua rpida inactivao (ex: nitroglicerina, lidocana). Substncias com baixa depurao intrnseca tm um metabolismo dependente da eficcia dos sistemas enzimticos e independente do fluxo sanguneo. Por exemplo, a teofilina. O metabolismo das drogas que ocorre no fgado envolve dois tipos de reaces bioqumicas, conhecidas como reaces de fase I e de fase II, em que o frmaco pode sofrer uma ou mais transformaes at que se produza um composto com possibilidade de excreo. Assim, o objectivo da metabolizao heptica tornar o frmaco mais hidrossolvel, para a excreo renal ou biliar, sendo o seu peso molecular um dos factores determinantes da via de excreo. Reaco de fase I envolve os complexos Citocromo C reductase e Citocromo P450, que efectuam reaces de hidroxilao e oxidao, tendo como co-factor o NADPH citoslico. Outras reaces alternativas envolvem lcool-desidrogenases e reaces de metilao. Reaco de fase II envolve a conjugao do frmaco ou do metabolito com pequenas molculas endgenas, de forma a aumentar a sua polaridade.

Mecanismos de leso heptica / Hepatotoxicidade As reaces hepatotxicas so divididas em intrnsecas ou de toxicidade directa e idiossincrsicas. As reaces intrnsecas acontecem de uma forma previsvel, dependente da dose e com uma curta fase de latncia. Exemplos clssicos so o tetracloreto de carbono, tricloroetileno, fsforo, tetraciclinas, paracetamol, toxina de Amanita phalloides. J as idiossincrticas so as mais preocupantes, pois so responsveis por eventos raros e imprevisveis, muitas vezes independentes da dose, usualmente a nveis teraputicos. Para detectar um evento txico idiossincrtico so necessrias exposies em diversos pacientes, pois provocado por uma susceptibilidade individual incomum e no por toxicidade intrnseca do agente. Apresentam uma baixa incidncia, uma fase de latncia varivel e

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geralmente esto envolvidos mecanismos imunolgicos. Assim, dentro da toxicidade idiossincrtica, podemos definir aquelas de mecanismo de hipersensibilidade (alrgica) e as formas no relacionadas hipersensibilidade (no-alrgica). As manifestaes sistmicas so frequentes (febre, rash, artralgias, eosinofilia, leucocitose, aparecimento de auto-anticorpos). As leses anatomopatolgicas so incaractersticas e no uniformes. Por exemplo: halotano, isoniazida, clorpromazina. Uma substncia pode ser intrinsecamente hepatotxica ou pode dar origem a um metabolito txico que o tecido heptico tenha ou no capacidade de depurar. Se no a tiver ou caso essa capacidade seja ultrapassada, quer por ineficcia dos sistemas enzimticos hepticos, quer por elevada concentrao local, existem vrios mecanismos pelos quais pode surgir leso no tecido heptico.

Leso celular metablica dos hepatcitos Os mecanismos de agresso podem ser por ligao covalente a estruturas celulares, peroxidao lipdica, reaces de oxidao ou depleo de glutatio. Destas agresses celulares podem resultar alteraes mitocondriais, alteraes no citoesqueleto celular ou alteraes da homeostase inica. Dependendo da dimenso do envolvimento mitocondrial e do equilbrio entre os factores activadores/inibidores de vias intracelulares de sinalizao (protenas Bcl2 e caspases) o destino da clula poder ser a necrose ou a apoptose, sendo a primeira situao geradora de mecanismos inflamatrios.

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Participao de outras clulas hepticas Os hepatcitos lesados podem libertar produtos de peroxidao lipdica, intermedirios reactivos de oxignio e IL 8, activando por estes meios as clulas de Kupffer. Estas libertam citocinas como TNF, IL 1, IL 8 e tambm intermedirios reactivos de oxignio (IRO), que podem lesar directamente os hepatcitos e activar outras clulas como as clulas de Ito do fgado, responsveis pelo desencadear de fibrose heptica, e as clulas endoteliais dos vasos sanguneos, que favorecem o recrutamento e activao de polimorfonucleares.

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Activao de mecanismos imunes Apesar de estar intimamente interligado com a resposta inflamatria leso celular, este mecanismo mais leve e direccionado.

A formao de um metabolito txico pode conduzir a ligaes covalentes com estruturas celulares originando um hapteno que apresentado aos linfcitos pelos macrfagos, que desencadeiam uma resposta imune direccionada quer aos haptenos (self modificado) quer as estruturas celulares ntegras.

Factores de risco para hepatotoxicidade Apesar das reaces de hepatotoxicidade serem quase sempre imprevisveis, existem vrios factores predisponentes. Os idosos apresentam uma depurao heptica diminuda, devido a um menor volume heptico e fluxo sanguneo. A hepatotoxicidade rara nas crianas, mas formas de reaco idiossincrticas a certos frmacos tm uma incidncia superior dos adultos. De uma forma geral as mulheres so mais propensas hepatotoxicidade. A combinao de vrias substncias indutoras do citocromo P450 e/ou a inibio da oxidao microsomal, ou a ingesto simultnea de lcool, pode ter um efeito sinrgico e no aditivo na toxicidade heptica de cada droga considerada isoladamente. A ocorrncia anterior de doena heptica, principalmente a cirrose, condiciona a metabolizao, diminuindo o fluxo sanguneo heptico e a sntese de protenas como a albumina. As reaces de conjugao, e particularmente as de oxidao, tambm esto comprometidas. Igualmente, a insuficincia renal, por dificultar a excreo de frmacos ou metabolitos, uma predisponente bvia.

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A obesidade modifica a distribuio e a metabolizao de frmacos muito lipossolveis. Exposies precedentes a determinados frmacos podem contribuir, por um mecanismo de sensibilizao, para reaces hepatotxicas mediadas imunologicamente. A infeco VIH/SIDA, a raa negra, as deficincias nutricionais e polimorfismos genticos de enzimas, parecem favorecer a hepatotoxicidade de vrias substncias.

Tipo de leso heptica e classificao laboratorial Classicamente, esto descritos trs padres de reaco hepatotxica: citoltica, colesttica ou mista, consoante os valores da ALT, fosfatase alcalina e da relao entre eles.

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No Quadro seguinte apresentam-se os vrios tipos de leso heptica possveis num contexto de hepatotoxicidade.

Diagnstico O diagnstico de toxicidade heptica constitui um desafio diagnstico, pois pressupe um elevado ndice de suspeio e a excluso de outros diagnsticos diferenciais. O diagnstico precoce fundamental, pois a suspenso da substncia agressora pode prevenir a evoluo para formas mais severas ou crnicas da doena. No h marcadores especficos ou testes para a hepatite txica, pelo que geralmente o diagnstico clnico. A abordagem inclui estudo serolgico, com determinao de marcadores

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vricos e auto-imunes, ecografia abdominal e a identificao de potenciais factores de confuso, tais como hipotenso, spsis, insuficincia cardaca e nutrio parentrica. Existe um sistema de avaliao de causalidade de leso heptica, por uma determinada substncia, denominado escala CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). Este sistema inclui critrios cronolgicos, factores de risco prvios do doente, teraputica concomitante, discriminao de outras causas de doena heptica, dados bibliogrficos e resposta reintroduo da teraputica. A pontuao final classifica a relao de casualidade como: Definitiva ou altamente provvel (> 8), Provvel (6-8), Possvel (3-5), Improvvel (1-2), Excluda (0). Por outro lado, foi proposta uma escala de diagnstico mais simples, por autores portugueses, escala M&V, que apesar de um poder de excluso inferior CIOMS, parece ter utilidade na prtica clnica, uma vez que foi validada numa populao portuguesa.

Tratamento A suspenso do agente suspeito de toxicidade a primeira medida a adoptar logo que se detecte qualquer sinal sugestivo de reaco adversa. O tratamento , essencialmente, de suporte. No caso de toxinas directas, o envolvimento heptico no deve desviar a ateno de potenciais danos noutros rgos, nomeadamente no rim. Quando se estabelece hepatite fulminante, o transplante heptico pode ser a nica alternativa.

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