Universidad de Costa Rica Facultad de Medicina

Departamento de Farmacologa y Toxicologa Clnica FR- 0401 Farmacologa para Enfermera

Conferencia: CUSHING IATROGNICO

Profesores: Dra. Lizbeth Miranda Gmez Dr. Nien Tsung Weng Huang

Estudiantes: Joscelyn lvarez Moraga Sergio Cascante Hernndez Carolina Solano Crdoba Graciela Solano Quirs

II Ciclo 2012
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Sndrome de Cushing Iatrognico El sndrome de Cushing (en honor a Harvey Cushing, quien describi por primera vez e l trastorno en 1932) (Silverthorn, 2008) se refiere a las manifestaciones clnicas inducidas por la exposicin crnica a excesos de glucocorticoides y puede resultar de varias causas, se puede dar de forma espontnea, pero por lo general surge por causas iatrognicas, cuando se administran glucocorticoides para tratar enfermedades inflamatorias, esto independientemente de la va de administracin, y en ocasiones aparece solamente un mes despus de iniciar el tratamiento, no obstante, la rapidez en la instauracin del cuadro, as como su severidad, depende en gran medida de la potencia relativa y tiempo de uso del corticoide empleado (Bertagna, et al, 2009). En la enfermedad de Cushing (no iatrognica) hay una hipersecrecin (a causa de un tumor en hipfisis) de ACTH hipofisaria con prdida de su ritmo circadiano. El aumento de ACTH induce hiperplasia suprarrenal bilateral e hipersecrecin de cortisol. Las clulas corticotropas de la hipfisis sana se encuentran atrficas debido a retroalimentacin negativa de cortisol. Tambin las clulas corticotropas tumorales mantienen cierta capacidad de retroalimentacin negativa, disminuyendo la secrecin de ACTH en respuesta a mayores aumentos de cortisol o glucocorticoides sintticos (como dexametasona) (Lahera y Varela, 2008).
Entre los frmacos corticoides de uso clnico habitual que provocan Cushing iatrognico debido a su consumo prolongado se encuentran: Hidrocortisona o Cortisol, Cortisona, Prednisona, Metilprednisona, Deflazacort, Fludrocortisona, Triamcinolona, Parametasona, Betametasona y Dexametasona (Galofr, 2009).

El sndrome de Cushing de origen iatrognico o exgeno presenta algunas diferencias con el endgeno ( Galofr, 2009) pero, todos tienen en comn el exceso crnico de cortisol en el cuerpo, adems, es frecuente a ambas formas (endgeno y exgeno), efectos secundarios como la presencia de intolerancia a la glucosa, obesidad centrpeta, lesiones purpreas, miopata y osteoporosis, siendo esta ltima una de sus complicaciones ms severas. En el endgeno suelen concurrir los efectos glucocorticoides, mineralcorticoides y con frecuencia tambin aparecen las consecuencias del exceso de andrgenos. Por el contrario en el exgeno (con excepcin de los enfermos tratados con hidrocortisona) raramente hay hipokalemia. Son rasgos caractersticos del exgeno, si bien no muy frecuentes, los siguientes: cataratas subcapsulares posteriores, pancreatitis, paniculitis, necrosis sea avascular (tpica de cabeza de fmur o hmero) e hipertensin endocraneal. En el exgeno son menos importantes, aunque pueden ocurrir, la presencia de hipertensin, hirsutismo, acn, alteraciones menstruales y disfuncin erctil. Los corticoides endgenos se asoc ian con ms frecuencia a depresin, pero la euforia es ms comn en el cuadro exgeno. El exgeno causa o empeora el glaucoma con ms frecuencia (Galofr, 2009). Adems de lo anterior, las personas con sndrome de Cushing suelen presentar algunos signos y sntomas, sin embargo, ninguno de esos sntomas es suficientemente especfico del sndrome, lo que en muchas ocasiones dificulta el diagnstico, sin embargo, la aparicin de varios de los signos y sntomas aumenta el ndice de sospecha. El sntoma ms frec uente es la obesidad progresiva, la cual suele distribuirse, afectando cara, cuello y tronco (obesidad centrpeda), y suele respetar las extremidades, presentado en muchas ocasiones atrofia muscular, sin embargo, la obesidad generalizada no excluye el sndrome de cushing, ya que puede estar presente de forma no infrecuente entre adultos con sndrome de cushing. En nios es tpica la obesidad generalizada con retraso del crecimiento. La acumulacin de grasa facial origina sntomas tpicos como la cara de luna llena, acompaado de pltora en mejillas, cara anterior del cuello y zona torcica fotoexpuesta. la joroba de bfalo y prdida del hueco supraclavicular confieren al paciente el aspecto del cuello gordo y corto. La debilidad muscular es muy frecue nte. Las manifestaciones cutneas del sndrome de Cushing se derivan de la atrofia cutnea, con adelgazamiento del estrato corneo y prdida de la grasa subcutnea, dejando ver a trasluz los vasos sanguneos subcutneos. Existe cicatrizacin lenta de las heridas menores y una tendencia a la ~2~

dehiscencia de suturas de heridas quirrgicas. La fragilidad capilar se debe a la prdida de tejido celular subcutneo. Hay tendencia a la aparicin de mltiples hematomas ante mnimos traumatismos o en zonas de venopuncin. A menudo es difcil mantener una va venosa heparinizada. El estiramiento de la piel atrfica causa las tpicas estras vinosas, que caractersticamente son gruesas y de color prpura (Lahera y Varela, 2008). Mecanismo en la Secrecin de Cortisol y ante la Administracin Exgena de Glucocorticoides La va de control para la secrecin de Cortisol se conoce como va hipotlamo-hipfisis anterior- corteza suprarrenal. Esta va comienza con la hormona liberadora de corticotropina hipotalmica (CRH), que es secretada en el sistema porta hipotlamo-hipofisario y transportada hacia la adenohiposis. La CRH estimula la liberacin de la hormona adenocorticotrpica (ACTH o corticotropina) desde la adenohipfisis. La ACTH a su vez acta sobre la corteza suprarrenal promoviendo sntesis y la liberacin de Cortisol. El Cortisol luego acta como una seal de retroalimentacin negativa, inhibiendo la secrecin de ACTH y CRH (Silverthorn, 2008). La administracin exgena de glucorticoides tiene un efecto de retroalimentacin negativa sobre el hipotlamo e hipfisis anterior y puede inhibir la produccin de CRH y ACTH respectivamente. Sin la estimulacin por ACTH, las clulas suprarrenales que producen cortisol se atrofian (Silverthorn, 2008). Diagnstico (Bertagna, et al, 2009 y Sharma y Nieman,2011) Se basa en la hipernatremia, hiperglucemia, hipocalemia, disminucin del nmero de eusinfilos y desaparicin del tejido linfoide. Se requieren mediciones plasmticas de cortisol suelen obtenerse varias muestras de sangre para determinar si hay variacin diurna normal de los valores plasmticos, misma que con frecuencia desaparece en caso de disfuncin suprarrenal. Si se requieren varias muestras de sangre, es indispensable que se obtengan a las horas especificadas y que se anote la hora y fecha de recoleccin en la solicitud. La prueba utilizada con mayor frecuencia para detectar causas hipofisarias y suprarrenales de sndrome de Cushing es la prueba de supresin nocturna de la dexametasona, que puede realizarse con el paciente como externo.El estrs, la obesidad, la depresin y los medicamentos como agentes anticonvulsivos, estrgeno y rifampicina pueden elevar estos niveles falsamente. Otros estudios diagnsticos incluyen una prueba urinaria cada 24 hrs de cortisol libre y una prueba de supresin a dosis elevadas y bajas de dexametasona. Las pruebas de supresin a dosis elevadas y bajas son similares al aprueba nocturna, pero varan en la dosis y el momento de la aplicacin. La medicin de la ACTH plasmtica mediante radioinmunoanlisis se utiliza en conjuncin con la prueba de de supresin a dosis elevadas para distinguir los tumores hipofisarios de los sitios ectpicos de la produccin de ACTH como el sndrome de Cushing. La elevacin tanto de los niveles de ACTH como de cortisol es indicativa de enfermedad suprarrenal. Es posible realizar una tomografa computadorizada, un ultrasonido u obtener imgenes por resonancia magntica para localizar tejido suprarrenal y detectar tumores de dicha glndula. Tratamiento del Sndrome de Cushing El tratamiento quirrgico ofrece posibilidades de curacin, este debe ser el de eleccin en el paciente con Sndrome de Cushing de cualquier causa. El tratamiento apropiado para el Sndrome de Cushing dependiente de ACTH es la extirpacin quirrgica del tumor responsable de la hipersecrecin de esta hormona, ya se trate de un adenoma hipofisario o de un tumor ectpico. En los casos de hipercortisolismo de origen suprarrenal el tratamiento inicial ha de ser la ciruga suprarrenal, que ser unilateral en los casos de adenoma o bilateral en los casos de hiperplasia ~3~

suprarrenal macro o micronodular. (Sorto & Girn, 2011). En ocasiones cuando ninguna de las pruebas de imagen es capaz de localizar el origen del tumor secretor de ACTH y si el paciente no responde a tratamiento farmacolgico, es prudente proceder a suprarrenalectoma bilateral, con buena respuesta clnica. En caso de que se hayan extrado las suprarrenales en este caso se deber tomar de por vida glucocorticoide (como la cortisona) junto con el mineralocorticoide fludrocortisona. (Sorto & Girn, 2011). Como ya se describi anteriormente el tratamiento con cortisol en altas dosis durante ms de una semana puede producir hipercortisolismo, tambin conocido como sndrome de Cushing. Por esta razn es esencial que los pacientes que reciben esteroides reduzcan sus dosis gradualmente en lugar de detener abruptamente el frmaco, lo que les da a las glndulas hipfisis y suprarrenal la posibilidad de recuperarse. (Silverthorn, 2008). Tambin se utilizan para tratar este sndrome agentes inhibidores de la secrecin de ACTH como: Ciproheptadina, cido valproico, reserpina, octretida. O tambin se pueden utilizar agentes inhibidores de la secrecin de cortisol: Mitotane, aminoglutetimida, metopirona, trilostane, ketoconazol. (Sorto & Girn, 2011). Los agonistas de dopamina tambin son una opcin de tratamiento para dicho Sndrome de Cushing (Petrossians & Thonnard, 2010). Adems, se pueden utilizar combinaciones farmacolgicas; la combinacin de varios frmacos presenta la ventaja de que pueden utilizarse a dosis menores de las que seran necesarias en los casos de monoterapia, con lo que se reduce la incidencia de aparicin de efectos adversos. (Sorto & Girn, 2011). Manejo adecuado de corticoides para evitar efectos secundarios Antes de administrar corticoides a un paciente se debe evaluar varios aspectos, como el de identificar bien cules son los objetivos del tratamiento. Adems durante el tratamiento, se debe evaluar frecuentemente la eficacia del tratamiento y si se va logrando el fin previsto, segn criterios objetivos y si no se alcanza el objetivo teraputico, si aparecen complicaciones o si se ha alcanzado el mximo beneficio debe suspenderse. No basta la sensacin subjetiva del enfermo de encontrarse mejor. En ocasiones se requiere ajustar las dosis, ya que hay variabilidad individual. El reto no es slo administrar la cantidad adecuada, sino imitar el ritmo circadiano, tambin y atendiendo a la vida media de la mayora de corticoides artificiales, se prefiere dar los corticoides en dosis nica diaria en lugar de dividir la toma en dos dosis. Hay estudios que parecen indicar que el empleo de tratamiento a das alternos reduce los efectos secundarios, sin que se merme su eficacia teraputica. Esta estrategia se ha indicado en diversas enfermedades como sndrome nefrtico, asma, sarcoidosis, colitis ulcerosa y artritis reumatoide. Sin embargo no todos los autores reconocen esta ventaja, entre otras razones porque desgraciadamente no es til en aquellos pacientes que requieren altas dosis de corticoides. En la actualidad raramente se emplea la pauta alterna porque por lo general los pacientes que responden a esta estrategia, en rigor, apenas necesitan corticoides (Galofr, 2009). Los corticoides pueden ser administrados por diferentes vas. Es importante conocer las ventajas y limitaciones de cada una de ellas. La mala eleccin de la va suele implicar un mayor iatrogenismo, mayores costes y menor eficacia teraputica. Es bien conocido que los corticoides inhalados llegan a suprimir el eje hipofiso-adrenal, especialmente el tratamiento con fluticasona y pueden llegar a causar un sndrome de Cushing. Estos efectos secundarios en ocasiones pueden revertir si se suspende el tratamiento con fluticasona y se inicia con budesonida. Dada la frecuencia de efectos secundarios, tal como se ha indicado, se debe emplear siempre la mnima dosis. En esta lnea se debe considerar que el iatrogenismo asociado a la corticoterapia ocurre no solo en el paciente que ya tenga alguna de estas enfermedades sino tambin porque algunos de stos procesos podran aparecer durante el curso del tratamiento. Esta evaluacin facilita tomar las medidas profilcticas adecuadas ( Galofr, 2009). ~4~

Bibliografa: Bertagna X., Guignat L., Groussin L. y Bertherat J. (2009). Cushings Disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Elsevier. 23 607-623. doi:10.1016/j.beem.2009.06.001 Galofr, J.C. (2009). Manejo de los corticoides en la prctica clnica. Rev. Med. Univ. Navarra/Vol. 53(1) 9-18. Lahera V., M. y Varela D.C., C. (2008). Prevalencia, etiologa y cuadro clnico del sndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 56(1):32-9. Recuperado de: http://www.seen.es/pdf/areas%20tematicas/hipofisis/prevalencia%20etiologis%20cushing .pdf Petrossians, P. & Thonnard, A.(2010). Medical Treatment in Cushings Syndrome: Dopamine Agonists and Cabergoline. Neuroendocrinology. Sep2010 Supplement, Vol. 92, p116-119. 4p. 1. Sharma, S. y Nieman, L. (2011). Cushings Syndrome: All variants, detection, and treatment. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. Elsevier. 40 (2011) 379391. Silverthorn D (2008). Fisiologa Humana: Un Enfoque Integrado. Cuarta Edicin. Editorial Mdica Panamericana. Sorto, H. & Girn, G. (2011). Sndrome de Cushing: Principios bsicos. Revista. Facultad de ciencias mdicas. Recuperado desde: http://scholar.googleusercontent.com/scholar?q=cache:ExtVk5lNQyUJ:scholar.google.com/ +tratamiento+de+cushing+iatrogenico&hl=es&lr=lang_es&as_sdt=0

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