ANEXO N 2: BUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA PARA PRODUCTOS FARMACUTICOS ESTRILES 1. Consideraciones generales 2. Control de calidad 3. Sanitizacin 4.

Fabricacin de preparados estriles 5. Esterilizacin 6. Esterilizacin Terminal 7. Proceso asptico y esterilizacin por filtracin 8. Tecnologa de aislador 9. Tecnologa de soplado/llenado/sellado (Blow/fill/seal) 10. Personal 11. Locales 12. Equipo 13. Acabado de productos estriles Referencias : OMS Technical Report Series, No. 961, 2011 1. Consideraciones generales 1.1. La produccin de preparaciones estriles deben llevarse a cabo en reas limpias, el ingreso a las cuales debe ser a travs de esclusas, para el personal y / o para materiales y equipos. Las reas limpias deben mantenerse en un nivel adecuado de limpieza y deben estar dotadas de aire filtrado con de filtros de eficiencia comprobada. 1.2. Las operaciones de preparacin de los materiales como los que implican envases y cierres (tapones y casquetes), preparacin de productos, llenado y esterilizacin deben realizarse en zonas separadas, dentro de las reas limpias. Estas reas se clasificaron en cuatro grados (ver seccin 4). 1.3. Las operaciones de fabricacin se clasifican en dos categoras: aquellos en que el producto es esterilizado en forma terminal, y aquellos en que el producto es elaborado aspticamente en algunas o todas las etapas (ej. Luego de filtracin esterilizante)(ej. a partir de materias primas estriles).

2. Control de calidad 2.1. La prueba de esterilidad a la que se somete el producto terminado slo se debe considerar como la ltima de una serie de medidas de control, mediante las cuales se asegura la esterilidad. La prueba debe ser validada para los productos implicados. 2.2. Las muestras tomadas para las pruebas de esterilidad deben ser representativas de todo el lote y en particular incluir muestras tomadas de las partes del lote que se consideren de mayor riesgo de contaminacin, por ejemplo: en el caso de los productos que se han llenado aspticamente, las muestras deben incluir envases llenados al inicio y al final del lote y despus de cualquier interrupcin significativa del trabajo. para los productos que han sido esterilizados por calor en sus envases finales, debe considerarse la toma de muestras de la parte que potencialmente sea la ms fra de la carga. 2.3. La esterilidad de un producto terminado est garantizada por la validacin del ciclo de esterilizacin para el caso de productos

esterilizados en forma terminal, y para aquellos productos elaborados en forma asptica mediante ensayos de "simulacin de llenado con medios de cultivo " o "media fill". Se deben revisar los registros de los procesos de los lotes (batch-records), y en el caso de los procesos aspticos, los registros de calidad ambiental, deben ser examinados en conjunto con los resultados de las pruebas de esterilidad. El procedimiento de la prueba de esterilidad, debe ser validado para cada producto. Para la validacin y evaluacin del desempeo de la prueba de esterilidad deben ser usados mtodos farmacopeicos. 2.4. Para productos inyectables, tanto el agua para inyectables, los productos intermedios, y los productos terminados, se debe monitorear la presencia de endotoxinas, utilizando un mtodo establecido por farmacopea que ha sido validado para cada tipo de producto. Para las soluciones parenterales de gran volumen, el control de agua o de productos intermedios siempre se debe hacer, adems de los ensayos requeridos por la monografa aprobada para el producto terminado. Cuando una muestra no pasa una de las pruebas, la causa debe ser investigada y es necesario tomar las medidas de accin. Mtodos alternativos a los de las farmacopeas pueden utilizarse si estn validados, justificados y autorizados. 2.5. Pueden utilizarse mtodos microbiolgicos rpidos para reemplazar los mtodos microbiolgicos tradicionales, y obtener antes resultados de calidad microbiolgica, Ej. agua, medio ambiente y carga biolgica (bioburden), podran ser considerado siempre que estn debidamente validados y se desarrolle una evaluacin comparativa del mtodo rpido propuesto, contra el mtodo de farmacopea. 3. Sanitizacin 3.1. La sanitizacin de las reas limpias es especialmente importante. Deben limpiarse frecuentemente y en profundidad, de acuerdo a un programa escrito aprobado. Debe ser usado ms de un tipo de sanitizante (deben alternarse).Se debe monitorear en forma regular, para detectar contaminacin o la presencia de un organismo contra el cual el procedimiento de limpieza no sea efectivo. Las interacciones entre los diferentes materiales de limpieza deben ser validadas. Una apropiada validacin de limpieza debe llevarse a cabo para garantizar que residuos del sanitizantes pueden ser detectados y removidos por el proceso de limpieza. 3.2. Los sanitizantes y detergentes deben ser controlados para detectar posible contaminacin microbiana; las diluciones deben mantenerse en recipientes limpios y solamente almacenados por perodos definidos al menos que sean esterilizados. Los sanitizantes y los detergentes utilizados en reas grado A y B deben ser estriles antes de su uso. 3.3. El programa de sanitizacin debe incluir tambin un agente esporicida ya que muchos sanitizantes comunes no son efectivos contra las esporas. La eficacia de los procedimientos de limpieza y sanitizacin debe ser demostrados. 3.4. La fumigacin de las reas limpias puede ser til para reducir la contaminacin microbiana en lugares inaccesibles. 4. Fabricacin de productos estriles 4.1. Las reas limpias para la fabricacin de productos estriles se clasifican de acuerdo a las caractersticas ambientales requeridas. Cada operacin

de fabricacin requiere un determinado nivel de limpieza ambiental en condiciones de operacin, para reducir al mnimo los riesgos de contaminacin microbiana o por partculas del producto o materiales que estn siendo manipulados. 4.2. La informacin detallada respecto de los mtodos de determinacin de limpieza microbiolgicos y partculas del aire, superficies, etc., no se da en esta gua. 4.3. Debe ser utilizada la norma ISO 14644-1 (2) para la clasificacin de la limpieza de acuerdo a la concentracin de partculas suspendidas en el aire (determinacin del nmero de sitios de muestreo, el clculo del tamao de la muestra y la evaluacin de la clasificacin de acuerdo a los datos obtenidos). 4.4. La Tabla 1 tambin debe ser aplicada para definir los niveles a ser usados como base para el monitoreo de partculas en reas limpias. 4.5. Para la fabricacin de productos farmacuticos estriles, se distinguen cuatro grados de reas limpias: Grado A: Es el rea para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado y realizacin de conexiones aspticas. Normalmente, estas condiciones se logran usando una estacin de trabajo de flujo de aire unidireccional. Los sistemas de flujo de aire unidireccional deben proporcionar una velocidad homognea del aire de 0.36-0.54 m / s (valor orientativo) en una posicin de trabajo definido de 1530 cm por debajo del filtro terminal o del sistema distribuidor de aire. La velocidad a nivel de trabajo no debe ser inferior a 0,36 m/s. La uniformidad y la eficacia del flujo unidireccional de aire, debe ser demostrado mediante la realizacin de las pruebas de visualizacin, de flujo de aire. Grado B: Es el rea de entorno a la de grado A, en la preparacin y llenado asptico. Grados C y D: Son reas limpias para llevar a cabo etapas menos crticas en la preparacin de productos estriles o para llevar cabo actividades en las que el producto no est directamente expuestos (Ej., conexiones aspticas con conectores aspticos y operaciones en un sistema cerrado). 4.6. Se pueden usar flujo de aire unidireccional y velocidades menores en aisladores y gabinetes con guantes 4.7. Con el fin de alcanzar grados de aire B, C y D el nmero de renovaciones de aire debe ser apropiado para el tamao de la sala, equipamiento personal presente en ella. 4.8. Los filtros de aire de alta eficiencia para partculas (HEPA) instalados deben estar sujetos a pruebas de fugas, de acuerdo con la norma ISO14644-3(3) se recomienda un intervalo de 6 meses (2 veces al ao), pero que no exceda de 12 meses. El propsito de realizar pruebas peridicas de fugas es asegurar que el medio filtrante, el marco del filtro y el sellado estn libres de fugas. El aerosol seleccionado para la prueba de fuga del HEPA no debera promover crecimiento microbiano y debe estar compuesto por un nmero o masa suficiente de las partculas. Se permiten parches en el filtro HEPA realizados por el fabricante del filtro y en la operacin in situ, siempre que el tamao de los parches y procedimientos cumplan las recomendaciones de la norma ISO1822-4(4).

Clasificacin de reas limpias y dispositivos de aire limpio 4.9. Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio se clasificaran de acuerdo con la norma ISO 14644 (2-3, 5-7). 4.10. La clasificacin debe diferenciarse claramente del monitoreo ambiental del proceso operacional. En la Tabla 1 se muestra la mxima concentracin de partculas en el aire, permitidas para cada grado. Tabla 1. Mxima concentracin de partculas permitidas en el aire Nmero mximo de partculas permitidas por m3, de tamao superior o igual al indicado en la tabla en reposoa (At Rest) en operacinb Grado 0,5 m 5,0 m 0,5 m 5,0 m A 3.520 20 3.520 20 B 3.520 29 352.000 2.900 C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 D 3.520.000 29.000 no no definido definido (a) Estado "en reposo" (At Rest) Condicin donde la instalacin est completa, con equipos instalados y operando de la manera en que ha sido prevista por el cliente y el proveedor, pero sin presencia de personal (b)El estado de "en operacin" es la condicin donde la instalacin est funcionando en el modo operativo definido y el nmero de personal especificado est presente. Las reas y sus ambientes asociados deberan estar diseadas tanto para alcanzar el estado en reposo o en funcionamiento 4.11. Para efectos de clasificacin en reas de Grado A, se debe tomar un volumen mnimo de muestra de 1m, en cada punto de muestreo. Referido a la Tabla 1, para Grado A la clasificacin de partculas del aire, equivale a ISO 4.8 basado por el lmite de partculas 5 m. Para Grado B (en reposo) la clasificacin de partculas del aire equivale a ISO 5, considerado para ambos tamaos de partcula. (0,5 y 5 m). Para Grado C (en reposo y en operacin) la clasificacin de partculas del aire equivale a ISO 7 e ISO 8, respectivamente. Para Grado D (en reposo) la clasificacin de partculas del aire equivale a ISO 8. Para efectos de clasificacin la metodologa ISO 14644-1 (2) define tanto el nmero mnimo de puntos de muestreo y el tamao de la muestra, basados en el lmite de clase para el mayor tamao de partcula considerado y el mtodo de evaluacin de los datos recogidos. El volumen de muestra debe determinarse de acuerdo con la norma ISO 14644-1 (2) clusula B.4.2,sin embargo, para grados inferiores (Grado C en operacin y grado D en reposo), el volumen de la muestra por ubicacin debe ser de al menos 2 litros y el tiempo de muestreo por ubicacin no debe ser menor a 1 minuto. 4.12. Contadores de partculas porttiles con tubera de muestreo de tramo corto (manguera de muestreo cortas) se deben utilizar para fines de clasificacin, para evitar la prdida de partculas 5,0 micras.Deben ser utilizadas sondas isocinticas de muestreo en los sistemas de flujo de aire unidireccional. 4.13. La clasificacin "en operacin" puede ser demostrada durante las operaciones normales o simuladas o durante la simulacin del peor caso,

mediante el llenado con medio de cultivo. La norma ISO 14644-2 (6) proporciona informacin de ensayos para demostrar un cumplimiento continuo de la clasificacin del grado de limpieza asignado. Monitoreo de reas limpias y dispositivos de aire limpio 4.14 Las reas limpias y los dispositivos de aire limpio deben ser monitoreados en forma rutinaria en operacin, y los sitios de monitoreo estarn establecidos en un estudio formal de anlisis de riesgos y considerando los resultados obtenidos durante la clasificacin de las reas y/o los dispositivos de aire limpio. Para las reas de Grado A el monitoreo de las partculas debe llevarse a cabo a lo largo de toda la duracin de los procesos crticos, incluyendo el montaje de equipos, excepto cuando est justificado ,por contaminantes en el proceso que pudieran daar el contador de partculas o representen un peligro, por ejemplo, organismos vivos y peligros radiolgicos. En tales casos, en forma previa a la exposicin al riesgo se llevar a cabo el monitoreo durante las operaciones de montaje rutinario de los equipos. Tambin se debe monitorear durante las operaciones simuladas. Las reas Grado A se deben monitorear con una frecuencia y tamao de muestra tales que permitan detectar las intervenciones, acontecimientos transitorios o cualquier deterioro del sistema y adems se activen los sistemas de alarma en caso de que se excedan los lmites de alerta. Es aceptable que no siempre es posible demostrar niveles bajos de partculas de tamao 5 m en el punto de la dosificacin cuando el llenado est en proceso, debido a la generacin de partculas o gotas procedentes del propio producto. Se recomienda utilizar un sistema similar de monitoreo para las reas Grado B, aunque la frecuencia de muestreo puede ser reducido. La importancia del sistema de monitoreo de partculas se definir en base a la efectividad de la separacin entre la zona Grado A y la zona Grado B adyacente. La zona de grado B se monitorear con una frecuencia y tamao de muestra tales que permitan detectar cualquier cambio en los niveles de contaminacin y cualquier deterioro del sistema y se activen los sistemas de alarma en caso de que se excedan los lmites de alerta. Los sistemas de monitoreo de las partculas de aire pueden consistir en contadores de partculas independientes, una red de puntos de muestreo de acceso secuencial conectada por un colector a un contador simple de partculas o varios pequeos contadores de partculas situados cerca de los puntos de control y datos en sistema de red. Tambin se pueden usar sistemas combinados. El sistema elegido ser adecuado al tamao de partcula considerado. El tamao de las muestras tomadas durante el monitoreo utilizando sistemas automtico por lo general ser una funcin de la frecuencia de muestreo del sistema utilizado. No es necesario que el volumen de la muestra sea el mismo que el utilizado para la clasificacin formal de las salas limpias y dispositivos de aire limpio. Las condiciones de partculas en el aire dados en la Tabla 1 para el estado "en reposo" debera lograrse en ausencia del personal operativo despus de un corto perodo de limpieza o perodo de recuperacin de 15-20 minutos (valor gua) despus de finalizar las operaciones. Las condiciones de partculas dados en la Tabla 1 para el Grado A "en operacin" deben mantenerse en la zona que rodea inmediatamente al

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producto, siempre que el producto o envase abierto est expuesto al medio ambiente. La prueba de limpieza o recuperacin demostrar un cambio en la concentracin de partculas por un factor de 100 dentro del tiempo prescrito (ISO 14644-3, clusula B.12). 4.21 Con el fin de demostrar el control de la limpieza de las distintas reas limpias durante las operaciones, se debe monitorear la cantidad de partculas en el aire y contaminacin microbiana. Adicionalmente a la clasificacin en reposo y en operacin, las partculas se monitorearn peridicamente en operacin en los sitios crticos. El plan de muestreo no tiene por qu ser el mismo que se utiliza para la clasificacin. La ubicacin y tamao de las muestras se determinarn sobre la base de una evaluacin del proceso y de los riesgos de contaminacin. El monitoreo de las reas grado C y D en operacin se desarrollar de acuerdo con los principios de gestin de riesgos para la calidad. Los requisitos y los lmites de alerta y de accin dependern de la naturaleza de las operaciones realizadas, asegurando que se alcance el nivel de limpieza establecido. Otras caractersticas como la temperatura y la humedad relativa dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones realizadas. Estos parmetros no deben interferir con los estndares de limpieza definido.

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En la Tabla 2 se dan ejemplos de operaciones que se desarrollan en los diversos grados (ver tambin las secciones 4.12 a 4.20). Tabla 2 Ejemplos de operaciones desarrolladas en los distintos grados. Grados Ejemplos de operaciones para productos esterilizados en su envase final (ver secciones 4.12 a 4.15) A Llenado de productos, cuando exista riesgo inusual C Preparacin de soluciones, cuando exista riesgo inusual. Llenado de productos D Preparacin de soluciones y componentes para su llenado posterior Grados A C D Ejemplos de operaciones en producciones aspticas (ver secciones 4.16 a 4.20) Preparaciones y llenado aspticos Preparacin de soluciones para filtrar Manipulacin de componentes despus de lavado

4.25

El control microbiolgico de la limpieza de los grados A-D en operacin de las reas limpias debe ser controlado. Cuando se realizan operaciones aspticas, el monitoreo debe ser frecuente utilizando mtodos, como placas expuestas o de sedimentacin, muestreo volumtrico para evaluar la calidad del aire, as como muestreos de las superficies (por ejemplo con hisopados y/o placas de contacto). Los mtodos de muestreo utilizados en operacin no interferirn en la proteccin de la zona. Los resultados del monitoreo deben ser considerado en la revisin de la documentacin del lote para la liberacin del producto terminado. Las superficies y personal deben ser controlados despus de las operaciones crticas. Es necesario realizar monitoreo microbiolgicos adicionales, fuera de las operaciones de fabricacin, por ejemplo, despus de validacin de los sistemas, la limpieza y sanitizacin.

4.26

Los niveles de deteccin de contaminacin microbiana deben establecerse con el propsito de definir los lmites de alerta y accin y para el control de tendencias en la limpieza del medio ambiente en la instalacin. En la Tabla 3 se muestran los lmites para el monitoreo microbiolgico de las reas limpias en operacin, expresados en unidades formadoras de colonias (UFC). Los mtodos de muestreo y los valores numricos incluidos en la Tabla no constituyen especificaciones, son slo a ttulo informativo.

Tabla 3. Lmites recomendados para contaminacin microbiolgica (a) Grado Placas Placas de Impresin expuestas contacto de (dimetro (dimetro guantes,5 90 mm) 55 mm) dedos UFC/ 4 UFC/placa UFC/guante horas (b) <1 <1 <1 <1 10 5 5 5 100 50 25 -200 100 50 -UFC unidad formadora de colonia Se trata de valores medios Las placas de sedimentacin individuales deben exponerse durante menos de 4 horas Muestra de aire ufc/m3

A B C D (a) (b) 4.27

Deben establecerse lmites adecuados de alerta y accin y establecer medidas segn los resultados del monitoreo de partculas y control microbiolgico. Si los lmites de accin se superan o se identifica una tendencia en los lmites de alerta, debe iniciarse la investigacin y se deben tomar las acciones correctivas adecuadas, segn lo establecido en los procedimientos de operacin. Los grados de las reas especificadas en las secciones 4.12 a 4.20 debe ser seleccionado por el fabricante sobre la base de las operaciones de los procesos que se realizan y la validacin (por ejemplo, llenados aspticos con medios de cultivo u otros tipos de procesos simulados) sern usados para establecer los tiempos de mantenimiento de los procesos y la duracin mxima del llenado. La determinacin del ambiente apropiado para los procesos y el tiempo lmite estarn basados en la contaminacin microbiolgica (bioburden) que se encuentre.

4.28

Productos esterilizados en su envase final 4.29 Los componentes y la mayora de los productos debe ser preparados al menos en un ambiente grado D para asegurar una baja carga microbiana y de partculas antes de la filtracin y esterilizacin. Cuando el producto se encuentre en un riesgo inusual de contaminacin microbiana (por ejemplo, porque el producto favorezca activamente el crecimiento microbiano o es almacenado por un determinado perodo antes de la esterilizacin o procesados principalmente en sistemas abiertos), la preparacin se realizar en un ambiente grado C. 4.30 4.31 En general, el llenado de productos esterilizados en su envase final se debe realizar a lo menos en un ambiente grado C. Cuando el producto se encuentra en un riesgo inusual de contaminacin por el ambiente (por ejemplo, porque la operacin de llenado es lenta, los envases de cuello ancho estn necesariamente expuestos algunos

segundos antes del sellado), el llenado se debe hacer en un rea grado A con un ambiente al menos grado C. 4.32 La preparacin y llenado de ungentos, cremas, suspensiones y emulsiones, en general se deben realizar en un ambiente grado C antes de la esterilizacin terminal. Preparacin asptica 4.33 Los envases primarios despus del lavado deben ser manipulados en un ambiente al menos grado D. La manipulacin de envases primarios y materiales de partida estriles, se realizar en un rea grado A con ambiente grado B, salvo que se sometan a esterilizacin o filtracin (a travs de un filtro que retenga los microorganismos en una fase posterior del proceso). La preparacin de soluciones que sern esterilizadas por filtracin durante el proceso, se llevar a cabo en un ambiente grado C (a menos que se utilice un sistema cerrado de preparacin, donde podra ser justificable un ambiente grado D). Si (las soluciones) no son esterilizadas por filtracin (por lo tanto, son preparaciones aspticas) la preparacin de los materiales y productos debe realizarse en un rea grado A con ambiente grado B. La manipulacin y el llenado de productos preparados aspticamente, as como la manipulacin de equipos estriles expuestos, debe llevarse a cabo en un rea en grado A con ambiente grado B. Antes de completar el sellado (tapado de frascos), la transferencia envases parcialmente cerrados, como ocurre en el proceso liofilizacin, se realizar en un rea grado A rodeado de un ambiente grado B, o en bandejas de transferencia cerradas en un entorno grado B. de de de de

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La preparacin y llenado de ungentos, cremas, suspensiones y emulsiones estriles debe realizarse en rea grado A, con un ambiente de grado B, cuando el producto est expuesto al ambiente y no se filtre posteriormente. Procesos

4.38

Durante todas las etapas del proceso se debe tomar las precauciones para minimizar la contaminacin, incluidas las etapas anteriores a la esterilizacin. Los preparados que contienen microorganismos vivos no deben ser fabricados ni envasados, en reas utilizadas para la fabricacin de otros productos farmacuticos. Sin embargo, si el fabricante puede demostrar y validar una efectiva contencin y descontaminacin de los microorganismos vivos, el uso de instalaciones multiproductos puede ser justificable. Las vacunas compuestas de organismos muertos o extractos bacterianos pueden ser envasadas en las mismas instalaciones, utilizadas para otros productos farmacuticos estriles, siempre que el procedimiento de inactivacin haya sido apropiadamente (correctamente) validado. Cuando las instalaciones multiproductos se utilizan para la fabricacin de productos estriles que contienen microorganismos vivos y otros productos farmacuticos estriles, el fabricante debe demostrar

4.39

4.40

(mediante validacin efectiva) y validar la descontaminacin de los microorganismos vivos, adems de las precauciones tomadas para reducir al mnimo la contaminacin. 4.41 La validacin del proceso asptico debe incluir una prueba de simulacin del proceso, usando medios de cultivo nutritivos (media fill).La seleccin del medio nutritivo debe hacerse de acuerdo a la forma farmacutica del producto y a la selectividad, claridad, concentracin e idoneidad para la esterilizacin del medio de cultivo. Las pruebas de simulacin del proceso asptico deben imitar lo ms exactamente posible el proceso de fabricacin asptica de rutina, excepto cuando las actividades puede dar lugar a cualquier tipo de contaminacin microbiana. La prueba de simulacin del proceso asptico se debe realizar, como parte de la validacin, con tres pruebas de simulacin consecutivas y satisfactorias. Estas pruebas se deben repetir a intervalos definidos y despus de cualquier modificacin significativa del sistema de calefaccin ventilacin y aire acondicionado (HVAC), equipos o procesos. La prueba de simulacin del proceso asptico incorporara las actividades e intervenciones conocidas que tienen lugar durante la fabricacin de normal rutina, as como las situaciones que representan el peor caso. Las pruebas de simulacin del proceso deben ser representativas de cada turno y cambio de turno para abordar cualquier error operacional y relacionado con el tiempo. El nmero de envases utilizados para el llenado con medio de cultivo debera ser suficiente para que la evaluacin sea vlida. Para lotes pequeos, el nmero de envases para llenado con medio ser al menos igual al tamao del lote del producto. El objetivo ser cero crecimiento y se tendr en cuenta lo siguiente: Cuando se llenen menos de 5000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad contaminada. Cuando se llenen entre 5000 y 10000 unidades: o Si se detecta una unidad contaminada, se llevar a cabo una investigacin, incluyendo la consideracin de repetir el llenado con medio de cultivo. o Si se detectan dos unidades contaminadas, se proceder a la revalidacin despus de la investigacin. Cuando se llenen ms de 10000 unidades: o Si se detecta una unidad contaminada, dar lugar a una investigacin. o Si se detectan dos unidades contaminadas, ser causa de revalidacin tras una investigacin. Para cualquier tamao de lote, los incidentes intermitentes de contaminacin microbiana pueden ser indicativos de un nivel bajo de contaminacin que debe ser investigado. La investigacin de fallas graves incluir la evaluacin del impacto potencial sobre la garanta de la esterilidad de los lotes fabricados desde el ltimo llenado con medio satisfactorio. Se debe asegurar que la validacin no comprometa los procesos. Los suministros de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada deben ser controlados regularmente para detectar contaminacin qumica, biolgica y con endotoxinas bacterianas, para asegurar que el agua cumple con las especificaciones establecidas para

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su uso. Debern mantenerse registros de los resultados del monitoreo y de cualquier medida adoptada. (8) 4.48 Las actividades en las reas limpias, especialmente cuando se estn efectuando las operaciones aspticas, se mantendrn a un nivel mnimo y el movimiento del personal se realizar de forma controlada y metdica, para evitar la liberacin excesiva de partculas debido a los movimientos bruscos. Siempre que sea posible se excluir al personal de las reas grado A. La temperatura y humedad del ambiente no deben ser incmodamente altas, teniendo en cuenta la naturaleza de la vestimenta utilizada y para reducir el riesgo de contaminacin liberada del personal. La presencia de envases y materiales que puedan desprender fibras se debe reducir al mnimo en las reas limpias y evitar por completo cuando se est trabajando en forma asptica. Una vez finalizado el proceso de limpieza final, los componentes, envases de productos a granel y equipos deben ser manipulados de tal forma que se garantice que no vuelvan a contaminarse. Se identificar debidamente cada etapa del proceso, as como los recipientes de los productos a granel y el equipamiento. El intervalo entre el lavado, secado y la esterilizacin de envases primarios, recipientes de productos a granel y equipos, as como el intervalo entre la esterilizacin y su utilizacin, debe ser lo ms breve posible y sujeto a un lmite de tiempo apropiado a las condiciones de almacenamiento validadas. El tiempo entre el inicio de la preparacin de una solucin y su esterilizacin o filtracin a travs de filtro de retencin microbiana debe ser lo ms breve posible. Se establecer el tiempo mximo permitido para cada producto, teniendo en cuenta su composicin y el mtodo de almacenamiento previsto. Cualquier gas que se utiliza para purgar o recubrir una solucin o producto estril se debe filtrar a travs de un filtro esterilizante. La carga biolgica (bioburden) debe ser controlada antes de la esterilizacin. Se deben establecer lmites de contaminacin (biocarga) de trabajo inmediatamente antes de la esterilizacin, los que estarn en funcin de la eficacia del mtodo utilizado. El ensayo de carga biolgica se debe realizar en cada lote, tanto para productos fabricados por llenado asptico, como productos con esterilizacin terminal. En el caso de productos con esterilizacin terminal donde se establecen parmetros de esterilizacin para conseguir una sobre esterilizacin, la carga biolgica debe ser controlada a intervalos regulares previamente establecidos. Para los sistemas de liberacin paramtrica, el ensayo de carga biolgica debe ser realizado en cada lote y se considera como un control de proceso. Cuando sea apropiado, se controlar el nivel de endotoxinas. Todas las soluciones, especialmente las parenterales de gran volumen, deben pasar a travs de un filtro de retencin microbiana, si es posible situado inmediatamente antes del llenado. Los componentes, contenedores de productos a granel, equipos y cualquier otro artculo necesario en el rea limpia donde se efecten trabajos aspticos, se esterilizarn y de ser posible, se introducirn a dichas reas a travs de esterilizadores de doble puerta situados en la

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4.53 4.54

4.55

pared o mediante otros procedimientos que proporcionen el mismo resultado de no introducir contaminantes. 4.56 La eficacia de todo proceso nuevo debe ser validada y la validacin se debe repetir en intervalos regulares o cuando se realice algn cambio importante en el proceso o en el equipo. Esterilizacin Siempre que sea posible los productos destinados a ser estriles se esterilizarn por calor en su envase final. Cuando no sea posible llevar a cabo una esterilizacin terminal por calor, debido a la inestabilidad de la formulacin o incompatibilidad con el envase (necesario para la administracin del producto; por ejemplo, frascos plsticos, gotarios de colirios), se debe decidir el uso de un mtodo alternativo, esterilizacin por filtracin terminal y/o proceso asptico. La esterilizacin se puede lograr mediante el uso de calor hmedo, calor seco, por irradiacin con radiaciones ionizantes (teniendo en cuenta que la irradiacin ultravioleta no es normalmente un mtodo aceptable de esterilizacin), por xido de etileno (u otros agentes gaseosos esterilizantes) o por filtracin con posterior llenado asptico de los envases estriles finales.Cada mtodo tiene sus ventajas y desventajas. Siempre que sea posible y factible, la esterilizacin por calor es el mtodo de eleccin. En cualquier caso, el proceso de esterilizacin debe estar de acuerdo con la autorizacin del comercializacin y fabricacin (registro sanitario). La contaminacin microbiana de las materias primas debe ser mnima y su carga biolgica deben ser controladas antes de la esterilizacin. Las especificaciones incluirn los requisitos de la calidad microbiolgica, cuando los resultados del monitoreo indiquen esta necesidad. Todos los procesos de esterilizacin deben ser validados. Especial atencin se debe prestar cuando el mtodo de esterilizacin empleado no est de acuerdo con normas de las farmacopeas u otras normas nacionales, o cuando se utilice con un producto que no sea una solucin acuosa u oleosa simple; por ejemplo, suspensiones coloidales. Antes de que se adopte un proceso de esterilizacin, se demostrar su idoneidad para el producto y su eficacia para lograr las condiciones deseadas de esterilizacin en todas las partes de cualquier tipo de carga que se someta a dicho proceso, mediante mediciones fsicas o indicadores biolgicos, cuando sea apropiado .La validez del proceso debe ser verificado a intervalos programados, por lo menos una vez al ao, y siempre que se hayan realizado modificaciones importantes en el equipo. Se deben mantener registros de los resultados. Para que la esterilizacin sea efectiva la totalidad del material deber ser sometido al tratamiento necesario y el proceso debe estar diseado para asegurar que esto se logre. Los indicadores biolgicos deben ser considerados slo como un mtodo adicional de monitoreo del proceso de esterilizacin. Deben ser almacenados y utilizados de acuerdo a las instrucciones del fabricante, y su calidad se comprobar mediante controles positivos. Si se utilizan, se deben tomar precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de contaminacin microbiana a partir de ellos.

5 5.1

5.2

5.3

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5.5

5.6

5.7

5.8

Debe haber un medio inequvoco para diferenciar los productos que no han sido esterilizados de aquellos que s lo han sido. Cada canasto, bandeja, u otro recipiente de productos o componentes debe estar claramente etiquetado con el nombre del material, su nmero de lote y la indicacin de si ha sido o no esterilizado. Indicadores tales como cinta de autoclave se puede utilizar cuando sea apropiado, para indicar si un lote (o sub-lote) ha pasado o no por un proceso de esterilizacin, pero estos indicadores no aseguran de forma fiable que el lote sea estril en realidad. Deben ser establecidos para todos los procesos de esterilizacin, modelos de carga validados. Los registros de esterilizacin deben estar disponibles para cada ciclo de esterilizacin. Deben ser aprobados como parte del procedimiento de liberacin de lotes.

5.9 5.10

6 Esterilizacin terminal Esterilizacin por calor 6.1 Cada ciclo de esterilizacin por calor debe ser registrado mediante equipos adecuados que disponga de la precisin y exactitud necesarias, por ejemplo, en un grfico de tiempo/temperatura con una escala suficientemente amplia. La temperatura debe registrarse mediante una sonda colocada en el punto ms fro de la carga o de la cmara cargada, el que habr sido fijado durante la validacin; la temperatura ser preferiblemente comprobada con una segunda sonda de temperatura independiente situada en la misma posicin. Los registros de esterilizacin deben estar disponibles para cada ciclo de esterilizacin y debe ser aprobado como parte del procedimiento de liberacin de lotes. Se pueden emplear indicadores qumicos y biolgicos pero estos no reemplazarn o sustituirn las mediciones fsicas. Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para permitir que la totalidad de la carga alcance la temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterilizacin. Este tiempo debe ser determinado para cada tipo de carga. Despus de la etapa de alta temperatura en un ciclo de esterilizacin trmica se deben tomar precauciones para evitar la contaminacin de la carga esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier lquido de refrigeracin o gas en contacto con el producto deben ser esterilizados. Esterilizacin por calor hmedo 6.4 Para monitorear este proceso deben considerase tanto la temperatura y la presin. Los instrumentos de control deben ser independientes de los instrumentos de monitoreo y registro de grficos (cartas). Cuando son utilizados sistemas automticos de control y monitoreo para estas aplicaciones, deben ser validados para garantizar el cumplimiento de los requisitos crticos del proceso. Las fallas del sistema y del ciclo deben quedar registradas por el mismo y sern observados por el operador. La lectura del indicador de temperatura independiente debe ser comprobada sistemticamente contra el registro grfico durante el perodo de esterilizacin.

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6.6

Para los esterilizadores provistos de un drenaje en el fondo de la cmara, puede ser necesario registrar la temperatura en esta posicin durante todo el perodo de esterilizacin. Se realizarn frecuentemente pruebas de fugas en la cmara de esterilizacin, cuando la fase de vaco forma parte del ciclo de esterilizacin Los artculos a ser esterilizados, que no estn en envases cerrados, se envolvern en un material que permita la eliminacin del aire y la penetracin del vapor, pero que impida la recontaminacin despus de la esterilizacin Tambin se puede utilizar contenedores de acero inoxidable autoclavables especialmente diseados, que permitan la entrada del vapor y la salida del aire. Todas las partes de la carga debern estar en contacto con el agua o vapor saturado, a la temperatura requerida durante el tiempo necesario. Se debe asegurar que el vapor utilizado para la esterilizacin tenga la calidad adecuada (qumica, microbiolgica, anlisis de endotoxinas del condensado y examen fsico del vapor, como la evaluacin del contenido de humedad, el sobrecalentamiento y contenido de gases no condensables) y no contenga aditivos a un nivel tal que puedan ser causa de contaminacin del producto o del equipo. El vapor usado en la esterilizacin debe ser analizado regularmente. Esterilizacin por calor seco

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6.9 6.10

La esterilizacin por calor seco puede ser adecuado para lquidos no acuosos o productos en polvo. El proceso de esterilizacin por calor seco debe incluir la circulacin de aire dentro de la cmara, y manteniendo una presin positiva para impedir la entrada de aire no estril. Si se suministra aire debe pasar por un filtro de retencin de microorganismos (por ejemplo, filtro HEPA). Si el proceso de esterilizacin por calor seco tiene por objeto adems la eliminacin de pirgenos, como parte de la validacin, debern realizase pruebas de desafo empleando endotoxinas.

Esterilizacin por radiacin 6.11 La esterilizacin por radiacin se utiliza principalmente para materiales y productos sensibles al calor. Muchos productos farmacuticos y materiales de envase son sensibles a la radiacin, por lo que este mtodo slo se empleara cuando se haya confirmado experimentalmente la ausencia de efectos nocivos sobre el producto. La radiacin ultravioleta no constituye un mtodo aceptable de esterilizacin terminal. Si la esterilizacin por radiacin se lleva a es realizada por un contratista externo, el fabricante es responsable de asegurar que se cumplan los requisitos de la seccin 6.8 y que el proceso de esterilizacin sea validado. Durante el procedimiento de esterilizacin debe ser medida la dosis de radiacin. Los dosmetros utilizados para este propsito deben ser independientes de la tasa de radiacin, que indiquen una medida cuantitativa de la dosis recibida por el producto mismo. Los dosmetros deben insertarse en la carga en nmero adecuado y suficiente, cercanos unos a otros para asegurar que siempre exista un dosmetro en la cmara. En caso de dosmetros de plsticos, deben emplearse dentro del tiempo lmite despus de su calibracin. Las absorbancias de los

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dosmetros se leern en un corto perodo de tiempo despus de su exposicin a la radiacin.Discos de colores sensibles a la radiacin pueden usarse para distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiacin y aquellos que no; dichos discos no son indicadores de una esterilizacin adecuada. La informacin obtenida debe formar parte del registro del lote.(batch record). 6.14 6.15 Los procedimientos de validacin se debe asegurar que se tenga en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los envases. Los procedimientos de manejo de materiales, deben evitar cualquier confusin de materiales entre lo que han sido irradiados y los que no. Cada paquete debe contar con un sensor de radiacin que indique que ha sido sometido al tratamiento con radiacin. La dosis total de radiacin debe administrarse dentro de un determinado perodo.

6.16

Esterilizacin por gases y fumigantes 6.17 6.18 La esterilizacin por gases y fumigantes slo debe utilizarse para productos terminados cuando no hay mtodo alternativo adecuado. Diversos gases y fumigantes pueden ser utilizados para la esterilizacin (por ejemplo, etileno xido y vapor de perxido de hidrgeno). El xido de etileno debe utilizarse nicamente cuando no hay otro mtodo posible. Durante la validacin del proceso se debe demostrar que el gas no tiene ningn efecto nocivo sobre el producto y que las condiciones y el tiempo asignado para la desgasificacin son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reaccin, hasta lmites aceptables definidos segn el tipo de producto o material. Dichos lmites se incorporarn a las especificaciones del producto. Es esencial el contacto directo entre el gas y los microorganismos; deben tomarse precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan estar envueltos en materiales tales como cristales o protena seca. La naturaleza y cantidad de los materiales de envase pueden influir significativamente en el proceso. Antes de la exposicin al gas, se establecer un equilibrio entre los materiales, la hmedad y la temperatura requeridas para el proceso Este requisito debe ser ajustado teniendo en cuenta la necesidad de reducir al mnimo el tiempo antes de la esterilizacin. Cada ciclo de esterilizacin debe ser controlado mediante indicadores biolgicos apropiados utilizando un nmero adecuado de unidades distribuidas en toda la carga. La informacin as obtenida debe formar parte del registro del lote.(batch record) Los indicadores biolgicos deben ser almacenados y utilizados de acuerdo con las instrucciones del fabricante y su desempeo comprobado por controles positivo Para cada ciclo de esterilizacin deben mantenerse registros del tiempo empleado para completar el ciclo, de la presin, de la temperatura y de la humedad dentro de la cmara durante el proceso, como tambin de la concentracin del gas .La presin y la temperatura se deben registrar en un grfico durante todo el ciclo. Estos datos deben formar parte del registro del lote.

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Despus de la esterilizacin, la carga debe ser almacenada en forma controlada en las condiciones de ventilacin para permitir que las concentraciones de gas residual y los productos de reaccin se reduzcan a niveles definidos. Este proceso debe ser validado.

7 Proceso asptico y esterilizacin por filtracin 7.1 El objetivo del proceso asptico es mantener la esterilidad de un producto conformado por componentes que han sido esterilizados por al menos uno de los mtodos anteriores (vanse las secciones 5 y 6) Las condiciones de operacin contaminacin microbiana deben ser tales que impidan la

7.2 7.3

Con el fin de mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el proceso asptico, se prestar una atencin especial a: El medio ambiente; Personal; Las superficies crticas; Los procesos de esterilizacin del sistema envase / cierre y los procedimientos de transferencia; El perodo mximo de almacenamiento del producto antes del llenado en el envase final, y La esterilizacin del filtro Ciertas soluciones y lquidos que no pueden esterilizarse en su envase final pueden ser filtrados a travs de un filtro estril de tamao de poro nominal 0,22 micras (o menos), o con propiedades al menos equivalentes de retencin de microorganismos, pasando el producto a un recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar bacterias y hongos, pero no todos los virus o micoplasmas. Se considerar la posibilidad de complementar el proceso de filtracin con alguna forma de tratamiento por calor. La filtracin por s sola no se considera suficiente cuando es posible realizar la esterilizacin en el envase final. De los mtodos actualmente disponibles, la esterilizacin por vapor es preferible. Debido a los posibles riesgos adicionales del mtodo de filtracin en comparacin con los procesos de esterilizacin, es aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtracin o efectuar una segunda filtracin con otro filtro que retenga microorganismos inmediatamente antes del llenado. La filtracin final estril se llevar a cabo lo ms cerca posible al punto de llenado. Las caractersticas de liberacin de fibras de los filtros debe ser mnimas (prcticamente cero). Los filtros que contengan asbesto, no deben ser utilizados bajo ninguna circunstancia. Se verificar la integridad del filtro esterilizante antes de su uso y se confirmar inmediatamente despus de su utilizacin por un mtodo apropiado, como la prueba de punto de burbuja, flujo de difusin o mantenimiento de la presin. El tiempo requerido para filtrar un volumen conocido de solucin a granel y la diferencia de presin a ser empleada a lo largo de la filtracin debe determinarse durante la validacin y cualquier diferencia significativa de estos parmetros durante la fabricacin de rutina se

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registrarn e investigarn Los resultados de estos controles deben ser registrados en el registro del lote. 7.9 La integridad de los filtros crticos de gases y de venteo debe ser verificar despus de su uso. La integridad de otros filtros ser confirmada a intervalos apropiados. Debera considerarse la posibilidad de un mayor control de la integridad en los procesos que involucran condiciones severas, por ejemplo, la circulacin de aire a alta temperatura. No debe usarse el mismo filtro durante ms de un da de trabajo, salvo que dicho uso haya sido validado. El filtro no debe afectar al producto, ya sea eliminando alguno de sus ingredientes o por la liberacin de sustancias.

7.10 7.11

8 Tecnologa de aisladores 8.1 El uso de la tecnologa de aislador para reducir al mnimo las intervenciones humanas en las reas de elaboracin puede producir un descenso significativo del riesgo de contaminacin microbiana procedente del ambiente en los productos de fabricacin asptica. Existen muchos diseos posibles de aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno deben disearse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las reas respectivas. Los aisladores se construyen de diversos materiales, ms o menos resistentes a las perforaciones y a las fugas. El equipo de transferencia puede variar entre diseos de una puerta simple o doble, hasta sistemas totalmente hermticos que incorporan mecanismos de esterilizacin. La transferencia de materiales dentro y fuera de la unidad es una de las mayores posibles fuentes de contaminacin. En general, el rea al interior del aislador es donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se reconoce que puede no existir flujo unidireccional en la zona de trabajo de estos equipos. La clasificacin del aire requerida para el ambiente que rodea el aislador depender del diseo del mismo y su aplicacin. Dicho ambiente se controlar y, para el procesamiento asptico, ser como mnimo grado D. Los aisladores deben ser utilizados slo despus de una adecuada validacin. La validacin debe tener en cuenta todos los factores crticos de la tecnologa de los aisladores, por ejemplo: la calidad del aire del interior y del exterior (entorno de fondo) del aislador, la limpieza y sanitizacin del mismo, proceso de transferencia e integridad del aislador. El monitoreo debe hacerse de forma rutinaria y debe incluir pruebas frecuentes de fugas del aislador y del sistema guante / manga.

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9 Tecnologa de soplado / llenado / sellado 9.1 Las unidades de soplado / llenado / sellado son mquinas diseadas especficamente para que en una operacin continua, se formen los envases a partir de un granulado termoplstico, se llenen y se sellen, todo en una sola mquina automtica. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la produccin asptica tendr acoplado un sistema de aire (ducha de aire) efectivo de grado A, y se

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puede instalar en un entorno por lo menos de grado C, utilizando ropa de grado A/B. El entorno debe cumplir con los lmites microbiolgicos y de partculas para las condiciones de en reposo (viables y no viables en reposo) y solamente con el lmite microbiolgico (viable) cuando est en operacin. Los equipos de soplado/llenado/sellado utilizados para la fabricacin de productos que son esterilizados se pueden instalar en un entorno al menos de grado D. Con esta tecnologa, se debe prestar una especial atencin al menos a los siguientes aspectos: diseo y calificacin del equipo; validacin y reproducibilidad de la limpieza y la esterilizacin en el lugar; clasificacin del ambiente del rea limpia donde se encuentre el equipo; capacitacin y vestimenta de los operarios e intervenciones en la zona crtica del equipo, incluyendo cualquier montaje asptico antes del comienzo de la operacin de llenado

9.3

10 Personal 10.1 En las reas limpias slo deber estar presente el nmero mnimo de personal requerido, especialmente durante los procesos aspticos. De ser posible, las inspecciones y los controles deben realizarse desde el exterior de las reas. Todo el personal empleado en dichas reas (incluidos el personal de limpieza y mantencin) deben recibir capacitacin inicial y peridica en disciplinas relacionadas con la correcta fabricacin de productos estriles, incluyendo la higiene y los elementos bsicos de microbiologa. En caso de que sea necesario el ingreso a dichas reas de personas extraas, que no hayan recibido esta capacitacin (por ejemplo, personal contratado de construccin o mantenimiento), se le prestar especial atencin a su instruccin y supervisin. El personal que ha participado en la elaboracin de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el proceso de fabricacin en curso, no deben entrar a las reas de produccin estriles al menos que hayan seguido procedimientos de descontaminacin rigurosa y claramente definidos Es fundamental contar con altos niveles de higiene personal y limpieza y el personal involucrado en la fabricacin de preparaciones estriles debe ser instruidos para informar cualquier situacin que pueda causar el derrame de cantidades o tipo anormales de contaminantes. Se establecern controles peridicos de salud para detectar si existen dichas condiciones. Las medidas adoptadas respecto del personal que pudiera estar causando riesgos microbiolgicos indebidos, debera ser decidido por una persona competente designada. El cambio de ropa y el aseo personal debera seguir un procedimiento escrito diseado para minimizar la contaminacin del rea limpia o la introduccin de contaminacin hacia las reas. La ropa y su calidad debe ser adecuada al proceso y al grado de rea de trabajo. Se debe usar de tal forma que proteja al producto de la contaminacin.

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La ropa de exterior no debe ingresar a los vestuarios principales que llevan a las salas degrado B y C. Todo trabajador de las reas degrado A/B, se debe proporcionar vestimenta protectora limpia y estril (esterilizado o desinfectado adecuadamente) en cada sesin de trabajo. Los guantes deben ser desinfectados con regularidad durante las operaciones. Las mascarillas y los guantes deben cambiarse al menos en cada sesin de trabajo. Los operadores que trabajan en reas de grado A y B deben usar gafas sanitizadas o esterilizadas. En las reas limpias no se debe usar relojes de pulsera, maquillaje ni joyas. La vestimenta requerida para cada grado es el siguiente: Grado D. El cabello y, cuando corresponda, la barba y/o el bigote deben ser cubiertos. Debe ser usado ropa protectora y calzados o cubre calzados adecuados. Se deben tomar las medidas apropiadas para evitar cualquier contaminacin procedente del exterior al rea limpia Grado C. El cabello y, cuando corresponda, la barba y/o el bigote deben ser cubiertos.Debe ser usado traje de una sola pieza, buzo, recogido en las muecas y cuello alto, calzados o cubre calzados adecuados. Esta ropa no debe liberar prcticamente ninguna fibra o partcula. Grado A/B Se debe minimizar la entrada del personal a las reas de grado A. Deber quedar cubierto por un tocado (verdugo) el cabello y cuando corresponda la barba y/o el bigote. Se debe usar traje de una sola pieza, buzo, recogido en las muecas y con cuello alto y calzados o cubre calzados adecuados. El tocado debe ser introducido en el cuello del traje. Deber usarse una mascarilla para evitar la emisin de aerosoles. Deben ser usados guantes de material apropiado, esterilizados y desempolvados y se debe usar calzado esterilizado o desinfectados. Las partes inferiores de los pantalones se introducirn en el calzado y las mangas en los guantes. La ropa protectora no debe liberar fibras ni partculas y debe retener las producidas por el cuerpo. La ropa usada en las reas limpias deben ser lavados o limpiados de tal manera que no introduzcan contaminantes adicionales de partculas que pueden ser ms tarde liberadas. Son deseables instalaciones separadas de lavandera para la ropa de las reas limpias. El deterioro de las fibras de la vestimenta por un inadecuado tratamiento durante su lavado y esterilizacin, incrementa el riesgo de liberacin de partculas. Las operaciones de lavado y esterilizacin se ajustarn a procedimientos operativos estndar.

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11 Instalaciones 11.1 Las instalaciones se disearn de forma tal que se evite el ingreso innecesario de personal de supervisin y control. Las reas de grado A y B deben estar diseadas de manera que permitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior. En las reas limpias todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y continuas para minimizar la liberacin o acumulacin de partculas o microorganismos y permitir la aplicacin repetida de agentes de limpieza y sanitizantes, cuando se usen.

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11.3

Para reducir la acumulacin de polvo y para facilitar la limpieza, no debe haber recovecos difciles de limpiar y debe haber un nmero mnimo de repisas, estantes, armarios y equipo. Las puertas deben disearse cuidadosamente para evitar los citados recovecos difciles de limpiar, por esta razn no son recomendables las puertas correderas. Las puertas batientes se abren hacia el lado de mayor presin y estarn provistas de auto-cerradores. Los cielos falsos deben ser selladas para evitar la contaminacin procedente del espacio situado por encima de los mismos. Las tuberas, los conductos y otros servicios de apoyo deben ser instaladas de manera que no se creen recovecos (recesos), aberturas sin sellar y superficies que son difciles de limpiar. Se debe utilizar tuberas y accesorios sanitarios y evitar las conexiones por tuberas roscadas. Siempre que sea posible se debe evitar sumideros y drenajes y deben ser excluidos de reas de grado A y B, donde se realizan procesos aspticos. Si se instalan deben ser diseados, ubicados y mantenidos de manera que minimicen los riesgos de contaminacin microbiana; deben estar equipados con trampas efectivas, fciles de limpiar y con saltos de aire (sellos de agua) para evitar el reflujo. Cualquier canaleta en el piso debe ser abierta y de fcil limpieza y estar conectado a los desages situados fuera del rea de manera que impide el ingreso de contaminantes microbianos. Los vestidores deben estar diseados como esclusas de aire y se utiliza para proporcionar separacin fsica de las diferentes etapas de cambio de ropa as como para minimizar la contaminacin microbiana y por partculas de la ropa protectora. Los vestidores, deben ser barridos eficazmente con aire filtrado. La esclusa final de los vestuarios en condiciones de en reposo tendr el mismo grado que el rea a la que conduce. A veces es deseable el uso de vestidores separados para entrada y salida de las reas limpias. En general las instalaciones para el lavado de manos debe estar ubicado en la primera etapa de los vestuarios. No debe haber cambio de ms de un grado entre esclusas de aire o pasillos y vestidores por ejemplo un pasillo de grado D puede llevar a una esclusa grado C la que conduce a una vestidor de grado B,la que conduce a una sala limpia grado B. Los vestidores debern ser de un tamao suficiente para permitir fcilmente los cambios de ropa Los vestidores deben estar equipados con espejos para que el personal pueda confirmar la correcta colocacin de las prendas antes de salir de ellos.

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11.10 Las puertas de las esclusas de aire no deben abrirse simultneamente. Un sistema de enclavamiento y un sistema de alarma visual y / o auditiva debe ser operado para impedir la apertura de ms de una puerta a la vez. 11.11 La entrada de aire filtrado debe mantener una presin positiva y un flujo de aire respecto a las reas circundantes de grado menor en todas las condiciones de operacin. Habitaciones contiguas de diferentes grados deben tener una presin diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor orientativo). Se debe prestar especial atencin a la proteccin del rea de mayor riesgo, ejemplo ,el entorno inmediato al que estn expuestos los productos y los componentes limpios que

entren en contacto con l producto. Las recomendaciones relativas a la entrada de aire y diferenciales de presin deben ser modificadas cuando ciertos materiales, contienen por ejemplo, patgenos, altamente txicos, materiales radiactivos, o productos de bacterias o virus vivos. Para algunas operaciones puede ser necesaria la descontaminacin de las instalaciones y el tratamiento del aire que salga del rea limpia 11.12 Se deber demostrar que los patrones de flujo de aire no presentan riesgos de contaminacin, por ejemplo, hay que comprobar que no distribuyen partculas generadas por las personas, las operaciones o las mquinas hacia las reas de mayor riesgo para el producto. 11.13 Debe contarse con un sistema de alarma para detectar los fallos en el suministro de aire Indicadores de diferenciales de presin deben ser instalados entre las reas donde es crtica esta diferencia de presin, y los diferenciales de presin deben ser registradas regularmente. 11.14 Se debe restringir el acceso innecesario a las reas crticas de llenado, por ejemplo, las reas de llenado Grado A, por medio de barreras fsicas. 12 Equipamiento 12.1 La cinta transportadora no debe pasar a travs de una separacin entre un rea grado A o B, y un rea de produccin de menor grado de limpieza de aire, a menos que la propia cinta sea esterilizada continuamente (por ejemplo, en un tnel de esterilizacin) 12.2 Siempre que sea posible, el equipo seleccionado para la produccin de productos estriles debe ser elegido de modo que pueda ser efectivamente esterilizados por vapor o calor seco u otros mtodos. En lo posible, los equipos accesorios y servicios deben ser diseados e instalados de modo que las operaciones, de mantencin y las reparaciones se pueden realizar fuera de la zona limpia. Siempre que sea posible, los equipos que tienen que ser desmontado para su mantenimiento deben ser re-esterilizados despus de completar el montaje. Cuando la mantencin de los equipos se efecte dentro del rea limpia, deben ser utilizadas instrumentos y herramientas limpias y el rea debe ser limpiada y sanitizada, antes de volver a iniciar el proceso. Todos los equipos, tales como esterilizadores, sistemas de tratamiento y filtracin de aire, filtros de venteo y de gases, sistemas de tratamiento, generacin, almacenamiento y distribucin de agua, deben estar sujeto a mantencin planificada y validacin/calificacin su retorno al uso debe ser aprobada. Las plantas de tratamiento de agua y los sistemas de distribucin deben ser diseados, construidos y mantenidas para asegurar una produccin confiable de agua de calidad apropiada. No deben operar ms all de la capacidad para la cual fueron diseadas Se debe considerar la posibilidad de incluir un programa de pruebas en el mantenimiento del sistema de agua. El agua para inyectable debe ser producida, almacenada y distribuida de manera que impida el crecimiento de microorganismos, por ejemplo, mediante la circulacin constante a una temperatura superior a a los 70 C o a no ms de 4 C .(8).

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13 Acabado de productos estriles

13.1

Los envases deben ser cerrados mediante mtodos debidamente validados. Los envases cerrados por fusin, por ejemplo, ampollas de vidrio o de plstico, deben ser sometidas a pruebas de integridad de 100%. Se debe comprobar la integridad en muestras de otros envases de acuerdo a los procedimientos adecuados El proceso de cierre para viales llenados aspticamente no es totalmente terminado hasta que el casquete de aluminio ha sido sellado en el tapn del vial. Por tanto, el sellado del casquete se debe realizar lo ms pronto posible luego de la insercin del tapn. Dado que el equipo utilizado para sellar los casquetes de aluminio del vial puede generar grandes cantidades de partculas no viables, el equipo debe estar ubicado en una estacin separada dotada de una adecuada extraccin de aire. El tapado de viales puede realizarse como un proceso asptico utilizando casquetes esterilizados o como un proceso limpio fuera del rea asptica. Cuando se adopte este ltimo procedimiento los viales deben ser protegidos por condiciones de grado A, hasta que dejen el rea asptica y, posteriormente los viales tapados deben ser protegidos con un suministro de aire de grado A hasta que el casquete se ha sellado. Los viales sin tapones o mal tapados deben ser rechazados antes del sellado. Cuando la intervencin humana sea necesaria en la estacin de sellado, se debe utilizar una adecuada tecnologa para evitar el contacto con los viales y as reducir al mnimo la contaminacin microbiana. Pueden ser beneficioso usar barreras de acceso restringido y aisladores, para asegurar las condiciones necesarias y reducir al mnimo las intervenciones humanas directas en el proceso. En los envases cerrados al vaco se debe comprobar el mantenimiento de esta condicin despus de un periodo determinado. Los envases de productos parenterales, deben ser inspeccionados individualmente para detectar contaminacin extraa u otros defectos. Cuando la inspeccin se realiza visualmente esta debe hacerse bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminacin y fondo. Los operarios que realizan la inspeccin deben someterse a controles peridicos de vista (agudeza visual) con lentes correctores (por ejemplos gafas, o lentes de contacto) si son necesarios y se sometern a descansos frecuentes durante la inspeccin. Cuando son utilizado otros mtodos de inspeccin. el proceso debe ser validado y el rendimiento de los equipos comprobado a intervalos regulares Los resultados deben ser registrados.

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Referencias 1.-Good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirtysixth report. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 6; and in Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2. 2nd updated ed. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007; and in Quality Assurance of Pharmaceuticals. 2. ISO 14644-1. Clean rooms and associated controlled environments. Part 1: Classifi cation of airborne particles. Geneva, International Organization for Standardization.

3. ISO 14644-3. Clean rooms and associated controlled environments. Part 3:Test methods. Geneva, International Organization for Standardization. 4. ISO 1822-4. High efficiency air filters (HEPA and ULPA). Determining leakage of filter elements (scan method). 5. ISO 14644-4. Clean rooms and associated controlled environments. Part 4:Design, construction and start-up. Geneva, International Organization for Standardization. 6. ISO 14644-2. Clean rooms and associated controlled environments. Part 2: Monitoring for continued compliance with ISO 14644-1. Geneva, International Organization for Standardization. 7. ISO 14644-5 Clean rooms and associated controlled environments. Part 5: Cleanroom operations. Geneva, International Organization for Standardization 8. Good manufacturing practices for pharmaceutical products: water for pharmaceutical use. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-ninth report. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO Technical Report Series, No. 929), Annex 3; and in Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2. 2nd updated ed. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007